专利名称：萘哌地尔分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种萘哌地尔分散片及其制备方法。
背景技术：
良性前列腺增生症(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)是老年男性的常见病，随着人口老龄化进程的加快，前列腺增生症的发病率也不断上升。据报道，50— 60岁男性中50%、60— 70岁男性中60%、70— 80岁男性中70%、80岁以上男性中88%组织学检查发现具有不同程度的前列腺增生，其中部分可发展成有症状的BPH。BPH造成膀胱颈梗阻，影响泌尿系统的正常功能，产生不同程度的排尿障碍，最终引起膀胱及肾脏病变，导致肾功能损坏，使患者的生活质量受到严重影响。BPH造成的膀胱颈梗阻除了前列腺腺体体积增大引起的机械梗阻(静力因素)以外还有一个重要原因是前 列腺平滑肌张力增高(动力因素)而导致BPH。前列腺组织由基质和腺体组成，正常前列腺组织中基质和腺体的比例为2 :1，而在增生的如列腺组织中基质和腺体的比例闻达5 :1，而基质的主要成分为平滑肌，这些平滑肌的张力受α肾上腺素受体的控制，α肾上腺素受体分α 和α 2两种受体，在基质平滑肌、前列腺被膜和膀胱颈中存在的α肾上腺素受体主要为α I受体，因此阻断α I受体是治疗BPH的理想药物。目前BPH的治疗药物分为三大类，一类是α受体阻断剂，另一类是抗雄激素药，还有一类是植物药。抗雄激素药物主要有5 α —还原酶抑制剂，其代表药为非那留胺，主要通过抑制雄激素，改变BPH发生所需要的激素环境，使前列腺体积缩小，从而改善患者的尿动学，但起效慢，一般要服用6个月或更长时间才能达到最大疗效。而且治疗过程中常见性功能障碍的副作用，主要表现为阳痿、性欲降低、射精量减少等，其发生率比安慰剂组高，具有统计学意义。植物药的作用缺乏客观依据。α受体阻断剂与5 α—还原酶抑制剂相比，有几个普遍的优点首先，起效快；其次，不引起性功能障碍；第三，不影响血中PSA水平，不会造成前列腺癌的漏诊。所以，α受体阻断剂是治疗BPH的理想药物。α受体阻断剂分为非选择性α受体阻断剂和选择性α受体阻断剂。前者的代表药是酚苄明，为第一个用于BPH的α受体阻断剂，化学结构类似氮芥，对受体α 受体和α 2受体均有亲和力，临床试验表明，酚苄明对BPH有一定的治疗作用，但副作用大。可出现体位性低血压、头痛、头晕和乏力等，可能与α 2受体的阻断作用有关，也可能因血管壁或脑内的α受体阻断有关，所以酚苄明目前在临床上已基本被选择性α I受体阻断剂取代。常用的选择性α I受体阻断剂有喹唑啉药物，如哌唑嗪、特拉唑嗪等，通过选择性地作用于α I受体，减少前列腺平滑肌的张力，改善膀胱颈的梗阻，减少尿道阻力，缓解排尿困难。但喹唑啉类药物发生中枢神经和心血管系统副作用的比例很高，存在“首剂现象”(first-dose phenomenon),即指此类药物用药后发生体位性低血压、晕厥、心丨季等症状。于是，新的安全、有效的BPH治疗药物成为目前市场研制开发的热点。萘哌地尔为新的BPH治疗药，属苯哌嗪衍生物，为选择性α I受体阻断剂。与传统的BPH治疗药相比，萘哌地尔具有以下优点(I)放射性配体结合实验研究表明，本品可竞争性地拮抗哌唑嗪和可乐定在大鼠大脑皮质膜α I受体α 2受体结合点上的结合，Ki值分别为20. 5ηΜ和1793ηΜ，对α I受体的亲和力比对α 2受体的亲和力强87. 5倍。(2)对中枢神经系统和心血管系统的副作用小
