专利名称：一种Ⅲ晶型盐酸普拉克索片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种III晶型盐酸普拉克索片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
技术背景
盐酸普拉克索，结构式如下所示一般为I水合物，用于治疗常见于老年人的帕金森病。帕金森病属于中枢神经系统变性疾病，患者多在60岁以后发病。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失去了柔软性和协调性。
由于盐酸普拉克索固体非常稳定，现有技术(例如US20080254118A1 ； US20100252949A1 ；CN101505734A)采用溶剂分散法来保障产品中盐酸普拉克索含量均匀度，但其溶液状态具有光敏性，在光照条件下会降解，从而导致杂质水平升高，因而采用湿法制备采用溶剂比如水需要在避光条件下将盐酸普拉克索溶解后喷雾于流化床制粒机中进行制粒，这样能够保障盐酸普拉克索含量的均匀度。这样对于生产工艺条件的要求就显得非常苛刻，提高了生产成本。
CN102406626A公开了一种盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法，是将预处理的盐酸普拉克索、乙基纤维素预混，然后与预处理后的、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉预按顺序混合加入硬脂酸镁混匀、压片。该方法采用的是全粉末压片的方法，由于全粉末性物料的物料流动性差，压片过程中影响片重差异及片剂的硬度，同时增加压片设备的负荷。发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种干法制备盐酸普拉克索普通片剂的方法及其配方。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的 一种III晶型盐酸普拉克索片剂的制备方法，包括如下步骤1、粉碎将III晶型盐酸普拉克索一水合物以研钵粉碎，过200目筛；将玉米淀粉、D-甘露醇分别过100筛，弃去结块；2、混合将步骤I得到的盐酸普拉克索一水合物原料、玉米淀粉、D-甘露醇以倍量递增法进行初步混合后，置高效混合机中混合，检测含量均匀度，合格后进行下一步操作；3、干法制粒将步骤2得到的物料置干式挤压制粒机中进行干法制粒，收集合格颗粒，大颗粒及细粉再次进行制粒，直至细粉量小于总物料量15%为止；4、总混将步骤3所得的合格颗粒放在高效混合机中，加入外加辅料进行总混；5、压片计算每片片重，在片重±2. 5%范围内压片，加入将步骤4所得物料进行压片。
在本发明中，控制混合步骤的均匀度和干法制粒步骤中颗粒大小对于控制片剂中盐酸普拉克索含量均匀度具有显著作用。一般而言，在本发明中，混合步骤中各组分的重量为III晶型盐酸普拉克索一水合物D-甘露醇玉米淀粉=0.1-1mg :50-150 mg :20-100 mg,优选为 O. 25-lmg :50-130 mg :30-80 mg,更优选为 O. 25mg 61mg :40 mg 或 Img 122mg 80mg ;倍量递增控制为1: f 1:2,混合时间控制在45分钟至I小时内，优选控制III晶型盐酸普拉克索一水合物在物料中的均匀度的RSD在1. 0%-5. 0%范围内。
进一步的，在本发明中，步骤3所述的合格颗粒是指20目和100目筛网之间颗粒，优选为24至80目；挤压制粒机参数控制为预压轮15-20Hz，压料30-50Hz，进料 10-15HZ，油压压力6-7Mpa ;—般干法制粒重复三次就能控制细粉量小于总物料量15%。
作为优选，在本发明中，总混步骤加入的外加辅料是二氧化硅、硬脂酸镁，加入量为二氧化硅量=35gX收率，硬脂酸镁量=40gX收率；所述收率是收率=实得数量/ 投料量X 100%。一般优选的配方是III晶型盐酸普拉克索一水合物二氧化硅硬脂酸镁 =0. 1-1. O mg 1-5 mg :1-5 mg,优选为 O. 25mg_l. O :1. 5_3mg :2_4mg,更优选为 O. 25mg :1.75mg 2mg或I mg :3 mg :4 mg。总混的混合为 15-30分钟，优选为20分钟；默认转速 10-15转/分钟，优选12转/分钟；控制总混步骤得到的物料中III晶型盐酸普拉克索含量为 O. 450%-0. 490%(Img)或 O. 220%-0. 250% (O. 25mg)，水分为1. 0% 5. 0%。
一般而言,在本发明中，压片步骤的要求Φ 5. 5mm (O. 125mg)、<t 6mm (0. 25mg) 及0 8mm (1. Omg)浅弧冲；硬度要求4_5kg。每15分钟抽取10片，分别称定每片片子的重量，应全部符合片重差异范围，同时再分别测定4片片子的硬度，应全部符合规定。随时检测外观，应完整光洁，边缘整齐，片型一致，无异物，松片，裂片，将不合格品挑出。
