用于治疗帕金森病的胱胺类似物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及胱胺类似物用于治疗帕金森病的用途。本发明还涉及包含胱胺类似物和半胱氨酸的组合物的用途。本发明涉及用于改变帕金森病的进展的方法，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的至少一种胱胺类似物或胱胺类似物的药用盐。
【专利说明】用于治疗帕金森病的胱胺类似物
[0001]用于帕金森病(PD)的当前治疗主要是针对症状的并且不防止疾病进展下的神经变性。已在各种动物模型中研究了胱胺在帕金森病和亨廷顿病(Huntington' s disease)中的性质。在亨廷顿病(HD)的动物模型中，胱胺通过延长生存期和降低携带亨廷顿病基因的小鼠的运动症状而显示神经保护作用(Dedeoglu等2002;Karpuj等2002)。体内外证据已显示胱胺抑制转谷氨酰胺酶的能力，转谷氨酰胺酶是一种涉及蛋白质聚集如亨廷顿蛋白(huntingtin protein)的突变形式的酶(Greenl993; Jeitner 等 2005;Wang 等 2005)。也已指出脑源性神经营养因子(BDNF)的脑水平增加为这种神经保护作用的关键要素之一(Borrell-Pages等2006)。通过饮水递送的高剂量胱胺减弱氧化性应激以及1_甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)对线粒体功能的有害作用(Stack等2008)。胱胺和/或半胱胺的作用已在帕金森病的MPTP小鼠模型中报道(Sun等2010，Tremblay等2006; Stack等 2008;Gibrat 等 2010)。
[0002]胱胺的代谢产生多种中间体，不仅包括半胱胺，而且包括亚牛磺酸和牛磺酸。胱胺和半胱胺都是有机化合物并且最初被描述为福射防护剂(Bacq和Beaumariage 1965)。尽管半胱胺是半胱氨酸的脱羧基化形式，但是主要来源产生自其经由辅酶A降解而通过所有组织的组成型生产(Pitari等1992)，其参与代谢过程，特别是在ATP通过克雷布斯循环(Krebs cycle)的生成中(Leonardi等2005)。尽管半胱氨酸是大多数蛋白质的常见组分(Lee等2004)，但是基础半胱氨酸血浆水平通常低，因为其硫醇易受氧化并导致二硫化物衍生物胱氨酸。
[0003]半胱胺，胱胺的还原形式(2-氨基乙-硫醇)被批准用于治疗胱氨酸贮积症(cystinosis),其是一种通过胱氨酸的细胞内积累而引起肾衰竭的儿童期疾病(Dohil等2009)。由于半胱胺已在亨廷顿病的小鼠模型中显示显著效力(Borrell-Pages等2006)并且其安全性已被记载，所以该分子目前已被开发用于患有此疾病的患者(Dubinsky和Gray2006)。
.[0004]最近在亨廷顿病患者中进行了用半胱胺酒石酸氢盐(CYSTAG0N ? )的初步试验，部分用来建立安全治疗剂量(Dubinsky和Gray，2006)。九名亨廷顿病患者参与此单中心、开放标签的第I期临床试验。受试者接受10mg/kg/天的半胱胺治疗，其中每周增加额外的10mg/kg/天直至70mg/kg的最大剂量或者直至形成无法忍受的副作用(恶心和运动性病损)。该试验推断出，20mg/kg/天的半胱胺剂量在患有亨廷顿病的人中是可耐受的(Dubinsky和Gray，2006)。然而，没有证实临床效力。即使它们不是完全可换位于人，在亨廷顿病动物模型中进行的研究也显示需要更高剂量的胱胺或半胱胺来实现显著的治疗效果。此外，尽管半胱胺可以跨越血脑屏障(BBB)，但是需要更大剂量的胱胺或半胱胺(腹腔注射或口服)来检测脑中半胱胺或其代谢产物的变化(Bousquet等，2010)。胱胺和半胱胺改变帕金森病的进展的效力、以及它们的脑传输性质是未知的。
[0005]对于帕金森病的现有疗法主要设计用于症状管理并且迄今为止还没有可用来减弱该疾病的进展的治疗。因此对于可以改变帕金森病的进展速率的治疗剂的开发存在需要。[0006]本发明的发明人首次证实，胱胺类似物可以用来改变帕金森病的进展。
[0007]本发明提供一种用于改变帕金森病的进展的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的至少一种胱胺类似物，其药用盐，本发明的组合物或组合。
[0008]本发明提供治疗有效量的至少一种胱胺类似物，其药用盐，本发明的组合物或组合用于改变需要其的患者的帕金森病的进展的用途。
[0009]本发明提供治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐作为神经救援剂(neurorescuing agent)和/或作为神经恢复剂用于改变患者的帕金森病的进展的用途。
