专利名称：一种治疗多囊卵巢综合症的复方制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属中药领域，涉及中药复方制剂，具体涉及一种治疗多囊卵巢综合症的复方制剂及制备方法。
背景技术：
研究显示，多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PC0S)是育龄妇女最常见的内分泌和代谢紊乱性疾病，其发病率在生育年龄妇女中占5% 10%。临床多表现为月经不调(主要是月经稀发)、肥胖、痤疮、多毛及黑棘皮症等，内分泌检查多伴有高雄激素血症、高胰岛素血症及胰岛素抵抗，该疾患常影响患者的卵泡发育和排卵功能，从而导致不孕。据报道，约有75%的多囊卵巢综合症患者合并不孕，约占无排卵性不孕症的75%。多囊 卵巢综合征临床表现的异质性不但严重影响患者的生殖功能，而且雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌发病率增加，相关的代谢失调，包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病等的风险也有增加。临床实践显示，由于多囊卵巢综合症病因复杂，病程迁延，治疗较棘手，故常常使患者产生情绪苦恼，严重影响工作和生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。多囊卵巢综合症常始于青春期，其生育期以无排卵、不孕和肥胖、多毛等典型临床表现为主，老年期则因长期的代谢障碍导致罹患糖尿病、心血管疾病或高血压病等；因此，未得到恰当处理的多囊卵巢综合症将影响妇女的一生。由于多囊卵巢综合症患者存在近期困扰和远期健康问题，故寻求更有效的治疗方案是目前研究的一个热门领域，也是所有多囊卵巢综合症研究的最终目的。西医治疗多囊卵巢综合症主要采用激素治疗，并联合促排卵药物提高妊娠率，如克罗米芬，克罗米芬为非留体类抗雌激素药物，与雌激素结构相似，可与下丘脑神经元和垂体雌激素受体结合，抑制内源性雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，从而促进促性腺激素的分泌，达到促进卵泡发育的目的，研究显示，其排卵率可达70% 9(α，但由于其抗雌激素作用，可使宫颈粘液减少，质变稠，不利于精子通过宫颈，并影响子宫内膜容受性，因而存在排卵率高妊娠率低的缺点；还存在着副作用大，经济负担重等问题。本发明拟借助中医药治疗多囊卵巢综合症丰富经验，提供一种疗效确切、服用方便、毒副作用小的治疗多囊卵巢综合症的复方制剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种疗效确切、安全性高的治疗多囊卵巢综合症的中药复方制剂。鉴于多囊卵巢综合症临床表现除有月经失调、闭经、无排卵性不孕以外，还有形体壮实、肥胖、毛发浓密、皮肤粗糙、面部座疮等外部表现，中医认为，以上多属血热血瘀的范畴，且与肝经病变有密切关系。本发明根据《本草经疏》“血热则瘀，瘀则闭……热去则血和，和则瘀消而闭通”的中医辨证论治理论，拟订“清肝泻火、凉血活血”为治疗多囊卵巢综合症之法则，采用原料药炒桅子、龙胆草、茜草、紫草、丹皮、丹参、制大黄、川牛膝、枇杷叶、柴胡、香附、生地、黑豆和益母草制成复方制剂，通过降低多囊卵巢综合症高睾酮(testosterone，T)、高黄体生成素(luteinizing hormone, LH),减轻体重,改善卵巢功能等作用途径治疗多囊卵巢综合症。本发明所涉及的中药药材质量均应符合中国药典2010年版一部相应药材项下各有关规定。其中，1.炒桅子为菌草科常绿灌木植物桅子Gardenia jasminoides Ellis的成熟果实。2010年版中国药典一部桅子项下所收载的含量测定成份为桅子苷。2.龙胆草为龙胆科多年生草本植物龙胆Gentiana scabra Bge.和三花龙胆Gentiana triflora Pall.或条叶龙胆 Gentiana manshurica Kitag.的根。2010 年版中国药典一部龙胆项下所收载的含量测定成份为龙胆苦苷。3.茜草为茜草科植物茜草Rubia cordifolia L.的根及根茎。2010年版中国药典一部茜草项下所收载的含量测定成份为大叶茜草素和羟基茜草素。 4.紫草为紫草科植物紫草Lithospermum erythrorhizon Sieb. et Zucc.、新疆假紫草Arnebiaeuchoroma(Royle) Johnst.