胱胺二异氰酸酯单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于材料科学技术领域，设及一种还原可降解材料及其单体；具体设及一 种脫胺二异氯酸醋单体、基于该单体的聚合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 还原可降解聚合物材料由于其具有独特的还原降解性能在药物和基因的细胞内 释放方面受到广泛的关注。还原可降解聚合物材料在非还原条件下（比如血液循环系统和 细胞外环境中）保持稳定，而在细胞质或者细胞核的高谷脫甘肤浓度（2-10ml)下迅速降 解。运种高谷脫甘肤浓度下的快速降解行为和通常的聚醋或聚碳酸醋的缓慢水解完全不 同。来自不同科研组的工作已经证明基于还原可降解聚合物材料的纳米药物与非还原可降 解纳米药物相比，在体内外实验中均显示出明显优异的治疗效果。
[0003] 近年来人们采用了不同的合成方法来制备还原可降解聚合物材料，包括琉基-双 硫键交换反应，氧化琉基反应，和含有双硫键的小分子(如二琉基二丙酸等）偶联反应，迈克 尔加成反应，含有双硫键的单体进行的自由基聚合或者开环聚合反应和含有双硫键的二径 基化合物和二异氯酸醋的缩聚反应等。特别的，缩聚反应由于其反应条件溫和简单，合成得 到的聚合物(如聚氨醋)具有优良的稳定性和生物相容性，具有很大的吸引力。事实上，聚氨 醋已经被广泛地应用于生物医药领域，如医用植入体，生物涂层，组织工程用的生物支架， 药物释放等。
[0004] 在过去的十多年中，人们报道了由不同的二径基化合物和二异氯酸醋通过缩聚反 应制备多种还原可降解聚合物材料。但是，文献报道的许多还原可降解聚合物材料都是由 含双硫键的二径基化合物，二硫代二乙醇或3, 3'-二硫烧二取代二丙基-1，2-二醇，和不同 种类的二异氯酸醋单体缩聚得到的。比如用赖氨酸乙醋二异氯酸醋，两端为径基的聚己内 醋和二硫代二乙醇通过缩聚反应可W合成还原可降解多嵌段聚氨醋，用于制备载有紫杉醇 的胶束，聚合物上的双硫键断裂造成药物载体的解离或者破坏，包载的药物快速释放出来； 通过二硫代二乙醇，己二异氯酸醋和聚乙二醇制备得到的还原可降解聚氨醋，由其制备得 到的载有阿霉素的胶束表现出细胞内快速释放药物的性能；由二径乙基赃嗦，二硫代二乙 醇和己二异氯酸醋可W制备还原敏感的聚氨醋用于药物释放；钟志远等制备了还原可降解 的基于氨基酸的还原可降解聚氨醋，主要是基于含双硫键的二苏氨酸二径基单体和赖氨酸 乙醋二异氯酸醋的缩聚反应得到，显示出良好的生物相容性和还原敏感性；由聚乙二醇，六 亚甲基二异氯酸醋，环糊精，偶氮苯和二硫代甘油（3, 3'-二硫烧二取代二丙基-1，2-二醇） 经缩聚反应制备光和还原剂双重响应型聚氨醋水凝胶，运种水凝胶可通过加入还原剂调节 其药物释放的能力。
[0005] 但是，现有单体二硫代二乙醇和3, 3'-二硫烧二取代二丙基-1，2-二醇都可能使 合成的聚合物具有不同程度的细胞毒性，不利于作为生物医用材料的应用。因此很有必要 重开思路，研发一种新型二异氯酸醋单体。
【发明内容】
[0006] 本发明目的是提供一种含有双硫基团的二异氯酸醋单体，称为脫胺二异氯酸醋单 体（CDI);其可与多种二径基化合物、二胺基化合物或多径基或多胺基化合物发生缩聚反应 制备还原可降解聚合物材料。另外，运种含有双硫基团的二异氯酸醋单体也可作为偶联剂， 用来连接两种不同的聚合物，制备还原可降解的嵌段聚合物。运些还原可降解聚合物可被 应用于药物释放体系。
