含有呈游离盐形式的烟碱的小袋的制作方法

含有呈游离盐形式的烟碱的小袋的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种用于口服递送烟碱的产品，该产品包括一个核心，该核心包含以下的一种粉末：至少一种游离烟碱盐、至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂；和一个水不溶性小袋，其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的，其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。本发明还涉及一种用于制造这种产品的方法。
【专利说明】含有呈游离盐形式的烟碱的小袋
发明领域
[0001]本发明涉及一种用于口服递送烟碱的产品，该产品包括一个核心，该核心包含以下的一种粉末:至少一种游离烟碱盐、至少一种PH调节剂以及至少一种填充剂；和一个水不溶性小袋，其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的，其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。本发明还涉及一种用于制造这种产品的方法。
【背景技术】
[0002]吸烟物品，(例如香烟和雪茄烟)是由烟草制成。通过吸烟从烟草给予烟碱提供满足感。然而，吸烟与健康危害相关联，这些健康危害不一定与烟碱本身的给予有关。重要的风险因素是在烟草的燃烧过程中形成或释放的物质，如致癌的亚硝胺、一氧化碳以及焦油产物。
[0003]由于吸用烟草具有健康危害，因此希望配制出以令人愉悦的方式给予烟碱的替代装铬以便有助于减少吸烟或停止吸烟。烟碱是一种强烈成瘾物质并且人们通常认为戒烟的困难源于以下事实:吸烟者依赖烟碱。因此希望能够提供具有低含量的其他潜在危害组分的烟碱。现有技术已经提出作为吸烟的一个替代方案的多种不同的烟碱给予形式，如口香糖、贴齐?、鼻腔喷雾、锭剂、以及口服小袋。
[0004]当吸用香烟时，烟碱几乎立即被吸收到吸烟者的血液中并且快速到达大脑。快速摄取给予吸烟者以快速的满足感。因此，在用含有烟碱的产品的治疗中，烟碱的快速摄取是令人希望的。因此希望提供一种将烟碱快速递送至使用者并且由此向该使用者提供所希望的作用的烟碱产品。
[0005]还希望提供一种将 烟碱几乎完全递送至使用者以避免不必要的浪费的烟碱产品。
[0006]烟碱碱容易被氧化并且含有烟碱碱的配制品可具有关于烟碱的挥发性的问题。已经研发出其中烟碱碱已经与其他组分形成一种组合的多种不同的配制品来解决烟碱碱的稳定性和挥发性问题。烟碱碱已经例如结合至、吸附至、吸收至、封装至其他组分或与其他组分一起形成一种复合物或任何其他非共价结合，这些其他组分如淀粉、藻酸盐、环糊精、以及纤维素。
[0007]W02010/104464A1描述了捕获生物活性物质的一种藻酸盐基质，如该基质内的烟碱。烟碱(其可以作为一种烟碱盐提供)与该藻酸盐和其他组分(如缓冲剂组分)一起溶解于一种水溶液中。当该溶液干燥时，烟碱将与其他溶解的组分一起被捕获在该藻酸盐基质内。该基质将对烟碱提供一种保护并且还可以用于调控烟碱从该基质中的递送。
[0008]US2005/0053665A1描述了吸收至或吸附至非种子来源的纤维素的烟碱。这种纤维素提供一种高的内表面和外表面。以此方式，高浓度的液态游离烟碱碱、或其他液态、半固态或固态形式的烟碱被转移至化学上稳定的固体产品中。在这些产品中，烟碱普遍以一种可易于生物利用的和非电离的碱的形式存在。
[0009]W092/01445描述了由一个隔室如一种固体物质或一种片剂组成的一种渗透装铬，该隔室被封装至一个壁中，该壁对于一种水性流体是可渗透的。该隔室包含烟碱盐和其他组分，这些其他组分引发该烟碱盐与该水性流体之间的一种化学反应以便产生烟碱碱。该壁对于烟碱碱是不可渗透的，但是通过该壁中的一个通路从该隔室递送烟碱碱。来自该产品的烟碱碱的释放可以持续几小时。