目前用于治疗BPH的α I受体阻断剂对中枢神经系统和心血管系统有一定的副作用，因此对中枢和心血管系统的影响程度已成为判断一个BPH治疗药优劣的重要指标之一。药效研究表明，清醒大鼠经口给药后使膀胱容量增加，排尿压下降，而对动物平均动脉压的降低作用显著低于哌唑嗪。临床研究同样证实，本品在有效改善BPH症状的同时无“首剂现象”，对中枢和心血管系统无显著影响，副作用发生率不到1%，远低于目前常用的喹唑啉类药物。目前，萘哌地尔作为治疗良性前列腺增生及高血压疾病药物主要是以普通片剂和胶囊剂的形式存在。但是，萘哌地尔原料药不溶于水、在胃肠道吸收率低和生物利用度低的 特点(大鼠胃肠吸收率为70%，大鼠及狗生物利用度为10%)，因此，萘哌地尔普通片剂的生物利用度低，不利于人体吸收。分散片是已日益引起人们关注的新型片剂。分散片具有以下特点1、投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，粒度小于710 m，药物总体表面积增大，吸收加快、生物利用度提高；2、分散片既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用，服用方便，特别适合老年和吞咽困难的病人服用；3、人体药代动力学研究表明，一天一次，每次口服50mg，4天以后血药浓度达到稳态,分散片有利于血药浓度尽快达到稳态。综上所述，作为新的选择性α I受体阻断剂，萘哌地尔受体选择性强，中枢和心血管副作用小，对BPH的疗效优于传统的治疗药；随着人口老龄化的到来，BPH的发病人群日益增多，提供一种新的安全、有效的BPH治疗药和特别方便病患者服用的新的剂型，将会为广大的医生患者提供更多的用药选择。发明目的
本发明的目的就在于提供一种生物利用度高，利于人体吸收，方便服用的萘哌地尔分散片；
本发明的另一目的是提供上述萘哌地尔分散片的制备方法。为实现上述发明目的所采取的技术方案为
一种萘哌地尔分散片，其特征在于其原料的重量组成为
萘哌地尔 12. 5^30重量份；
甜味剂O. 5^2重量份；
滑石粉10 15重量份；
糖2(Γ25重量份；
淀粉钠15 20重量份；
纤维素25 35重量份；
羟丙基纤维素17 25重量份；
泊洛沙姆 O. 05、.1重量份；
硬脂酸镁 0.51.0重量份。所述糖及甜味剂为乳糖、糖精钠、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙或糖粉中的一种或其几种。
所述淀粉钠为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、药用淀粉、预胶化淀粉或糊精的一种或其几种。所述纤维素为甲基微晶纤维素、羧甲基微晶纤维素钠、乙基纤维素或交联聚维酮及低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
上述萘哌地尔分散片的制备方法，其特征在于其工艺步骤为
将萘哌地尔、甜味剂、淀粉钠、纤维素、羟丙基纤维素和滑石粉，分别粉碎，过筛；
将糖和与其等量的萘哌地尔研磨、混合至目测颜色一致，再将上述混合后的粉末和剩余的萘哌地尔研磨、混合至目测颜色一致；
将上述萘哌地尔与糖的混合粉及甜味剂、淀粉钠、纤维素、羟丙基纤维素和滑石粉以等 量递增法混合均匀，以溶于适量2(Γ50%乙醇的泊洛沙姆作湿润剂，制成软材，制粒，干燥，加硬脂酸镁和滑石粉，整粒，混匀，检验合格后压片即得萘哌地尔分散片。上述粉碎后的物料过100目筛。上述制粒采用12 24目尼龙筛。
上述干燥是在40°C 60°C下烘干，至物料水分为3% 6%。上述整粒是指采用16目筛。与现有技术相比，本发明的萘哌地尔分散片具有如下优点 a.崩解时限三分钟以内。b.分散粒度均匀分散液能通过700μπι的标准筛网，萘哌地尔分散片不仅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，粒度小于700 μ m,药物总体表面积增大，吸收加快，生物利用度提高。c.其它符合《中国药典》2010年版片剂项下有关项要求。d.含量测定用HPLC法测定，本品含萘哌地尔均在标示量的90. O 110. 0%之间。e.人体药代动力学研究表明，一天一次，每次口服50mg，4天以后血药浓度达到稳态，萘哌地尔用药周期一般为4周左右，分散片有利于血药浓度尽快达到稳态。为了验证本发明的技术效果，2009年2月至2010年10月，宁夏多维药业有限公司委托西安交大医学院第二附属医院、中国医科大学附属第一医院、大连医科大学附属第二医院、北京博爱医院等四家国家药物临床试验基地进行了萘哌地尔分散片治疗良性前列腺增生(BPH)随机、双盲双模拟、阳性药(萘哌地儿普通片)对照、多中心的III期临床试验。