等的根。2010年版中国药典一部紫草项下所收载的含量测定成份为羟基萘醌总色素。5.丹皮为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的根皮。2010年版中国药典一部丹皮项下所收载的含量测定成份为丹皮酚。6.丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的根及根莖。2010年版中国药典一部丹参项下所收载的脂溶性成份含量测定指标为丹参酮II A，水溶性成分含量测定指标为丹参酚酸B。7.制大黄为寥科植物掌叶大黄Rheum palmatum L.或大黄R. officinale Baill.、鸡爪大黄R. tanguticum Maxim, ex Balf.的根及根莖。2010年版中国药典一部大黄项下所收载的含量测定成份为芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚。8.川牛膝为觅科植物川牛膝Cyathula officinalis Kuan的根。2010年版中国药典一部川牛膝项下所收载的含量测定成份为杯苋甾酮。9.批杷叶为蔷薇科植物批杷 Eriobotrya japonica(Thunb. )Lindl.的叶。2010年版中国药典一部枇杷叶项下所收载的含量测定成份为齐墩果酸和熊果酸。10.柴胡为伞形科植物北柴胡Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡B. scorzonerifolium Willd.等的根。2010年版中国药典一部柴胡项下所收载的含量测定成份为柴胡皂苷a和柴胡皂苷d。11.香附为莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的块莖。2010年版中国药典一部香附项下所收载的含量测定成份为挥发油。12.生地为玄参科地黄属植物Rehmannia glutinosa的干燥块根。2010年版中国药典一部生地项下所收载的含量测定成份为梓醇。13.黑豆为豆科植物大豆Clycine max (L.)Merr.的干燥成熟种子。14.益母草为唇形科植物益母草Leonurus heterophyllus Sweet的全草。2010年版中国药典一部益母草项下所收载的含量测定成份为盐酸水苏碱和盐酸益母草碱。具体而言，本发明的治疗多囊卵巢综合症的复方制剂，由有效成分与药物辅料制成，其特征在于，所述有效成分是由下述重量配比的原料药组分组成炒桅子3(T5g、龙胆草20 lg、茜草30 5g、紫草40 10g、丹皮20 5g、丹参40 10g、制大黄15 3g、川牛膝6(T20g、枇杷叶4(Tl0g、柴胡30 5g、香附30 lg、生地40 5g、黑豆5(T30g、益母草50 30g。本发明中，所述的原料药的优选重量配比是炒桅子25飞g、龙胆草15 3g、茜草25 5g、紫草35 10g、丹皮15 5g、丹参35 10g、制大黄10 3g、川牛膝55 15g、枇杷叶35 10g、柴胡25 5g、香附25 3g、生地35 5g、黑豆45 25g、益母草45 25g。本发明中，所述的原料药的更优选重量配比是炒桅子2(T5g、龙胆草l(T3g、茜草20 5g、紫草3(Tl0g、丹皮12 5g、丹参3(Tl0g、制大黄9 3g、川牛膝5(T20g、枇杷叶3(Tl0g、柴胡20 5g、香附20 3g、生地30 5g、黑豆40 20g、益母草40 20g。本发明的进一步目的是提供所述复方制剂的制备方法，本复方制剂的有效成分经过水溶剂提取的方法纯化，其中所采用的提取方法是根据药物中有效成分的理化性质选用的提取溶剂和提取条件。本发明的复方制剂的制备方法，其包括步骤 按重量配比取原料药炒桅子、龙胆草、茜草、紫草、丹皮、丹参、制大黄、川牛膝、枇杷叶、柴胡、香附、生地、黑豆、益母草，粉碎成粗粉，加入5倍量蒸馏水浸泡40分钟，快速加热至沸腾，而后保持微沸状态1. 5h，趁热抽滤；剩余药渣中加入3倍量水，快速加热至沸腾，微沸lh，趁热抽滤；合并两次滤液，减压(8(T90°C)浓缩，加入药物辅料，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒，或制成片剂、胶囊剂、滴丸。本发明的复方制剂的制备方法，能高效率地提取药材中，去除杂质，保证疗效；能提高中药制剂的制备水平，保护环境，有利于可持续发展。本发明中，制得的有效成分按常规方法加入药物辅料制成各种口服制剂，如颗粒齐U、片剂、胶囊剂、滴丸或散剂等。