[0010]本发明提供用于改变帕金森病的进展的组合或药物组合物，其包含至少一种胱胺类似物或其药用盐并且包含半胱氨酸或其药用盐。
[0011 ] 本发明提供用于改变帕金森病的进展的组合或药物组合物，其包含至少一种胱胺类似物或其药用盐作为神经救援剂和/或神经恢复剂并且包含半胱氨酸或其药用盐。
[0012]在另一方面，提供了胱胺类似物，或其药用盐，本发明的组合物或组合用于制备如本文所述的药物的用途。
[0013]附图简述:
[0014]图1:胱胺对黑质酪氨酸羟化酶阳性神经元的有益作用。
[0015](a)中脑黑质致密部(SNpc)中的酪氨酸羟化酶(TH) -阳性神经元的体视学细胞计数表明，相比于盐水+盐水动物，用盐水处理的MPTP小鼠中TH-阳性神经元的总数显著降低(p〈0.001)。(a) MPTP前和MPTP后胱胺处理的小鼠显示与盐水处理的小鼠类似数量的TH-阳性神经元。(b) SNpc的显微照片显示，相比于MPTP盐水处理的小鼠，在盐水和MPTP后胱胺处理的小鼠中升高的Cresyl染色和TH-阳性神经元数量(与盐水相比的)。(c)中表格概括了 Cresyl和TH体视学细胞计数。下方的图举例说明了前处理和后处理时间表的时间线。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。盐水+盐水组显著性差异:氺林=ρ〈0.001。MPTP+盐水组显著性差异:#=ρ<0.05;##=ρ<0.01;###=ρ<0.001。(b)中的比例尺=400 μ m,插图(inset) =25 μ m。缩写:Pre_Tx(MPTP 前的胱胺处理)；Post-Tx (MPTP后的胱胺处理)。
[0016]图2:胱胺对黑质Nurrl mRNA表达的有益作用。
[0017](a) SNpc中的Nurrl mRNA水平(参与多巴胺(DA)表型的表达和维持的基因)的密度计量测量(densitometric measurements)结果表明，3个对照组(盐水+盐水；盐水+胱胺Pre-Tx，盐水+胱胺Post-Τχ)和用胱胺处理的MPTP动物的水平类似，而在用盐水处理的MPTP动物中的Nurrl mRNA水平显著降低(ρ〈0.01)。(b)在SNpc的水平(参见箭头)处的显微照片显示，相比于MPTP盐水处理小鼠，在对照和MPTP后胱胺处理的小鼠中的NurrlmRNA的正常水平(b)。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。盐水+盐水组显著性差异:**=p〈0.01。MPTP+盐水组显著性差异:#=p〈0.05;##=p〈0.01。b中的比例尺=1_。
[0018]图3:胱胺对黑质DAT阳性细胞的有益作用。
[0019]DA转运蛋白(DAT) mRNA的表达还通过原位杂交揭示。(a) SNpc中DAT表达细胞的体视学细胞计数显示，相比于盐水+盐水动物，在用盐水处理的MPTP小鼠中神经元的总数显著降低(P〈0.001)。(a)MPTP前和MPTP后胱胺处理的小鼠显示与盐水处理动物相比的DAT阳性细胞数量。(b) SNpc的显微照片显示DAT mRNA表达细胞。插图显示在乳化之前的DAT mRNA放射自显影(通过密度测定测量的)。(c)中的表格概括了 SNpc中DAT mRNA表达的体视学细胞计数和密度计量测量结果。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。盐水+盐水组显著性差异:*=p〈0.05;***=p〈0.001。MPTP+盐水组显著性差异:#=p<0.05; ##=p<0.01。b 中的比例尺=400 μ m,插图=500 μ m。
[0020]图4:亚急性MPTP模型中黑质TH阳性细胞损失的时间过程。
[0021](a) SNpc中TH-阳性神经元的体视学细胞计数表明，相比于盐水(p〈0.01)和MPTP后I天的组(其仅显示神经元数量降低的趋势(P=0.063))，在最后一次MPTP注射后7天和14天TH-阳性神经元的总数显著减少。(b) SNpc的显微照片显示MPTP后7天和14天组中Cresyl染色和TH-阳性神经元的数量减少。(C)中的表格概括了 Cresyl和TH体视学细胞计数。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。盐水组显著性差异:林=p〈0.01。b中的比例尺=400 μ m。
[0022]图5:在亚急性MPTP模型中Nurrl和DAT mRNA表达降低的时间过程。
[0023](a) Nurrl和(b)DAT mRNA表达的密度计量测量结果显示，在MPTP处理后24h开始的SNpc中两种DA标记物水平显著降低(分别为p〈0.01和p〈0.05)。数值表示为平均值土 S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。对照组显著性差异:#=p〈0.01.*=p〈0.05。