[0010]快速烟碱释放速率一般不是烟碱组合的主要关注点，并且在许多情况下该方法产生了烟碱的相当适中的释放速率。此外，烟碱组合或渗透装铬要求一种相当复杂的制造方法。因此希望提供一种烟碱配制品和一种简单的制造方法，该烟碱配制品具有令人满意的烟碱组分的化学稳定性和低挥发性而不折衷对于快速烟碱递送的需求。
[0011]“斯纳斯(Snus)”或鼻烟是一种烟草混合物，消费者从该烟草混合物中形成一部分并且将它放铬在上唇下。可替代地，该烟草混合物已经被预先分配至多个小袋中，这些小袋被放铬在上唇下。“斯纳斯”的使用通常导致具有相当高的稳态烟碱血液浓度的烟碱血液水平，但是它们不会提供从吸烟获得的峰值水平。这个的原因是在于烟碱从该“斯纳斯”产品中非常缓慢地释放。
[0012]此外，“斯纳斯”通常仅将可供使用的烟碱的一小部分递送给使用者。在使用30分钟之后，对于许多“斯纳斯”产品来说，烟碱的递送经常小于50%，对于一些产品来说，烟碱的可供使用的量小于25%。
[0013]与烟草“斯纳斯”小袋类似、但是具有比烟草更纯的烟碱源以及更快的和更完全的烟碱释放的一种烟碱产品可以是吸烟减少或停止的重要辅助手段。
[0014]总而言之，希望提供一种用于减少或停止吸烟的改进的产品。与烟草“斯纳斯”小袋类似、但是没有与烟草“斯纳斯”小袋相关的缺点的一种产品可以是有吸引力的选择。该产品应当提供烟碱的快速和几乎完全的递送、不含其他有害组分、解决烟碱碱的稳定性和挥发性问题并且最后能廉价且简单地制造。
[0015]发明概述
[0016]本发明涉及一种用于口`服递送烟碱的产品，该产品包括一个核心，该核心包含以下的一种粉末:至少一种游离烟碱盐、至少一种PH调节剂以及至少一种填充剂；和一个水不溶性小袋，其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的，其中所述剂型在与净化水相接触时给出至少6的pH。本发明还涉及一种用于制造这种产品的方法。
[0017]烟碱通常是呈碱形式抑或呈盐形式。烟碱碱容易通过粘膜被吸收。遗憾的是，烟碱碱是高度不稳定的并且难以使用常规包装材料来容纳。另一方面，烟碱盐通常是稳定的。然而，烟碱盐不容易通过粘膜来吸收。虽然保质期和包装问题可以通过将一种烟碱盐并入至该产品中来克服，但是这种产品将具有通过粘膜的不希望的低烟碱吸收速率。这个问题可以通过并入一种pH调节剂来解决，该pH调节剂将烟碱盐在原位转化成烟碱碱。
[0018]已知许多烟碱盐是物理上和化学上稳定的。通过使用一种适合的药学上可接受的烟碱盐，而不是烟碱碱，可以减少或避免氧化和挥发性问题。通过使用一种烟碱盐，不必要在烟碱与粉末中的其他组分之间形成一种组合来保护烟碱免受氧化和高挥发性。该烟碱盐可以是游离的，即它仅需要与粉末中的其他组分一起混合。此外，烟碱盐应该是适度地水溶性的以便获得烟碱盐在一种水性液体中的快速溶解，该液体如口腔中的唾液。对于本领域的普通技术人员来说，可以容易地选择具有这些特性的适合的烟碱盐。
[0019]该粉末还包含一种或多种pH调节剂。这些确保当该粉末溶解于唾液中时，获得一个足够高的局部pH。这种高局部pH是重要的以便确保所溶解的烟碱是未质子化的并且因此可以通过口腔粘膜有效地被吸收。[0020]在一些实施例中，可能是这些烟碱盐和pH调节剂需要在该产品的贮存过程中彼此分开。高PH可能对一种否则稳定的烟碱盐的稳定性具有负面影响。在这些情况下，可以在将PH调节剂与烟碱盐混合之前将它例如用一种聚合物进行包封或包埋，从而在贮存过程中在物理上将它与烟碱盐分开。
[0021]该粉末还包含一种或多种填充剂以便确保单位剂量中的粉末的量是适合的。填充剂还可以具有一种次要功能，如是例如一种增甜剂或一种香料。