试验方法根据新药临床试验指导原则要求，本试验以萘哌地尔片为阳性对照药品，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照临床研究方法。试验受试人群临床诊断为良性前列腺增生年龄> 50岁的男性患者；筛选时国际前列腺症状评分(IPSS)彡13分；总血清前列腺特异抗原(TPSA) ( 4. Ong/ml，或4ng/ml〈TPSA彡10时，且FPSA/TPSA>0· 2 ;最大尿流率(Qmax) 5 15ml/s,单次排尿量彡125ml ；超声测量剩余尿量< IOOml ;经腹部超声测量前列腺体积> 20ml ;无体位性低血压病史者及低血压状态者；无明显过敏体质、血液、肝脏、肾脏、心脏疾病或其他重要脏器疾病者。(由于是随机、双盲双模拟临床试验，故试验组及对照组受试人群标准是一致的)
药物服用方法
试验组萘哌地尔分散片，每次I片，每日I次，口服。+模拟萘哌地尔片每次I片，每日I次，口服。对照组
模拟萘哌地尔分散片，每次I片，每日I次，口服。+萘哌地尔片，每次I片，每日I次，口服。试验结果表明萘哌地儿分散片总有效率为91. 5% ;萘哌地儿普通片的总有效率为 86. 5%ο
治疗12周后试验组及对照组患者的夜尿次数多、排尿无力、尿流细等症状均有明显好转。与治疗前比较，两组治疗后国际前列腺症状评分(IPSS评分)降低(P < O. 05)、最大尿流率(Qmax)升高(P < O. 05)残余尿量减少(P < O. 05)。
萘哌地尔分散片可降低病人国际前列腺症状评分(IPSS评分)、增加最大尿流率(Qmax)和平均尿流率(Qave),降低生活质量(QOL)评分、减少残余尿量。不良反应发生率低。临床试验结果表明萘哌地尔分散片是治疗良性前列腺增生有效且安全的药物，且临床总有效率高于普通的萘哌地儿片剂。综上所述，本发明的萘哌地尔分散片用于治疗前列腺增生，其优势在于崩解速度及吸收速度快，药物溶出度及生物利用度高，利于血药浓度尽快达到稳态，可提高前列腺增生临床治疗效果。
具体实施例方式 下面通过实施例说明本发明制剂。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。制备方法
实施例1 :含12. 5mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
萘哌地尔12. 5g ;糖精钠O. 5g ;滑石粉IOg ;乳糖20g ;羟甲淀粉钠15g ;甲基微晶纤维素25g ;羟丙基纤维素17g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。(I)将萘哌地尔、乳糖、羟甲淀粉钠、甲基微晶纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉、糖精钠，分别粉碎，过100目筛；
(2 )将糖精钠和与其等量的萘哌地尔研磨、混合至目测颜色一致，再将上述混合后的粉末和剩余的萘哌地尔研磨、混合至目测颜色一致；
(3)将上述(2)所得混合粉与乳糖、羧甲淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、滑石粉以等量递增法混合均匀，将泊洛沙姆溶于适量50%乙醇中作湿润剂，制成软材，18目尼龙筛制粒，60°C下烘干，至物料水分为3°/Γ6%。(4)干燥颗粒外加少量硬脂酸镁和滑石粉，16目筛整粒，混匀，检验合格后压片成型，制成1000片。实施例2 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
萘哌地尔25g ;糖精钠1. Og ;滑石粉12. 5g ;乳糖22. 5g ;羧甲基淀粉钠17. 5g ;甲基微晶纤维素30g ;羟丙基纤维素25g ;泊洛沙姆O. .1g ;硬脂酸镁O. 5g。
制备方法同实施例1.