[0024]图6:在亚急性MPTP模型中黑质DA凋亡过程的时间过程。
[0025]腹侧中脑中(a)BAX和(b)Bcl_2蛋白质水平的蛋白质印迹分析。(c)BAX/Bcl2比率在最后一次MPTP注射后24h显著增大(p〈0.05)，表明，利用这种特定的MPTP递送方案，凋亡过程在此时已开始。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。对照组显著性差异: *=P〈0.05。
[0026]图7:增加的脑半胱胺水平。大脑半胱胺(b)和半胱氨酸(C)水平通过联合荧光检测的HPLC进行测量。半胱胺(2)和半胱氨酸(I)的分子结构和标准溶液的HPLC洗脱特征曲线(profiles)显示在(a)中。相比于在相同时间点杀死的赋形剂(vehicle)小鼠，半胱胺显著增加以响应于在注射后Ih杀死的小鼠中单次腹膜内注射50mg/kg胱胺(p〈0.05)
(b)。在胱胺注射后Ih和3h,200mg/kg剂量还引起半胱胺的显著增加(p〈0.01) (b)。半胱氨酸大脑水平稳定，与剂量和灌注次数无关(c)。数据表示为平均值(nmol/mg的蛋白质)土S.E.Mo *p<0.05;**p<0.0l0
[0027]图8:恒定的脑亚牛磺酸和牛磺酸水平。大脑亚牛磺酸(b)和牛磺酸(C)浓度通过联合UV检测的HPLC进行测量。分子结构和含有Ing/mL的牛磺酸⑴和亚牛磺酸(2)的标准溶液的HPLC洗脱特征曲线显示在(a)中。观察到稳定的脑亚牛磺酸(b)和牛磺酸
(c)的测量值。数据表示为平均值(nmol/mg的蛋白质)土S.E.M。
[0028]图9:在半胱氨酸存在下增加的半胱胺脑摄取。利用原位大脑灌注技术和通过HPLC法定量来证实半胱胺和半胱氨酸脑摄取。原位大脑灌注方法的示意图(a)。导管直接插入到右颈内动脉以确保100%的灌注液在适当绑扎(蓝色血管(vessel))后到达右半球(a)。半胱氨酸(b)和半胱胺(c)都可以跨越BBB，如通过每种分子的高清除系数(μ L/g/s)所示的。当共灌注时，半胱氨酸和半胱胺清除系数显著增大。数据表示为平均值土S.E.M.(μ L/g/s)*p〈0.05。
[0029]图10:胱胺救援帕金森病的单侧纹状体6-0HDA小鼠模型中的多巴胺能神经元。图(E)显示实验的时间过程。所有小鼠经过6-0HDA(4ug)或等体积的赋形剂(sham)的单侧纹状体内注射。三天后，在进行的多巴胺能变性过程期间，小鼠每天接受10mg/kg胱胺(或盐水)的处理达14天。小鼠在最后一次胱胺注射后24小时经贲门灌注并处理脑用于死后分析。(A) SNpc中TH-阳性神经元的体视学细胞计数显示，相比于sham+盐水动物，用盐水处理的6-0HDA小鼠中TH-阳性神经元的总数显著降低72%(p〈0.001)。相比于sham+胱胺动物，用胱胺处理的6-0HDA小鼠显示TH-阳性神经元总数仅降低27%(p〈0.05)。6-0HDA+盐水组显著不同于6-0HDA+胱胺组(p〈0.001)。(B)和(C)分别是对于SNpc中的Nurrl和DAT mRNA水平的密度计量测量结果。这2种多巴胺能完整性的额外标记物表明与对于(A)中的TH染色观察到的相同图案(pattern)，确认了胱胺的神经救援性质。(D)通过HPLC进行的纹状体DA含量的测量显示，相比于对照小鼠，仅在用盐水处理的6-0HDA小鼠中DA水平显著降低(p〈0.01)。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。*=ρ〈0.05;**=ρ〈0.01;***=ρ〈0.0Olo
[0030]图11:胱胺反转由小鼠中的纹状体6-0HDA病变诱导的行为病损。图(D)显示实验的时间过程。所有小鼠经过6-0HDA(4ug)或等体积的赋形剂(sham)的单侧纹状体内注射。三周后，当病变稳定并且已达到最大变性时，小鼠每天接受10mg/kg胱胺的处理达6周。在整个实验过程中，在3个不同时间点用3种不同行为试验对小鼠进行评价:在开始胱胺处理之前(术后3周)，病变后6周和9周。选择行为试验以评估单侧多巴胺能病变程度的感觉运动不对称指示。(A)累积阿朴吗啡诱导的对侧旋转用旋转流量计设备进行测量。单侧6-0HDA病变诱导的病变后3、6和9周的对侧旋转的增加通过术后6和9周的胱胺处理显著减弱(p〈0.05)。(B)踏步试验(stepping test)显示调整对侧前爪的步子的百分比减小(相比于同侧)。(C)圆柱试验也显示了肢使用不对称性，在该试验中，相比于sham小鼠，在术后3周、6周和9周，6-0HDA-病变小鼠显示对侧接触百分比的显著降低。这种不对称性在病变后6和9周对于用胱胺处理的6-0HDA病变小鼠是不可见的。数值表示为平均值土 S.Ε.M。统计学分析使用单因素 ANOVA 进行。*=ρ〈0.05;**=ρ〈0.01 ;_=ρ〈0.001。