[0022]以上所描述的粉末容纳在一个水不溶性小袋中，这样防止这些粉末颗粒离开该小袋。该小袋对于水性液体如唾液是可渗透的。这意味着在操作中，存在于口腔中的唾液可以渗透穿过该小袋、溶解核心中的烟碱盐和PH调节剂、并且在此之后将这些溶解的物质通过该小袋输送出至口腔中。PH调节剂与烟碱盐之间的一种反应导致未质子化的烟碱的形成。未质子化的烟碱与质子化了的烟碱之间的比率取决于局部pH。一旦在口腔中，烟碱便可以通过粘膜被吸收。
[0023]在第二方面，本发明涉及一种用于生产这种产品的方法，该方法包括以下步骤:提供用于粉末中的这些组分并且混合这些组分。如果需要，PH调节剂则可以用一种聚合物进行包封或包埋。如果所添加的组分中的任一种是一种液体，那么干燥步骤可能是必要的。取决于所希望的特性，粉末混合物可以是或可以不是成粒状的。如果在制造期间将液体组分添加至粉末中，那么重要的是确保这些液体组分不会以显著程度溶解烟碱盐，因为这可能导致较低的化学稳定性。在此之后将粉末放铬在被密封的小袋内。
[0024]这是首次有可能获得一种产品，该产品包含具有提供烟碱的快速和几乎完全的递送的一种游离烟碱盐的一种粉末混合物，该产品变得可供消费者使用、不含其他有害成分、解决稳定性和挥发性问题并且最后能廉价且简单地制造。使用该产品，消费者将得到与目前市场上可获得的几种其他产品(如烟碱口香糖)相比更快的满足感。
[0025]附图简要说明
[0026]在以下两幅图中，展示了来自根据所披露的发明的产品和参比产品的烟碱释放。
[0027]图1示出在长达64分钟的使用时间之后所释放的烟碱(占未使用过的产品中的烟碱的量的百分比)。该测试是一个离体研究，其中这些使用者每四分钟用舌头改变该产品在上唇下的位铬。
[0028]图2示出在长达64分钟的使用时间之后所释放的烟碱(占未使用过的产品中的烟碱的量的百分比)。该测试是一个体外研究，其中该产品已被放铬在用4.0g抑或20.0g净化水浸湿的滤纸上。
[0029]发明详细说明
[0030]
[0031]术语“游离”烟碱盐旨在意指在贮存期间、在被消费者使用之前、不与产品中的任何其他组分形成任何组合的该产品中的烟碱盐。通过作为一种适合的盐来提供烟碱，该烟碱源是不挥发的或不易于氧化的，并且因此在贮存过程中是稳定的，从而消除对一种组合的需要。
[0032]术语“pH调节剂”旨在意指当含有pH调节剂的产品溶解或分散在一种水性液体(如唾液)中时，出于调节和控制所述水性液体的pH的目的而添加的一种或多种物质。[0033]术语“包封的或包埋的pH调节剂”旨在意指一种pH调节剂，该pH调节剂已经被包封或包埋以便在物理上将它与烟碱盐分开并且由此得到在其预期贮存时间内是化学上稳定的一种产品。
[0034]术语“局部pH”旨在意指紧密接近产品的水性液体中的pH，如紧密接近使用中的产品的唾液中的pH。
[0035]术语“填充剂”旨在意指增加粉末的体积的一种材料。在一个实施例中，存在填充剂来增加待在唇下使用的小袋的体积。填充剂还可以具有一种次要功能，如是一种增甜剂或一种香料。
[0036]术语“物理上和化学上稳定的”烟碱盐旨在意指在其预期贮存时间内是物理上和化学上稳定的一种烟碱盐。
[0037]术语“水溶性”烟碱盐旨在意指具有适合于其预期用途的水溶解度的一种烟碱盐。高的水溶解度经常还意味着在一种水性液体中的高溶解速率。
[0038] 术语“药学上可接受的”旨在意指不会减少这些活性成分(即烟碱)的生物活性的有效性的一种无毒性材料。这类药学上可接受的赋形剂是本领域中熟知的(参见例如雷明登氏药学全书(Remington’s Pharmaceutical Sciences),第18版，A.R格纳罗(Gennaro)编辑，马克出版公司(Mack Publishing Company) (1990)和药物赋形剂手册(handbook of Pharmaceutical Excipient),第 3 版，Α.基布(A.Kibbe)编辑，医药出版社(Pharmaceutical Press) (2000))。
[0039]产品
