专利名称：一种非布索坦双层肠溶片剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种非布索坦双层肠溶片剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
非布索坦(febuxostat),化学名为2-[3-氛基-4_ (2~甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，为芳香噻唑类衍生物，能选择性抑制XO活性(对氧化型和还原型的XO酶均有显著的抑制作用)，并具有降低血清尿酸的治疗效果。在传统降尿酸药物中，一类主要是通过抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸生成减少的药物，适用于难治性痛风石性痛风治疗的药物；而另一类是促进尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马龙，但多因患者存在大量痛风石或较严重的肾功能不全(肌酐清除率<50mL/min)而不适于治疗难治性痛风石性痛风。别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，不少患者对别嘌醇过敏、无效或不能耐受。而非布索坦(febuxostat)则是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。临床药代动力学研究、动物药效学研究、人体药效学研究以及毒理学试验研究表面，非布索坦口服易于吸收，1-1. 5小时即可吸收95%以上，在体内的蛋白结合率较高(主要是白蛋白)，血浆半衰期51小时，具有较高的药效，且毒性不明显。但是依然存在着一些不足。非布索坦并不会被XO所氧化，所以在体内作用时间相对较长，容易加重肝脏及肾脏代谢负担。实验显示，给予意识清醒犬口服给予非布索坦100mg/kg(人体最大暴露量的40倍)后，显示出略微的运动活力下降；另外给小鼠30mg/kg，也显示出相同的抑制运动活力的作用，证明非布索坦对中枢神经系统具有一定的影响。实验研究证实，肾脏的黄嘌呤的排泄量呈现剂量依赖性，并且它影响到肾小管中黄嘌呤结晶/结石的形成。黄嘌呤的排泄量越高，形成黄嘌呤结石的可能性越大。黄嘌呤结石会对肾脏造成损害并导致膀胱癌的发生。在已开展的临床试验中，非布索坦常见的不良反应主要包括上呼吸道感染、骨骼肌及结缔组织的体征和症状、腹泻、恶心。服用非布索坦初期由于血清尿酸浓度快速下降，可促使组织中沉积的尿酸被动员，因此极易出现类似痛风发作症状，疼痛难忍，给患者增加额外负担。 因此，鉴于非布索坦的药效及不良反应，开发提高非布索坦生物利用度以及消除不良反应的优良剂型，提高患者的用药适用性，具有较高的市场价值。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种非布索坦双层肠溶片剂，本发明在不影响清除尿酸药效的同时，可以有效减轻病人在治疗难治性痛风石性痛风过程中的疼痛；同时将非布索坦制成肠溶片，保持在较小剂量内产生最大药效作用，避免了高剂量非布索坦对人体产生的不良反应。本发明是通过以下技术方案实现的一种非布索坦双层肠溶片剂，按重量份计算，是由50 90份非布索坦、10 50份非留体抗炎药和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。前述的非布索坦双层肠溶片剂中，非布索坦层的药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。前述的非布索坦双层肠溶片剂中，按重量份计算，非布索坦层是由50 90份非布索坦、95 165份微晶纤维素、20 60份乳糖、10 27份交联羧甲基纤维素钠和I 3份硬脂酸镁制成的。前述的非布索坦 双层肠溶片剂中，非留体抗炎药层的药用辅料包括淀粉和微粉硅胶。前述的非布索坦双层肠溶片剂中，按重量份计算，非留体抗炎药层是由10 50份非甾体抗炎药、10 60份淀粉、I 4份微粉硅胶制成的。前述的非布索坦双层肠溶片剂中，非留体抗炎药为布洛芬、布洛芬药学上可接受的盐、酮洛芬、阿司匹林中的一种或几种。前述的非布索坦双层肠溶片剂中，按重量份计算，优选的片剂是60份非布索坦、40份布洛芬和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。前述非布索坦双层肠溶片剂的制备方法，包括以下步骤(I)非布索坦整粒将非布索坦过80目筛，与微晶纤维素、乳糖、部分交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入纯化水适量制软材，过18目筛网制粒，70°C干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余量的交联羧甲基纤维钠，混合均匀；(2)非留体抗炎药整粒取非留体抗炎药与淀粉、微粉硅胶混匀，加淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，颗粒于60 65°C干燥，取出，冷却至室温，过18目筛整粒，加入微粉硅胶；(3)压片采用双层压片机将(I)、(2)得到的混合物进行压片，得双层素片；(4)包衣将丙烯酸树脂II号用85%乙醇溶液浸泡过夜溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80研磨均匀，另将过120目筛的滑石粉、过120目筛的钛白粉及适量柠檬黄加入上述溶液研磨均匀，即得包衣液；取(3)中双层素片置包衣锅内，片床温度控制在40 50°C，转速为30 40转/分，将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面，使包衣片增重为2% 4%，将包好的肠溶衣片置30 40°C烘箱内干燥3 4小时，即得。为了确保本发明所述的非布索坦双层肠溶片剂的处方及制备工艺科学、合理、可行，申请人进行了一系列试验研究和考察。一、处方研究I、非布索坦层(I)原料药性质非布索坦为白色或类白色结晶性粉末；在水中不溶。因此，在拟定片剂的处方时，药物的溶出度是一个着重考虑的方面。(2)辅料的性质及选择从欧盟批准的ADENURIC的相关信息中可知，ADENURIC中使用的辅料为乳糖、微晶