本发明中，所述辅料为药用规格辅料，包括糊精、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、淀粉、可溶性淀粉，聚乙二醇或硬脂酸镁。本发明采用未添加黑豆、益母草的复方制剂进行了动物实验，结果显示，大鼠T明显下降(P〈0. 05)，体重明显减轻(P〈0. 05)，囊性卵泡数量减少，黄体数量增多，表明复方制剂能通过降低睾酮水平，减轻多囊卵巢综合症模型大鼠的体重，改善卵巢功能；进一步，本发明依据《本草求真》言黑豆“按豆形象似肾，本为肾谷，而黑色则尤通肾，”现代药理研究其含有大豆黄酮及染料木素，两者皆具有雌激素样作用，临床用于治疗子宫偏小、内膜生长欠佳的不孕症疗效显著；益母草活血调经，陈修园《妇科要旨》提出“能通血脉，调经水，去瘀生新，为妇人之良药，”的中医理论，针对多囊卵巢综合症患者月经稀发、子宫内膜生长不良，影响患者受孕的情况，在上述复方中加黑豆、益母草进行补肾活血调经，突出其在促进子宫内膜生长及活血调经等方面的作用；进行多囊卵巢综合症不孕的临床治疗与疗效观察，选取120例多囊卵巢综合症患者，随机分为治疗60例和对照组60例，对照组患者予克罗米芬口服促排卵治疗，治疗组患者在对照组治疗基础上加用本复方制剂治疗，结果显示，治疗组患者周期排卵数为51，周期排卵率为85. 0%，妊娠数31例，占51. 7% ;对照组患者周期排卵数为41，周期排卵率为68. 3%，妊娠数20例，占30. 0%，两组比较差异显著(P〈0. 05);激素水平测试结果显示，治疗组治疗后T、LH值均较治疗前降低，差异有统计学意义(P〈0. 01);治疗组治疗后，T、LH值显著低于对照组治疗后T、LH值(P〈0. 01)，结果表明，本复方制剂能提供高多囊卵巢综合症不孕患者的周期排卵率及妊娠率；与西医促排卵药物克罗米芬联合使用治疗多囊卵巢综合症不孕，可显著降低T和LH浓度，获得比单用克罗米芬更好的周期排卵率和妊娠率。本发明复方制剂还具有如下优点能避免中药汤剂服用前临时煎煮，久置易酶败变质及给患者带来很多不方便，能根据临床用药特点、保存制剂中主要药味的理化性质，方便有效的满足患者的需求。
附图为卵巢组织病理学观察结果，其中，图1对照组内可见正常各级生长卵泡，有陈旧、新鲜黄体； 图2-图4显示了 PCOS组大鼠囊性扩张卵泡及闭锁卵泡数量增多(图2)，且颗粒细胞层排列分散，层数减少明显(图3)，伴有卵泡膜及间质广泛黄素化(图4)；图5，图6显示了抑亢汤组与螺内酯组的囊性卵泡数量及闭锁卵泡均有不同程度的减少，黄体明显增多(图5，6)。
具体实施例方式实施例1取下述重量配比范围的原料药炒桅子30 5g、龙胆草2(Tlg、茜草30 5g、紫草4(Tl0g、丹皮20 5g、丹参4(Tl0g、制大黄15 3g、川牛膝60 20g、枇杷叶40 10g、柴胡30 5g、香附30 lg、生地40 5g、黑豆50 30g、益母草50 30g ；上述原料物粉碎成粗粉，加入5倍量蒸馏水浸泡40分钟，快速加热至沸腾，而后保持微沸状态1. 5h，趁热抽滤；剩余药渣中加入3倍量水，快速加热至沸腾，微沸lh，趁热抽滤。合并两次滤液，减压(8(T90°C)浓缩，加入药物辅料，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒。实施例2取下述重量配比范围的原料药炒桅子25 5g、龙胆草15 3g、茜草25 5g、紫草35 10g、丹皮15 5g、丹参35 10g、制大黄10 3g、川牛膝55 15g、枇杷叶35 10g、柴胡25 5g、香附25 3g、生地35 5g、黑豆45 25g、益母草45 25g。上述原料物粉碎成粗粉，加入5倍量蒸馏水浸泡40分钟，快速加热至沸腾，而后保持微沸状态2h，趁热抽滤；剩余药渣中加入3倍量水，快速加热至沸腾，微沸lh，趁热抽滤。合并两次滤液，减压(8(T90°C )浓缩，加入药物辅料，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒，或加常规辅料制成片剂、胶囊剂、滴丸。实施例3取下述重量配比范围的原料药炒桅子20 5g、龙胆草10 3g、茜草20 5g、紫草30 10g、丹皮12 5g、丹参3(Tl0g、制大黄9 3g、川牛膝50 20g、枇杷叶30 10g、柴胡20 5g、香附20 3g、生地30 5g、黑豆40 20g、益母草40 20g。上述原料物粉碎成粗粉，加入5倍量蒸馏水浸泡40分钟，快速加热至沸腾，而后保持微沸状态2h，趁热抽滤；剩余药渣中加入3倍量水，快速加热至沸腾，微沸lh，趁热抽滤。