[0007] 为达到上述目的，本发明具体技术方案是，一种脫胺二异氯酸醋单体，其含有双硫 基团，化学结构式如下：
[0008] 本发明还公开了制备上述脫胺二异氯酸醋单体的方法：W脫胺二盐酸盐和Ξ光气 为原料，反应制备脫胺二异氯酸醋单体。先在惰性气氛中，催化脫胺二盐酸盐脱盐酸，然后 与Ξ光气在低于零度反应，得到产物；具体为在氮气环境下，脫胺二盐酸盐在化晚催化下脱 盐酸盐，然后在Ξ光气作用下，在-10°C~-15°c条件下反应，制得脫胺二异氯酸醋单体粗 产物，粗产物经萃取，取有机相，然后经过干燥，旋蒸浓缩，减压蒸馈提纯得纯净脫胺二异氯 酸醋单体。
[0009] 本发明的脫胺二异氯酸醋单体分子含有双硫键，在还原环境下可降解，可W制备 还原可降解聚合物材料。本发明还公开了基于脫胺二异氯酸醋单体的聚合物，为由脫胺二 异氯酸醋单体和第二化合物经缩聚反应制备得到的缩聚物或者为由脫胺二异氯酸醋偶联 两种不同的聚合物得到的基于脫胺二异氯酸醋的衍生物。
[0010] 将上述脫胺二异氯酸醋单体与第二化合物缩聚可得到缩聚物，能够用于生物医用 材料；所述第二化合物为二径基化合物、二胺基化合物或者Ξ径基化合物；所述缩聚物的 数均分子量为5000~200000。
[0011] 上述技术方案中，所述二径基化合物的化学结构式为：册-Ri-OH，Ri为烷基、芳香 基、不饱和控基、聚酸基或者聚醋基，比如乙二醇、下二醇、戊二醇、己二醇、2, 4, 6-Ξ甲氧基 苯甲缩醒季戊四醇二醇、2-下締-1,4-二醇、聚乙二醇、聚乳酸、聚己内醋、聚丙二醇、聚径 基乙酸及其共聚物中的一种或者几种；所述二胺基化合物的化学结构式为：NH2-R2-NH2,R2 为烷基，比如乙二胺、丙二胺、下二胺、戊二胺、己二胺中的一种或者几种；所述Ξ径基化合 物的化学结构式为：册-R3-(0H)2,R3为控基，比如丙Ξ醇或者Ξ径甲基丙烷。
[0012] 上述技术方案中，脫胺二异氯酸醋单体与含有双径基的化合物发生缩聚反应得到 含有双硫键的聚氨醋。脫胺二异氯酸醋单体与含有双胺基的化合物发生缩聚反应得到含有 双硫键的聚脈。
[0013] 脫胺二异氯酸醋与二径基化合物或二胺基化合物在N，N-二甲基甲酯胺溶剂中， W二月桂酸二下基锡作为催化剂发生缩聚反应，制备得到含双硫键的线性缩聚物。线性缩 聚物的重复单元结构如下所示：
上述技术方案中，脫胺二异氯酸醋单体还可与含有Ξ径基的化合物发生缩聚反应得到 含有双硫键的网状缩聚物。网状缩聚物的重复单元结构如下所示：
本发明公开的缩聚物中，Ri来自于各种二径基化合物，当Ri为聚合物单元时，二径基化 合物的数均分子量为400~5000 ;R2来自于各种二胺基化合物；R3来自于各种Ξ径基化合 物。可W采用封端剂，得到带有封端基团的缩聚物；也可W不采用封端剂，通过调控脫胺二 异氯酸醋单体与第二化合物的比例，得到不同端基的缩聚物；还可W将本发明得到的聚合 物与其他聚合物进一步反应，扩大含有双硫键的高聚物的种类。
[0014] 上述脫胺二异氯酸醋（CDI)可用于偶联两种一端为径基或者胺基的聚合物，反应 生成两聚合物链段之间含有一个双硫键的嵌段聚合物。因此由脫胺二异氯酸醋单体两端分 别连接两种不同结构的聚合物单元（Ρι，Ρ,)制备得到脫胺二异氯酸醋衍生物，所述脫胺二异 氯酸醋衍生物的化学结构式如下所示：