[0031]图12:胱胺恢复多巴胺能黑质系统的一些方面并且改变帕金森病的单侧纹状体6-0HDA小鼠模型中的纹状体儿茶酚胺能内含物和动力学。图(D)显示实验的时间过程。如图11所示，所有小鼠经过.6-0HDA(4ug)或等体积的赋形剂(sham)的单侧纹状体内注射并且胱胺(或盐水)处理在3周后开始达6周的时间。小鼠在最后一次胱胺注射后24小时经贲门灌注并且处理脑用于死后分析。(A)SNpc中的TH-阳性神经元的体视学细胞计数表明，相比于sham+盐水动物，用盐水处理的6-0HDA小鼠中的TH-阳性神经元的总数显著降低93%(p〈0.001)。用胱胺处理的6-0HDA小鼠显示，相比于sham+胱胺动物，TH-阳性神经元的总数仅降低65%(p〈0.001)。6-0HDA+盐水组显著不同于6-0HDA+胱胺组(p〈0.01)。(B)在6-0HDA病变小鼠中通过HPLC测得的胱胺的DA水平对于盐水和胱胺处理的动物分别下降88%和84%(p〈0.001)。胱胺不显著恢复病变纹状体中的DA含量。(C)然而，相比于用盐水处理的6-0HDA小鼠，胱胺施加强的趋势以使DA周转正常化，这与行为病变评价试验显著相关(数据未显示)。数值表示为平均值土S.E.M。统计学分析使用单因素ANOVA进行。*=ρ〈0.05;**=ρ〈0.01;***=ρ〈0.0Olo
[0032]用途和方法
[0033]在一个实施方案中，胱胺类似物及其药用盐可以用作神经救援剂和/或神经恢复齐U。这种神经救援/神经恢复活性可以区别于神经保护剂的活性。[0034]如本文使用的，"神经保护剂"可以保护剩余的'健康'神经元免于变性过程。因此可以理解，神经保护剂可以在诊断时施用。
[0035]如本文使用的，"神经救援剂"可以在恢复或不恢复功能的情况下停止受损但没有死亡的神经元上的神经变性过程。因此，可以理解，神经救援剂必须尽可能早地施用，但可以在I3D诊断后施用。
[0036]如本文使用的，"神经恢复剂"可以通过受损神经元的功能/或结构恢复和再生而重建功能。因此，可以理解，神经恢复剂对于ro中的临床使用高度相关，因为它可以在诊断后显示最大效力。
[0037]在另一个实施方案中，胱胺类似物及其药用盐可以用来改变帕金森病的进展。
[0038]在一个实施方案中，"改变帕金森病的进展"的被表征为a)在恢复或不恢复功能的情况下，通过对受损但没有死亡的神经元的抗凋亡作用而减少神经变性过程；和/或b)功能和/或结构恢复和再生。
[0039]在另一个实施方案中，"改变帕金森病的进展"被表征为以下机制之一:
[0040]a)在恢复或不恢复功能的情况下，通过对受损但没有死亡的神经元的抗凋亡作用而减少神经变性过程；和/或
[0041]b)受损神经元的功能和/或结构恢复和再生，和/或
`[0042]c)促进神经发生。
[0043]在另一个实施方案中，帕金森病的进展通过总的统一标准的帕金森病评定量表(Total Unified Parkinson’ s Disease Rating Scale)(总 UPDRS)评分进行量化，总UTORS评分增加表示帕金森病症状的进展，并且在一段时间期内总UPDRS评分增加的增量表示帕金森病进展的速率。参见例如:Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, StebbinsGT, Fahn S, Martinez-Martin P, Poewe ff, Sampaio C，Stern MB, Dodel R等(2008)MovementDisorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson' s disease RatingScale (统一标准的帕金森病评定量表的运动障碍社会资助修订本)(MDS-UPDRS): scalepresentation and clinimetric testing results (比例呈现和临床测试结果).MovDisord23:2129-2170o
[0044]在此方法的另一个实施方案中，时间期为开始施用胱胺类似物或其药用盐后12、24或36周。
[0045]如本文使用的，帕金森病患者的阶段由Hoehn和Yahr根据症状描述为以下五个不同阶段(Hoehn M M, Yahr M D, Parkinsonism:onset, progression and mortality (帕金森病:发作、进展和死亡).Neurologyl967，17:427-42)。
[0046]第I期:(轻微或早期疾病):症状仅影响身体的一侧。
[0047]第II期:身体的两侧受影响，但姿势保持正常。
[0048]第III期:(中度疾病):身体两侧受影响，并且在站立或行走其间存在轻微不平衡。然而，人保持独立。
[0049]第IV期:(晚期的疾病):身体两侧受影响，并且在站立或行走时存在残疾型的不稳定。这个阶段的人需要实质性帮助。
