一种干乳期硫酸头孢喹肟的乳房注入剂组方及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种干乳期硫酸头孢喹肟的乳房注入剂的组方及其制备方法，它包括助悬剂和固体分散载体，经特殊工艺制备成的类白色至浅褐色软膏。本发明具有制备工艺简单、质量恒定、含量稳定、易于推注、基质柔软等优点。因为该剂型是软膏剂，其与注射剂相比，拥有很多优点，比如具有生物利用度高、释放缓慢，作用时间长，经乳管填充入乳室后，可以在乳头孔处形成密封，可以防止细菌经乳头孔逆行侵入乳室等。
【专利说明】一种干乳期硫酸头孢喹肟的乳房注入剂组方及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种干乳期硫酸头孢喹肟的乳房注入剂组方及其制备方法。
【背景技术】
[0002]奶牛乳房炎是造成世界范围内奶牛业损失最严重的疾病之一，仅在美国每年由奶牛乳房炎引起的损失达2亿美元。其原理是因为乳腺受到物理、化学、微生物等刺激所发生的一种炎性变化。奶牛隐性乳房炎，在整个乳房炎病例中占有相当大的比例，可引起奶产量降低4~10%。据报道，金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌是引起奶牛乳房炎的重要致病菌。试验证明，硫酸头孢喹肟软膏剂在体外药敏试验中，相比阿莫西林对耐药的链球菌，大肠杆菌，沙门氏菌具有非常好的抑菌作用，统计学计算得出四株菌都呈现极显著差异。
[0003]随着抗菌药物的广泛使用，耐药菌株逐渐发展起来，而且大量出现了多药耐药的菌株。由于隐性乳房炎的乳汁无肉眼可见异常变化，不出现乳房发热、肿胀、疼痛等症状，所以常为人们所忽视。
[0004]乳腺感染在生产上是常见的，即由某些乳房炎致病微生物感染乳腺组织而导致乳房炎症。可导致乳房感染的微生物广泛存在于奶牛生活的环境中，它们可滋生于乳房与乳头部，通过穿透乳头管而进入乳腺组织并在其中大量增殖，从而直接影响泌乳组织的功能.同时释放毒素，导致牛体的系统反应。由乳房(或乳头)外伤或某些化学物质刺激(如消毒液成分不当)导致的乳房炎症，也往往因微生物的侵入而加重。
[0005]奶牛灌注剂分为干奶期注入剂和泌乳期注入剂，奶牛干奶期提指奶牛监产前停止泌乳的一段时间。奶牛经过长期的泌乳和胎儿孕育，体内消耗了许多营养物质，对此只有通过一段时间停止泌乳，才能使其得到恢复和弥补，使胎儿得到更好地生长发育以及乳腺细胞的充分休息，也只有这样才能确保下个泌乳期时乳腺细胞的活力不衰。干奶期对于奶牛是非常重要的时期，而在干奶期对乳房炎治疗也是乳房炎控制程序中最有效的一个阶段，当治疗干奶牛时，你不必担忧药物残留，因为此期间它们并不泌乳。在干奶期间，慢性乳房炎的治愈率比在泌乳期间的治愈率要高好多。研究显示，泌乳期奶牛乳房炎的治疗，从经济角度考虑是不划算的。奶牛即将干奶是治疗乳房炎的最好时机，使用干奶药物来阻止感染，如果能够有规律地使用这些药物，可以降低新的感染发生的机会，同时在奶牛产奶之前给损伤的组织一个再生修复的机会。可能你会看到这样一个过程在牛场自然地进行:在头一个泌乳期，由于乳房炎，奶牛的一个乳区自然干奶，而进入下一个泌乳期时这个乳区可能恢复，并且泌乳性能较好。
[0006]现有专利技术中干奶期乳房注入剂，主药是中药，作用缓慢，疗效迟缓，而且有的组方中含有水份，长时间放置后，会出现分层，使用时要先振摇，对奶牛乳头没有保护的缺点。这种剂型主药混合不均匀，易导致局部药量过大，或因破乳导致含量降低，温度降低后有不溶结晶物析出等诸多问题。
[0007]“一种用于防治奶牛乳房炎的干奶牛乳房灌注剂及其制备方法(CN 1286463C ;
【公开日】:2005年9月14日)”的剂型为灌注剂，该溶液剂配制工艺中需要聚山梨醇，水等，存在有效成分破乳后容易破坏，运输储存条件要求高，而且对奶牛乳头起不到保护等缺点。
[0008]“一种硫酸头孢喹肟混悬注射液的制备方法(101987100A ;
【公开日】:2011-03_23)，此专利制备剂型为混悬液，此混悬液需要多次给药，制剂容易沉降，注入到乳室内后，容易形成局部主药含量过高，在乳房内容易形成组织部分毒性蓄积。”
【发明内容】
[0009]基于上述原因，本发明提供了一种能有效治疗奶牛乳房炎的干乳期灌注剂，其处方组成为:
[0010]头孢喹肟1-10% (W/W)
[0011]助悬剂1-40% (W/W)
[0012]固体分散载体50-98% (W/W)。
[0013]所述助悬剂选自单硬脂酸铝，凡士林，硬石蜡中的一种或一种以上组合，优选硬石蜡。
[0014]所述固体分散载体选自白矿油、中链甘油三酸酯中的一种或一种以上组合，优选中链甘油三酸酯。
[0015]其制备包括如下技术步骤:
[0016](1)将固体分散体加热并维持在80°C，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；
[0017](2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀；
[0018](3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。
[0019]本发明主药是兽用第四代头孢类药物硫酸头孢喹肟，其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、停乳链球菌等致病菌均有非常好的效果，而且本方为油性制剂，在奶牛的干奶期可以长期保护奶牛的乳房不受病菌的侵袭，对于干奶期奶牛的隐性乳房炎有极其良好的治疗预防作用。
[0020]本发明的有益效果是:
[0021]1、本发明为软膏状制剂，在使用后可以在乳头孔形成密封的不稳定栓，防止细菌从乳头孔、乳头管进入乳腺，破坏乳腺的泌乳功能；
[0022]2、本发明为油性，非水性，柔软膏状制剂，长时间放置不会分层，所以使用前不需要振摇，而且制剂的性状随温度变化不大，即使在寒冷的东北部地区，也依然可以保证产品的柔软性和药物含量的均匀性。
[0023]3、本制剂采用高剪切均质乳化机对制剂进行高速剪切，可以使制剂的粒度更小，使药物吸收更好，在体内起效更快，而且本制剂的使用非常方便，不需要混合或者摇动等。
[0024]4、与液体制剂相比:本发明稳定性更好，由于无论在制造还是在贮存过程中，制剂始终都处于无水的状态，且包装严密，避免与空气和湿气接触，因而较液体制剂更稳定，保证了制剂中的主药含量符合标准，而且本发明组方中没有使用抗氧化剂，根据2010年版中国兽药典中软膏剂的25±5°C加速试验，主药的含量依然没有降解。再者液体制剂在乳房内吸收太快，对乳头管、乳头孔保护时间太短，达不到软膏制剂在干奶期长期保护的作用。[0025]5、本发明制剂中的主药是兽用第四代头孢菌素类抗生素一硫酸头孢喹肟，抑菌实验证明，对导致奶牛乳房炎的多种微生物，包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌均有强大的抗菌作用，尤其对无乳链球菌、耐青霉素类金黄色葡萄球菌有特效。
[0026]6、本发明制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。
【具体实施方式】
[0027]本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。(按60kg处方量)
[0028]实施例1:将白矿油58.8kg加热并维持在80°C温度，放入0.6kg单硬脂酸铝，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入0.6kg无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀，无菌密封包装，即得成品。
[0029]实施例2:将白矿油55.8kg加热并维持在80°C温度，放入3.0kg凡士林，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入1.2kg无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀，无菌密封包装，即得成品。
[0030]实施例3:将白矿油51kg加热并维持在80 V温度，放入6.0kg硬石腊，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入3.0kg无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀，无菌密封包装，即得成品。
