专利名称：治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片及其生产方法
技术领域：
本发明涉及消化系统的药物，具体是一种用于治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片及其生产方法。
背景技术：
普罗布考于1977年首先在美国上市，最初以降脂药应用于临床，主要降低血清胆固醇。近几年对其药理作用的认识不断深入，发现其有抗氧化及抗动脉粥样硬化作用，能够降低氧化低密度脂蛋白水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，同时还具有抗经皮冠状动脉介入(PCI)术后再狭窄、防治心血管事件、保护肝脏等多种作用。其临床的作用特点如下1、调节血脂作用普罗布考对非家族性高胆固醇血症和家族性纯合子及杂合子型高胆固醇血症都有明显的降低作用。短期用药(〈3个月)降低血清总胆固醇(TC) 10% 20%，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL - C) 10% 20%。长期用药(>3年)可降低血清TC 20% 25%。2、抗氧化作用普罗布考作为美国食物药品管理局(FDA)唯一认证的抗氧化药物，是一种被摄入后能够富积于LDL并易于进入动脉内膜的抗氧化的物质。以往研究多认为其抗氧化作用主要来自于氧离子捕捉和断链抗氧化的特性。近年国内外研究发现，普罗布考可诱导抗氧化防御酶血红素氧合酶I (H0-1)的表达，发挥其抑制脂质过氧化，抗动脉粥样硬化作用。但是其作用于HO-I的具体机制尚未 明确。研究表明普罗布考抗氧化作用分别是维生素E、尼莫地平、维拉帕米、卡托普利的5 — 6倍、16倍、95. 5倍和104倍。有实验证实喂食雄鼠高脂高胆固醇饮食12周后，血清丙二醛(MDA)含量，OX - LDL的含量，C 反应蛋白(CRP)活性，谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性增加，总抗氧化能力(T 一 A0C)，总超氧化物歧化酶(T 一 S0D)活性，对氧磷脂酶-I (PONl)的活性降低，普罗布考可逆转这些改变。3、抗动脉粥样硬化作用在很多试验中已经证实普罗布考具有抗动脉粥样硬化的作用。 4、预防经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是现代冠心病治疗的一个重要里程碑。然而，术后3 6个月再狭窄率高达30% 50%。采用支架植入后再狭窄率仍有15% 30%，影响其远期疗效。药物涂层支架大大降低了术后再狭窄发病率，但是支架内再狭窄的风险仍然很高。所以使用药物防治PCI后再狭窄仍是临床上亟待解决的问题。研究发现，普罗布考具有强大的抗再狭窄作用。
普罗布考不仅疗效好，其降脂效果非常突出，而且还具有抗氧化及抗动脉粥样硬化作用，能够降低氧化低密度脂蛋白水平，预防或延缓动脉粥样硬化的发生和发展，同时还具有抗经皮冠状动脉介入(PCI)术后再狭窄、防治心血管事件、保护肝脏等多种作用，是高血脂患者的一种有效治疗的选择。
经过检索文献，在已经公开的文献中，有关普罗布考制剂的生产在国内已有相关公开文献报道，目前获得国家药品食品监督管理局药品批文的有承德颈复康药业集团有限公司生产的畅泰普罗布考片，规格为O. 25g (国药准字H10960161 );齐鲁制药有限公司生产的之乐普罗布考片，规格为O. 125g (国药准字H10980054 )。
在普罗布考制剂的制备方法研究方面，I、中国专利，专利号CN200810132286. 3，申请人北京诺美医药科技有限公司，发明名称一种普罗布考固体分散体，是将一定量的 PVPk30、95%乙醇和丙酮加入到薄膜蒸发仪中旋转至全溶，再加入一定量的吐温-80、普罗布考和硬脂酸镁，继续旋转，升温，常压下蒸出丙酮，减压蒸除溶剂至干，然后将固体料置于冷锅内密封，冷冻，真空干燥，制粒，最后过筛，整粒，测含量，压片，包薄膜衣。2、中国专利， 专利号专利号CN200410012170. 8，申请人承德颈复康药业集团有限公司发明名称一种普罗布考新剂型及其制备方法，它是为解决现有普罗布考片剂生物利用度低的问题而发明。其特点是将普罗布考与PVPk30、吐温一 80和硬脂酸镁混合制成固体分散体片剂，其制备方法是将一定量的PVPk30、95%乙醇和丙酮加入到薄膜蒸发仪中旋转至全溶，再加入一定量的吐温-80、普罗布考和硬脂酸镁，继续旋转，升温，常压下蒸出丙酮，减压蒸除溶剂至干，然后将固体料置于冷锅内密封，冷冻，真空干燥，制粒，最后过筛，整粒，测含量，压片，包薄膜衣。
另外一些有关普罗布考普通制剂的报道，如1、中国新药杂志，1998年01期“普罗布考片的临床疗效”，报道了观察国内新上市降血脂药普罗布考片的临床疗效。2、中国药业，2001年11期“紫外分光光度法测定普罗布考片含量”，报道了采用紫外分光光度法测定普罗布考片含量。3、药学学报，2002年03期“普罗布考包合物胶囊在家犬体内的药代动力学与相对生物利用度”，报道了研究普罗布考包合物胶囊在家犬体内的药代动力学与相对生物利用度。
通过文献检索，没有发现任何有关将普罗布考制备成缓释片的报道。发明内容
本发明的目的是针对上述存在不足，而提供一种能使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日I次即可)，提高患者的顺应性和降低毒副作用的治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片，及普罗布考缓释制片的生产方法。