纤维素、硬脂酸镁等。乳糖压缩成型性好，且使用乳糖作为填充剂片面较光滑，外观较好。微晶纤维素作为填充剂具有良好的流动性和可压性，吸水膨胀迅速崩解，崩解后颗粒很细。交联羧甲基纤维素钠有极强的崩解能力。对于疏水性强的药物尤其适用。硬脂酸镁是润滑剂，易于颗粒混匀，使片面光滑。(3)处方筛选由于非布索坦几乎不溶于水，因此，在进行处方筛选时主要以片剂的崩解时限、溶出度等为主要考察指标，结果见表I。表I处方筛选结果
权利要求
1.一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于按重量份计算，是由50 90份非布索坦、10 50份非留体抗炎药和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。
2.根据权利要求I所述的一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于非布索坦层的药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。
3.根据权利要求2所述的一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于按重量份计算，非布索坦层是由50 90份非布索坦、95 165份微晶纤维素、20 60份乳糖、10 27份交联羧甲基纤维素钠和I 3份硬脂酸镁制成的。
4.根据权利要求I所述的一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于非留体抗炎药层的药用辅料包括淀粉和微粉硅胶。
5.根据权利要求4所述的一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于按重量份计算，非甾体抗炎药层是由10 50份非留体抗炎药、10 60份淀粉、I 4份微粉硅胶制成的。
6.根据权利要求4或5所述的一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于非留体抗炎药为布洛芬、布洛芬药学上可接受的盐、酮洛芬、阿司匹林中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的一种非布索坦双层肠溶片剂，其特征在于按重量份计算，优选的片剂是60份非布索坦、40份布洛芬和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。
8.如权利要求I 7中任一项所述的非布索坦双层肠溶片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)非布索坦整粒将非布索坦过80目筛，与微晶纤维素、乳糖、部分交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入纯化水适量制软材，过18目筛网制粒，70°C干燥，过18目筛整粒，加入硬脂酸镁和剩余量的交联羧甲基纤维钠，混合均匀； (2)非留体抗炎药整粒取非留体抗炎药与淀粉、微粉硅胶混匀，加淀粉浆制成软材，过18目筛制粒，颗粒于60 65°C干燥，取出，冷却至室温，过18目筛整粒，再加入微粉硅胶； (3)压片采用双层压片机将(I)、(2)得到的混合物进行压片，得双层素片； (4)包衣将丙烯酸树脂II号用85%乙醇溶液浸泡过夜溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80研磨均匀，另将过120目筛的滑石粉、过120目筛的钛白粉及适量柠檬黄加入上述溶液研磨均匀，即得包衣液；取(3)中双层素片置包衣锅内，片床温度控制在40 50°C，转速为30 40转/分，将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面，使包衣片增重为2% 4%，将包好的肠溶衣片置30 40°C烘箱内干燥3 4小时，即得。
全文摘要
本发明公开了一种非布索坦双层肠溶片剂及其制备方法，按重量份计算，所述片剂是由50～90份非布索坦、10～50份非甾体抗炎药和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。与现有技术相比，本发明在考察了药物的相互作用及药物不良反应发生机制后，采用非布索坦与非甾体抗炎药，如布洛芬、酮洛芬、阿司匹林等共同作用，在不影响清除尿酸的药效的同时，可以有效减轻病人治疗过程中的疼痛；并将非布索坦制成肠溶片，有利于避免首过效应，提高生物利用度，保持在较小剂量内产生最大药效作用，避免了高剂量的非布索坦对人体产生的感染、恶心、腹泻等一系列不良反应，增加病人对药物的适应性。
文档编号A61K9/20GK102973530SQ20121054532
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者张观福 申请人:贵州信邦制药股份有限公司