本发明的有益效果在于1.采用与品牌药品(森福罗)公布的III晶型进行投料，保障产品的晶型稳定，不存在晶型的转换；2.采用干法制粒可以避免盐酸普拉克索一水合物在其他湿法生产工艺下的固态不稳定性；避免光敏性产生杂质降解。保障产品在货架期的稳定性和临床用药的有效性和安全3.采用干法制粒工艺生产的产品与品牌药品(森福罗)的溶出行为是相似的 (50 ^ f2 ^ 100)。
图1为本发明中O. 25mg规格片剂与市售品在pH6. 8缓冲液中溶出曲线对比图。
图2为本发明中O. 25mg规格片剂与市售品在pH4. 5缓冲液中溶出曲线对比图。
图3为本发明中O. 25mg规格片剂与市售品在O. lmol/L盐酸溶液中溶出曲线对比图。
图4为本发明中O. 25mg规格片剂与市售品在水中溶出曲线对比图。
图5为本发明中1. Omg规格片剂与市售品在pH6. 8缓冲液中溶出曲线对比图。
图6为本发明中1. Omg规格片剂与市售品在pH4. 5缓冲液中溶出曲线对比图。
图7为本发明中1. Omg规格片剂与市售品在O. lmol/L盐酸溶液中溶出曲线对比图。
图8为本发明中1. Omg规格片剂与市售品在水中溶出曲线对比图。
图9为文献报道III晶型普拉克索PXRD图谱。
图10为本发明采用的III晶型普拉克索XRD图谱。
具体实施例方式
权利要求
1、一种III晶型盐酸普拉克索片剂的制备方法，包括如下步骤1)、粉碎将III晶型盐酸普拉克索一水合物以研钵粉碎，过200目筛；将玉米淀粉、D-甘露醇分别过100筛，弃去结块；2)、混合将步骤I得到的III晶型盐酸普拉克索一水合物原料、玉米淀粉、D-甘露醇以倍量递增法进行初步混合后，置高效混合机中混合，检测含量均匀度，合格后进行下一步操作；3)、干法制粒将步骤2得到的物料置干式挤压制粒机中进行干法制粒，收集合格颗粒，大颗粒及细粉再次进行制粒，直至细粉量小于总物料量15%为止；4)、总混将步骤3所得的合格颗粒放在高效混合机中，加入外加辅料进行总混；5)、压片计算每片片重，在片重±2. 5%范围内压片，加入将步骤4所得物料进行压片。
2、如权利要求1所述的方法，其中步骤2所述倍量递增控制为1:f 1:2，混合时间控制在45分钟至I小时内，优选控制均匀度的RSD在1%-5%范围内。
3、如权利要求1或2所述的方法，其中步骤3所述的合格颗粒是指20目和100目筛网之间颗粒，优选为24至80目；挤压制粒机参数控制为预压轮15-20Hz，压料30_50Ηζ，进料10-15Ηζ，油压压力6-7Mpa ;再次制粒控制的次数优选1_3次。
4、如权利要求1-3任一项所述的方法，其中步骤4加入的外加辅料是二氧化硅、硬脂酸镁，加入量为二氧化硅量=35gX收率，硬脂酸镁量=40gX收率；所述收率是收率=实得数量/投料量X 100%。
5、如权利要求1-4任一项所述的方法，其中步骤4的混合时间为15-30分钟，优选为20 分钟；默认转速10-15转/分钟，优选12转/分钟；控制总混步骤得到的物料中盐酸普拉克索含量为 O. 450%-0. 490%(Img)或 O. 220%-0. 250% (O. 25mg)，水分为1. 0% 5. 0%。
6、如权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤5压片步骤的要求05. 5mm (O. 125mg)、<t 6mm (0. 25mg)及0 8mm (1. Omg)浅弧冲；硬度要求4_5kg。
7、一种III晶型盐酸普拉克索片剂的配方，包括如下组分III晶型盐酸普拉克索一水合物 O.1-1mgD-甘露醇50-150 mg玉米淀粉20-100 mg二氧化硅1-5 mg硬脂酸镁1-5 mg。
8、如权利要求7所述的配方，包括如下组分III晶型盐酸普拉克索一水合物 O. 25-lmg D-甘露醇50-130 mg玉米淀粉30_80mg二氧化硅L 5-3mg硬脂酸镁2-4mg。
9、如权利要求7或8所述的配方，包括如下组分 III晶型盐酸普拉克索一水合物 O. 25mgD-甘露醇6 Img玉米淀粉40mg二氧化娃1. 75mg硬脂酸镁2mg。
10、如权利要求7或8所述的配方，包括如下组分 III晶型盐酸普拉克索一水合物1MGD-甘露醇122mg玉米淀粉80mg二氧化硅3mg硬脂酸镁4mg。
全文摘要
本发明公开了一种Ⅲ晶型盐酸普拉克索片剂及其制备方法，包括如下步骤粉碎、混合、干法制粒、总混和压片。采用与品牌药品公布的Ⅲ晶型进行投料，保障产品的晶型稳定，不存在晶型的转换；并且采用干法制粒可以避免盐酸普拉克索一水合物在其他湿法生产工艺下的固态不稳定性，避免光敏性产生杂质降解。保障产品在货架期的稳定性和临床用药的有效性和安全性。采用本发明的干法制粒工艺生产的产品与品牌药品的溶出行为是相似的。
文档编号A61K9/20GK102988319SQ20121052580
公开日2013年3月27日 申请日期2012年12月10日 优先权日2012年12月10日
发明者蒲洪, 林树, 李长生, 欧世荣, 张西彪 申请人:成都欣捷高新技术开发有限公司