本发明治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片，其特征在于该普罗布考缓释片由以下重量份数组成普罗布考300 - 600 ；稀释剂40 - 100缓释骨架基质150 - 300粘合剂15 — 40润滑剂5 — 12薄膜衣材料12 — 30 ;所述的稀释剂是乳糖和微晶纤维素；所述的缓释骨架基质是羟丙甲基纤维素，包括HPMC - K4M、HPMC — K15M、HPMC — K100M 或 HPMC - E6 ；本发明选择药物羟丙甲基纤维素的原因是由于HPMC骨架中释放的Higuchi释药速率与HPMC水化速率的导数呈良好的线性关系，其水化速率较合适，对普罗布考在胃肠的缓释作用较好。
所述的薄膜衣材料是胃溶型欧巴代。
所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种；所述在普罗布考缓释片的生产方法，包括以下步骤(1)、将处方量的普罗布考过100目筛，将处方量的缓释骨架基质、稀释剂和粘合剂分别过80目筛，将以上原辅料混合均匀，再用适量粘合剂制软材，用18目筛制粒，50°C干燥， 用20目筛整粒，加入处方量的润滑剂混合均匀，压片，制得片芯，备用；(2)、将以上片芯放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50- 60°C，将处方量的薄膜衣材料加入适量水，搅拌45分钟，得到包衣液，喷雾包衣，包衣增重为I. 5 — 3. 0% ;包完后，在60°C下干燥I小时；制得普罗布考缓释片。
以上所述的普罗布考其药物的体外释放特性可以通过缓释骨架基质或缓释膜包衣而获得；也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。所述的薄膜衣材料包括水性胃溶欧巴代或醇性胃溶欧巴代。
以上所述稀释剂乳糖，是二糖的一种，是在哺乳动物乳汁中的双糖，因此而得名。 它的分子结构是由一分子葡萄糖和一分子半乳糖缩合形成。味微甜，牛乳中约含乳糖4%，人奶中含5%到7%。工业中从乳清中提取，用于制造婴儿食品、糖果、人造牛奶等。
以上所述的缓释制剂中，可以是不同规格，例如是500mg和lOOOmg。其中500mg每日I次，I次2片；1000mg每日I次，I次I片。
所述的片剂是通过缓释骨架基质达到24小时缓慢释放。
所述的普罗布考缓释片剂在治疗上用于治疗高胆固醇血症的用途。
本发明的有益效果是I、本发明普罗布考制备成每天I次的普罗布考缓释片，不仅可以提高患者的顺应性， 而且可以降低毒副作用，对临床具有较大的意义。
2、本发明能使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日I次即可)，提高患者的顺应性和降低毒副作用。
3、本发明普罗布考缓释片不但毒副作用降低，用药更加安全，而且使用更加方便， 每天只服用I次。
图I是实施例I和实施例2普罗布考的释放曲线图。
具体实施方式
实施例下述实施例用于进一步说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例I普罗布考缓释片(500mg)处方组成
权利要求
1.一种治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片，其特征在于该普罗布考缓释片由以下重量份数组成 普罗布考300 - 600 ； 稀释剂40 - 100 ； 缓释骨架基质150 - 300 ； 粘合剂15 — 40 ; 润滑剂5 — 12 ; 薄膜衣材料12 — 30 ; 所述的稀释剂是乳糖、微晶纤维素； 所述的缓释骨架基质是羟丙甲基纤维素，包括HPMC - K4M、HPMC — K15M、HPMC — K100M或 HPMC - E6 ； 所述的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、预胶化淀粉、糊精、羧甲基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的一种或多种； 所述的润滑剂是硬脂酸镁和滑石粉； 所述的薄膜衣材料是胃溶型欧巴代。
2.根据权利要求I治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片，其特征在于所述的缓释骨架基质是羟丙甲基纤维素，包括HPMC - K4M、HPMC — Kl5M、HPMC — K100M或HPMC — E6。
3.治疗高胆固醇血症的普罗布考缓释片的生产方法，其特征在于包括以下步骤 (1)、将处方量的普罗布考过100目筛，将处方量的缓释骨架基质、稀释剂和粘合剂分别过80目筛，将以上原辅料混合均匀，再用适量粘合剂制软材，用18目筛制粒，50°C干燥，用20目筛整粒，加入处方量的润滑剂混合均匀，压片，制得片芯，备用； (2)、将以上片芯放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50- 60°C，将处方量的薄膜衣材料加入适量水，搅拌45分钟，得到包衣液，喷雾包衣，包衣增重为I. 5 — 3. 0% ;包完后，在60°C下干燥I小时；制得普罗布考缓释片。
全文摘要
本发明公开了一种普罗布考缓释片，该普罗布考缓释片由以下重量份数组成普罗布考 300－600；稀释剂40－100；缓释骨架基质150－300；粘合剂15－40；润滑剂5－12；薄膜衣材料12－30。本发明用于治疗高胆固醇血症，能使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，能提高患者的顺应性和降低毒副作用，且每天只需服用1次，疗效达到24小时。
文档编号A61K31/10GK102973535SQ20121053549
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月13日 优先权日2012年12月13日
发明者杨进明, 王德武, 唐秀儒 申请人:广西方略药业集团有限公司