合并两次滤液，减压(85KTC )浓缩，加入药物辅料，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒，或按常规方法制成胶囊剂。实施例4本发明复方制剂治疗多囊卵巢综合症(I)本复方制剂治疗多囊卵巢综合症模型大鼠实验依据体重大小将100只SPF级23日龄SD雌性大鼠随机分为对照组25只和造模组75只，造模组颈背部皮下注射丙酸睾酮(T)联合HCG造模；将造模成功大鼠随机分为抑亢汤组、螺内酯组、PCOS组，中西药均按人与大鼠体表面积折算法给药，抑亢汤组给予抑亢汤水煎剂lml/100g/d (药物浓度为2. 78g生药/ml)灌胃，每日一次；螺内酯组予螺内酯混悬液lml/100g/d (药物浓度为O. 8mg/ml)灌胃，每日一次；PC0S组及对照组给予生理盐水lml/100g/d灌胃；连续灌胃给药6周后，各组大鼠麻醉后采血行血清睾酮检测并留取卵巢做组织病理学观察，1.1灌胃6周后各组大鼠血清T变化结果表明，药物治疗6周后仅抑亢汤组及对照组大鼠的T水平明显低于PCOS组(P〈0. 05)，抑亢汤组与对照组间无明显差异，结果表明抑亢汤能降低PCOS的高T水平(如表I所示)。表I灌胃6周后各组大鼠血清T水平
权利要求
1.一种治疗多囊卵巢综合症的复方制剂，由有效成分与药物辅料制成，其特征在于， 所述有效成分是由下述重量配比范围的原料药组分组成炒桅子3(T5g、龙胆草2(Tlg、 茜草30 5g、紫草40 10g、丹皮20 5g、丹参40 10g、制大黄15 3g、川牛膝60 20g、枇杷叶 40 10g、柴胡30 5g、香附30 lg、生地40 5g、黑豆50 30g、益母草50 30g。
2.按权利要求1所述的治疗多囊卵巢综合症的复方制剂，其特征在于，所述有效成分是由下述重量配比范围的原料药组分组成炒桅子25飞g、龙胆草15 3g、茜草25飞g、紫草35 10g、丹皮15 5g、丹参35 10g、制大黄10 3g、川牛膝55 15g、枇杷叶35 10g、柴胡 25 5g、香附25 3g、生地35 5g、黑豆45 25g、益母草45 25g。
3.按权利要求1所述的治疗多囊卵巢综合症的复方制剂，其特征在于，所述有效成分是由下述重量配比范围的原料药组分组成炒桅子2(T5g、龙胆草l(T3g、茜草2(T5g、紫草 30 10g、丹皮12 5g、丹参3(Tl0g、制大黄9 3g、川牛膝5(T20g、枇杷叶3(Tl0g、柴胡20 5g、 香附20 3g、生地30 5g、黑豆40 20g、益母草40 20g。
4.按权利要求1所述的治疗多囊卵巢综合症的复方制剂，其特征在于，所述辅料选自糊精、乳糖、碳酸氢钠、枸橼酸、羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、淀粉、可溶性淀粉，聚乙二醇或硬脂酸镁。
5.权利要求1的治疗多囊卵巢综合症的复方制剂的制备方法，其特征在于，其包括步骤按重量配比取原料药炒桅子、龙胆草、茜草、紫草、丹皮、丹参、制大黄、川牛膝、枇杷叶、柴胡、香附、生地、黑豆和益母草，粉碎成粗粉，加入5倍量蒸馏水浸泡40分钟，加热至沸腾，保持微沸1. 5h，抽滤；剩余药渣加入3倍量水，加热至沸腾，微沸lh，抽滤；合并两次滤液，减压，8(T9(TC，浓缩，加入药物辅料，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒，或制成片剂、胶囊剂或滴丸。
全文摘要
本发明属中药领域，涉及一种治疗多囊卵巢综合症的复方制剂及制备方法。本复方制剂由原料药炒栀子、龙胆草、茜草、紫草、丹皮、丹参、制大黄、川牛膝、枇杷叶、柴胡、香附、生地、黑豆、益母草的有效成分与药物辅料制成，本发明采用原料药的水提取物与药用辅料制成颗粒，或制成片剂、胶囊剂或滴丸。经动物实验证实，能明显降低PCOS模型大鼠血清中睾酮水平，减轻PCOS模型大鼠体重，囊性卵泡数量减少，黄体数量增多；联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合症不孕，可明显改善患者症状，显著降低T和LH浓度，比单用克罗米芬的周期排卵率和妊娠率下效果好。
文档编号A61P15/08GK103006971SQ201210550268
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者马大正 申请人:温州市中医院