[0050]第V期:存在严重、全面发展的疾病。人被限制在床或椅上。
[0051]如本文使用的，"早期帕金森病患者"是处于如Hoehn和Yahr定义的帕金森病的第I或II期的帕金森病患者，并且其不需要针对症状的抗帕金森病治疗。在一个实施方案中，这样的帕金森病患者在至少接下来的9个月中不需要针对症状的治疗。早期帕金森病患者同样可以通过进行相关测试被鉴别。
[0052]在一个实施方案中，患者是早期帕金森病患者。
[0053]在另一个实施方案中，早期帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第I期患者。
[0054]在另一个实施方案中，早期帕金森病患者是UPDRS总评分低于30、低于25、低于
23、低于21或低于20的患者。
[0055]在另一个实施方案中，帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第1、I1、II1、IV或V期患者。
[0056]在另一个实施方案中，帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第II1、IV或V
期患者。
[0057]在另一个实施方案中，帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第III或IV期患者。
[0058]在另一个实施方案中，帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第III期。
[0059]本发明涉及用途或方法，其用于: [0060]减少帕金森病患者的疲劳；
[0061]减少帕金森病患者的非运动症状的严重度；
[0062]减少帕金森病患者的机能下降；
[0063]减少疾病的临床进展；或
[0064]减缓疾病的临床进展。
[0065]本发明还提供一种治疗表现帕金森病的患者的方法，所述方法包括鉴别表现帕金森病的患者，和向所鉴别的患者定期地施用有效治疗所述患者的量的胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合。
[0066]本发明涉及一种减缓或减少患者的帕金森病的进展的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐、本发明的组合物或组合。
[0067]本发明涉及治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐、本发明的组合物或组合用于减缓或减少患者的帕金森病的进展的用途。
[0068]本发明还提供治疗有效量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合用于减缓帕金森病患者的帕金森病的临床进展的用途。
[0069]本发明还提供涉及一种用于减缓帕金森病患者的帕金森病的临床进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组
口 ο
[0070]本发明还提供治疗有效量的胱胺类似物或药用盐或本发明的组合物或组合用于降低帕金森病患者的非运动症状的严重度的用途。
[0071]本发明还提供一种用于降低帕金森病患者的非运动症状的严重度的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的胱胺类似物或或药用盐或本发明的组合物或组合。
[0072]本发明还提供一种治疗患有第1、I1、II1、IV或V期帕金森病(根据Hoehn和Yahr评定)的患者的方法，所述方法包括鉴别表现帕金森病的患者，和向所鉴别的患者定期地施用可以有效治疗所述患者的量的胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合。
[0073]本发明还提供胱胺类似物或其药用盐，或本发明的组合物或组合，其用于治疗表现帕金森病的早期征兆的患者。
[0074]本发明还提供一种包含药学有效量的胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合的药物组合物，其用于降低早期帕金森病患者的帕金森病的进展速率。
[0075]本发明还提供治疗有效量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合用于治疗表现帕金森病的早期征兆的患者的用途。
[0076]本发明还提供一种治疗表现帕金森病的早期征兆的患者的方法，所述方法包括鉴别表现帕金森病的早期征兆的患者，和向所鉴别的患者施用可以有效治疗所述患者的量的胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合。
[0077]本发明还提供胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合，其用于减少早期帕金森病患者的疲劳。