Pi为端基含有径基或者胺基的聚合物单元；Ρ2为端基含有径基或者胺基的聚合物单 元；所述衍生物的数均分子量为2000~100000 ;端基含有径基或者胺基的聚合物为聚酸、 聚醋或聚氨基酸，比如聚己内醋（P化)、聚丙二醇、二径基聚乳酸（PLA)、二径基聚乳酸-径 基乙酸共聚物（PLGA)、聚乙二醇（PEG)、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚丝氨酸、聚苏氨酸、聚苯 丙氨酸和聚谷氨酸等；Pi、P2独立的选自W上聚合物。
[0015] 上述基于本发明脫胺二异氯酸醋单体制备的聚合物含有还原可降解双硫键，具有 还原敏感性，它可W制备成聚合物粒子，比如通过溶剂置换法，在缓冲液中制备；本发明得 到的聚合物粒子的粒径30nm-200nm;其可W装载药物。因此本发明还公开了上述聚合物W 及聚合物粒子在制备药物释放体系中的应用。
[0016]由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点： 1、本发明首次公开了含有还原可降解双硫键的脫胺二异氯酸醋单体，可与含有双径 基，双胺基或Ξ径基的小分子化合物或聚合物发生缩聚反应制备还原可降解的聚合物，简 单易行；丰富了生物可降解材料的种类。
[0017] 2、本发明公开的脫胺二异氯酸醋单体可连接两种不同结构的聚合物，可方便制备 还原敏感的嵌段聚合物，减少了保护和脱保护的繁琐步骤，有利于工业化应用。
【附图说明】
[001引图1为实施例一中脫胺二异氯酸醋单体的红外谱图； 图2为实施例一中脫胺二异氯酸醋单体的氨核磁谱图和碳核磁谱图； 图3为实施例二中还原可降解聚己内醋的氨核磁谱图； 图4为实施例Ξ中还原可降解聚乙二醇的氨核磁谱图； 图5为实施例四中还原和酸敏感的双敏性可降解聚氨醋的氨核磁谱图； 图6为实施例九中还原可降解聚甘油的核磁谱图； 图7为实施例十中还原可降解的聚Ξ径甲基丙烷的氨核磁谱图； 图8为实施例十一中还原可降解的聚乙二醇-双硫-聚己内醋的氨核磁谱图； 图9为实施例十八中还原可降解的聚乙二醇-聚己内醋-聚乙二醇的氨核磁谱图； 图10为实施例十九中聚合物PEG-SSP化-PEG纳米粒子的粒径表征图DLS和TEM图； 图11为实施例二十中聚合物（PEG-SSP化-PEG)纳米粒子的还原响应性测试结果图； 图12为实施例二^^一中空白聚合物（PEG-SSP化-PEG)纳米粒子对巨隧细胞RAW264. 7 和人乳腺癌细胞MCF-7/ADR的体外毒性测试结果图； 图13为实施例二十二中载有D0X的聚合物（PEG-SSP化-PEG)纳米粒子在不同介质中 的释药结果图； 图14为实施例二十二中载有D0X的聚合物（PEG-SSP化-PEG)纳米粒子对巨隧细胞RAW264. 7的体外毒性实验结果图； 图15为实施例二十二中载有D0X的聚合物（PEG-SSP化-PEG)纳米粒子对耐阿霉素的 人乳腺癌细胞MCF-7/ADR的体外毒性实验结果图； 图16为实施例二十屯中SSPEG-SSP化的核磁谱图。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述： 实施例一 脫胺二异氯酸醋单体的合成
在氮气环境下，将脫胺二盐酸盐（11.25g，0.05m〇n和化晚（23. 73g，化3mol)溶 解在120mL无水二氯甲烧中，并倾入500mLΞ颈瓶中。将Ξ光气（8.91g，0.03mol)溶 解在40mL无水二氯甲烧中，加入5