[0031]实施例4:将辛癸酸甘油三酸酯42.0kg加热并维持在80°C温度，放入12.0kg单硬脂酸铝，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入6.0kg无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀；
[0032] 实施例5:辛癸酸甘油三酸酯37.0kg加热并维持在80°C温度，放入18.0kg凡士林，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入
5.0kg无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀，无菌密封包装，即得成品。
[0033]实施例6:将辛癸酸甘油三酸酯33.0kg加热并维持在80°C温度，放入24.0kg硬石蜡，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清；将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入
3.0kg无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀，无菌密封包装，即得成品。
[0034]实施例7:疗效试验
[0035]1.材料[0036]空白对照组:生理盐水
[0037]药物对照组:2.5%硫酸头孢喹肟注射液，市售。
[0038]实施例四样品组:(实施例6)硫酸头孢喹肟乳房注入剂。
[0039]2.方法
[0040]选用健康的即将停奶的奶牛9头，分成3组，每组3头；在最后一次挤净乳房内的残留奶后，空白对照组用生理盐水，药物对照组用2.5%硫酸头孢喹肟注射液，实施例四样品组即处理组用实施例6配方的硫酸头孢喹肟乳房注入剂，通过乳头管每个乳头注入含有150mg头孢喹肟的制剂到乳池内。
[0041]3.体细胞检测实验
[0042]牛奶中的体细胞数含量可以反映出乳房组织的健康状况:乳房出现炎症时，体细胞数增加，且随炎症的严重性而提高。因此，在奶牛经过干乳期进入泌乳期产奶后的10天、15天和20天每天第一次挤奶，放弃头三把奶后，采集每个乳室奶样IOmL测定其中的体细胞数的变化来判定效果。
[0043]体细胞数测定方法:将奶样涂抹于载玻片上，将涂片经过干燥、脱脂、固定、染色、脱色后在显微镜油镜下计数。
[0044]实验结果如下:
[0045]表1 2.5%市售注射液和实施例4对奶牛乳房炎的治疗效果
[0046]
【权利要求】
1.一种干乳期硫酸头孢喹肟乳房注入剂，其特征是所述注入剂各成分重量百分含量为: 头孢喹肟1-10% (W/W) 助悬剂1-40% (W/W) 固体分散载体50-98% (WO。
2.如权利要求1所述的一种干乳期硫酸头孢喹肟的乳房注入剂，其特征是助悬剂选自单硬脂酸铝，凡士林和硬石蜡中的一种或一种以上组合。
3.如权利要求1或2所述的一种干乳期硫酸头孢喹肟乳房注入剂，其特征是助悬剂为硬石蜡。
4.如权利要求1所述的一种干乳期硫酸头孢喹肟乳房注入剂，其特征是固体分散载体选自白矿油和中链甘油三酸酯中的一种或一种以上组合。
5.如权利要求1或4所述的一种干乳期硫酸头孢喹肟乳房注入剂，其特征是固体分散载体为中链甘油三酸酯。
6.如权利要求1所述的一种干乳期硫酸头孢喹肟的乳房注入剂，其特征是其制备工艺是通过下述技术步骤实现的: (1)将固体分散体加热并维持在80°C，放入助悬剂，二者混合，搅拌均匀，然后加热到120°C并维持.30min，直到二者完全融合，溶液呈现透明澄清； (2)将所得混合液在快速搅拌的过程中，迅速冷却至30°C，无菌条件下，在其中加入无菌的硫酸头孢喹肟微粉，经过高均质剪切机剪切30min，使制剂剪切分散的均匀； (3)将最后软膏剂无菌密封包装，即得成品。
【文档编号】A61K9/06GK103893108SQ201210587424
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】李梁, 刘拓, 孙俊 申请人:瑞普（天津）生物药业有限公司