[0078]本发明还提供治疗有效量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合用于减少早期帕金森病患者的疲劳的用途。
[0079]本发明还提供一种用于减少早期帕金森病患者的疲劳的方法，所述方法包括鉴别要成为早期帕金森病患者的患者，和向所鉴别的患者定期地施用有效减少疲劳的量的胱胺类似物或其药用盐。
[0080]本发明还提供一种降 低早期帕金森病患者的非运动症状的严重度的方法，所述方法包括鉴别要成为早期帕金森病患者的患者，和向所鉴别的患者定期地施用有效降低非运动症状的严重度的量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合。
[0081]本发明还提供一种减少早期帕金森病患者的疲劳的方法，所述方法包括向早期帕金森病患者定期地施用有效减少疲劳的量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合。
[0082]本发明还提供一种降低早期帕金森病患者的非运动症状的严重度的方法，所述方法包括向早期帕金森病患者定期地施用有效降低非运动症状的严重度的量的胱胺类似物或其药用盐或本发明的组合物或组合。
[0083]本发明还提供一种减缓帕金森病患者的帕金森病的临床进展的方法，所述方法包括向帕金森病患者定期地施用有效减缓所述患者的帕金森病的临床进展的量的胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合。
[0084]本发明还提供胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合，其用于降低早期帕金森病患者的帕金森病的进展速率。
[0085]本发明还提供胱胺类似物或其药用盐、或本发明的组合物或组合，其用于减少早期帕金森病患者的机能下降。
[0086]药物组合物和胱胺类似物
[0087]在一个方面，胱胺类似物是半胱胺，胱胺，牛磺酸或亚牛磺酸或其药用盐。
[0088]在另一个方面，胱胺类似物是胱胺或半胱胺或其药用盐。
[0089]在另一个方面，胱胺类似物是半胱胺酒石酸氢盐。
[0090]在另一个方面，胱胺类似物是半胱胺盐酸盐。
[0091]在另一个方面，胱胺类似物是胱胺二盐酸盐。[0092]在另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含至少一种胱胺类似物或其药用盐和至少一种药用载体或赋形剂。
[0093]在另一个方面，提供了一种组合，其包含胱胺类似物或其药用盐和一种或多种额外的药剂如溴隐亭(bromocriptine),苯扎托品(benzotropine)，左旋多巴(Ievodopa),罗匹尼罗(ropinirole),普拉克索(pramipexole),罗替高汀(rotigotine),卡麦角林(cabergoline),恩他卡朋(entacopone),托卡朋(tolcapone),金刚胺(amantidine),司立吉林(selegiline)和雷沙吉兰 Crasagiline)。
[0094]在另一方面，提供了胱胺类似物、或其药用盐、本发明的组合物或组合用于制备改变患者的帕金森病的进展的药物的用途。
[0095]根据另一个实施方案，本发明的化合物由下式表示:
[0096]NH2- (CH2) 2-SH
[0097]半胱胺
[0098]NH2- (CH2) 2-S-S- (CH2) 2_NH2
[0099]胱胺
[0100]NH2- (CH2) 2-S (O2) -OH
[0101]牛磺酸
[0102]NH2-(CH2)2-S(O)-OH
[0103]亚牛磺酸
[0104]
【权利要求】
1.治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐用于改变患者的帕金森病的进展的用途。
2.治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐作为神经救援剂用于改变患者的帕金森病的进展的用途。