实施例3 :含50mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
萘哌地尔50g ;阿斯巴甜O. 5g ;滑石粉15g ;乳糖25g ;羧甲基淀粉钠20g ;乙基纤维素30g ;羟丙基纤维素25g ;泊洛沙姆O.1g ;硬脂酸镁1. Ogo制备方法同实施例1。实施例4 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
萘哌地尔25g ;甘露醇O. 5g ;滑石粉20g ;甜菊甙20g ;预糊化淀粉25g ；甲基微晶纤维素30g ;羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。制备方法同实施例1。实施例5 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
蔡喊地尔25g ;糖精纳O.1g ;滑石粉20g ;乳糖20g ;轻丙基淀粉25g ;甲基微晶纤维素30g ;羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。制备方法同实施例1。实施例6 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
蔡喊地尔25g ;糖精纳O.1g ;滑石粉20g ;糖粉20g ;竣甲淀粉纳25g ;甲基微晶纤维素30g ;羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。制备方法同实施例1。实施例6 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂 按下述重量配比准备原料
萘哌地尔25g ;糖精钠O.1g ;滑石粉20g ;乳糖20g ;羟甲淀粉钠25g ;羧甲基微晶纤维素30g ;羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。实施例7 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂
萘哌地尔25g ;糖精钠O.1g ;滑石粉20g ;蔗糖20g ;羟甲淀粉钠25g ;乙基纤维素30g ；羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。制备方法同实施例1。 实施例8 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂
萘哌地尔25g ;糖精钠O.1g ;滑石粉20g ;蔗糖20g ;羟甲淀粉钠25g ;交联聚维酮30g ；羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。 制备方法同实施例1。实施例9 :含25mg萘哌地尔的分散片制剂
萘哌地尔25g ;糖精钠O.1g ;滑石粉20g ;蔗糖20g ;羟甲淀粉钠25g ;乙基纤维素30g ；羟丙基纤维素30g ;泊洛沙姆O. 05g ;硬脂酸镁O. 5g。制备方法同实施例1。
权利要求
1.一种萘哌地尔分散片，其特征在于其原料的重量组成为 萘哌地尔 12. 5^30重量份； 甜味剂0. 5^2重量份； 滑石粉10 15重量份； 糖20 25重量份； 淀粉钠15 20重量份； 纤维素25 35重量份； 羟丙基纤维素17 25重量份； 泊洛沙姆 0. 05、.1重量份； 硬脂酸镁 0.51.0重量份。
2.如权利要求1所述的萘哌地尔分散片，其中所述糖及甜味剂为乳糖、糖精钠、甘露醇、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊甙或糖粉中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的萘哌地尔分散片，其中所述淀粉钠为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、药用淀粉、预胶化淀粉或糊精中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的萘哌地尔分散片，其中所述纤维素为甲基微晶纤维素、羧甲基微晶纤维素钠、乙基纤维素或交联聚维酮及低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
5.一种如权利要求1所述的萘哌地尔分散片的制备方法，其特征在于其工艺步骤为 将萘哌地尔、甜味剂、淀粉钠、纤维素、羟丙基纤维素和滑石粉，分别粉碎，过筛； 将糖和与其等量的萘哌地尔研磨、混合至目测颜色一致，再将上述混合后的粉末和剩余的萘哌地尔研磨、混合至目测颜色一致； 将上述萘哌地尔与糖的混合粉及甜味剂、淀粉钠、纤维素、羟丙基纤维素和滑石粉以等量递增法混合均匀，以溶于适量20飞0%乙醇的泊洛沙姆作湿润剂，制成软材，制粒，干燥，加硬脂酸镁和滑石粉，整粒，混匀，检验合格后压片即得萘哌地尔分散片。
6.如权利要求5所述的萘哌地尔分散片的制备方法，其特征是上述粉碎后的物料过100目筛。
7.如权利要求5所述的萘哌地尔分散片的制备方法，其特征是上述制粒采用12 24目尼龙筛。
8.如权利要求5所述的萘哌地尔分散片的制备方法，其特征是上述干燥是在400C 60°C下烘干，至物料水分为3% 6%。
9.如权利要求5所述的萘哌地尔分散片的制备方法，其特征是上述整粒是指采用16目筛。
全文摘要
本发明是一种萘哌地尔分散片及其制备方法，其制剂的药物重量组成为萘哌地尔12.5~30重量份；甜味剂0.5~2重量份；滑石粉10~15重量份；糖20~25重量份；淀粉钠15~20重量份；纤维素25~35重量份；羟丙基纤维素17~25重量份；泊洛沙姆0.05~0.1重量份；硬脂酸镁0.5~1.0重量份。本发明的萘哌地尔分散片用于治疗前列腺增生，其优势在于崩解速度及吸收速度快，药物溶出度及生物利用度高，利于血药浓度尽快达到稳态，可提高前列腺增生临床治疗效果。
文档编号A61P13/08GK103006593SQ20121050977
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月4日 优先权日2012年12月4日
发明者王帆, 王景, 段江英, 王春红, 冯艳, 叶新春 申请人:宁夏多维药业有限公司