3.治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐作为神经恢复剂用于改变患者的帕金森病的进展的用途。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其用于减少帕金森病患者的疲劳。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其用于降低帕金森病患者的非运动症状的严重度。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其用于减少帕金森病患者的机能下降。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其用于减少所述疾病的临床进展。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其用于减缓所述疾病的临床进展。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述患者是早期帕金森病患者。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第III或IV期患者。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的用途，其中所述帕金森病患者是根据Hoehn和Yahr评定的第III期患者。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述至少一种胱胺类似物或其药用盐的治疗有效量在约0.1至 约750mg/kg体重/天的范围内。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述至少一种胱胺类似物或其药用盐的治疗有效量在约0.5至约60mg/kg/天的范围内。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述至少一种胱胺类似物或其药用盐的治疗有效量在约I至约20mg/kg/天的范围内。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐适于以含有5至2000mg活性成分/单位剂量形式的单位剂量形式给药。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐适于以含有10至1500mg活性成分/单位剂量形式的单位剂量形式给药。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐适于以含有20至IOOOmg活性成分/单位剂量形式的单位剂量形式给药。
18.根据权利要求1至11中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量的至少一种胱胺类似物或其药用盐适于以含有50至700mg活性成分/单位剂量形式的单位剂量形式给药。
19.一种包含至少一种胱胺类似物和半胱氨酸或其药用盐的组合，其用于改变帕金森病的进展。
20.根据权利要求19所述的组合，其中所述胱胺类似物和半胱氨酸分别以胱胺类似物和半胱氨酸的比率10:1至1:10存在。
21.根据权利要求19所述的组合，其中所述胱胺类似物和半胱氨酸以1:1的比率存在。
22.根据权利要求19、20或21所述的组合，其中所述胱胺类似物和额外的药剂适于依次使用。
23.根据权利要求19、20或21所述的组合，其中所述胱胺类似物和额外的药剂适于同时使用。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种胱胺类似物或其药用盐并且包含半胱氨酸或其药用盐。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胱胺类似物和半胱氨酸分别以胱胺类似物和半胱氨酸的比率10:1至1:10存在。
26.根据权利要求24所述的组合物，其中所述胱胺类似物和半胱氨酸以1:1的比率存在。
27.根据权利要求24、25或26所述的组合物，其中所述胱胺类似物和额外的药剂适于依次使用。
28.根据权利要求24、25或26所述的组合物，其中所述胱胺类似物和额外的药剂适于同时使用。
29.根据权利要求1至18中任一项所述的用途、根据权利要求24至28中任一项所述的组合物或根据权利要求19至23中任一项所述的组合，其中所述胱胺类似物是半胱胺、胱胺、牛磺酸或亚牛磺酸或其药用盐。
30.根据权利要求1至18中任一项所述的用途，根据权利要求24至28中任一项所述的组合物或根据权利要求19至23中任一项所述的组合，其中所述胱胺类似物是胱胺或半胱胺或其药用盐。
31.根据权利要求1至18`中任一项所述的用途，根据权利要求24至28中任一项所述的组合物或根据权利要求19至23中任一项所述的组合，其中所述胱胺类似物是胱胺或其药用盐。
32.根据权利要求1至18中任一项所述的用途，根据权利要求24至28中任一项所述的组合物或根据权利要求19至23中任一项所述的组合，其中所述胱胺类似物是半胱胺或其药用盐。
【文档编号】A61K31/185GK103442704SQ201280009999
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年2月23日 优先权日:2011年2月23日
【发明者】弗兰切斯卡·奇凯蒂, 克劳德·鲁亚尔, 弗雷德里克·卡隆 申请人:拉瓦勒大学