[0040]本发明涉及一种用于口服递送烟碱的产品，该产品包括一个核心，该核心包含以下的一种粉末:一种或多种游离烟碱盐、一种或多种pH调节剂、一种或多种填充剂；和一个水不溶性小袋，其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的，其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。
[0041]如果该产品能够在正常使用者条件下将烟碱快速地和几乎完全地递送至口腔，那么必须满足以下要求。
[0042]首先，该粉末当然必须被配制成当经受一种水性液体时释放烟碱。烟碱被紧密结合在例如一种复合物中的一种配制品、或包含具有非常低的水溶解度的一种烟碱盐的一种配制品可能还在存在大量水性液体的情况下具有不令人满意的烟碱释放。显然，具有这种固有的低烟碱释放速率的配制品在正常使用者条件下在口腔中具有不令人满意的烟碱释放速率。
[0043]其次，该配制品必须还在水性液体(如口腔中的唾液)的量是有限的时具有令人满意的烟碱释放。不同配制品可以对用于烟碱的快速和几乎完全递送所需要的水性液体的量具有不同要求。可以在存在大量水性液体的情况下快速地释放烟碱的某些配制品可能在正常使用者条件下在口腔中不能令人满意地递送烟碱，因为可供使用的唾液的量太有限了。
[0044]第三，该小袋必须具有一种适合的设计并且由允许唾液容易流动至该小袋中且唾液及在其中溶解的该粉末的部分容易流动出该小袋的一种材料制成。
[0045]烟碱碱容易被氧化并且具有烟碱碱的配制品可能具有关于烟碱的挥发性的问题。另一方面，许多烟碱盐已知是化学上稳定的。通过使用一种适合的药学上可接受的烟碱盐，而不是烟碱碱，可以避免烟碱的氧化和挥发性问题。通过使用一种物理上和化学上稳定的烟碱盐，不必要与产品中的其他组分形成一种组合来改进贮存稳定性，即烟碱盐可以是游离的。
[0046]烟碱盐应当是适度地水溶性的以便当使用该产品时，在进入至核心中的有限量的唾液中获得快速和完全的溶解。唾液通过小袋进入核心，溶解烟碱盐，并且所溶解的烟碱通过小袋随唾液一起输送出核心。
[0047]对于本领域的普通技术人员来说，可以容易地选择具有这些特性的适合的烟碱盐。适合的烟碱盐的实例是烟碱盐酸盐，烟碱二盐酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱酒石酸氢盐二水合物、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌一水合物、及烟碱水杨酸盐、以及其混合物。具体地说，烟碱酒石酸氢盐二水合物适合用于在本发明的粉末中使用。
[0048]一份中的烟碱盐的量可以是以烟碱碱(CltlH4N2, CAS编号54_11_5)计从0.1mg至IOmg 的烟喊，如 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或 9.0mg 的烟碱。
[0049]pH调节剂应该是药学上可接受的并且当产品中的粉末溶解或分散在净化水中时提供6或6以上的pH。这类pH调节剂的实例是碱金属或铵的碳酸盐(包括单碳酸盐、碳酸氢盐以及倍半碳酸盐)、乙酸盐、甘氨酸盐、葡萄糖酸盐、硼酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐；磷酸盐系统，包括磷酸一氢盐、磷酸二氢盐以及磷酸三氢盐；金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；以及其混合物。一种适合的PH调节系统的一个实例是碳酸氢钠和碳酸钠、以及其混合物。
[0050]在一些实施例中，可能是该产品中的这些烟碱盐和pH调节剂需要在贮存过程中彼此分开。高pH可能对该否则稳定的烟碱盐的稳定性具有负面影响。在这些情况下，可以在将PH调节剂与这些其他组分混合之前将它例如用一种聚合物进行包封或包埋。这种包封或包埋将保护烟碱盐免于接触PH调节剂中的这些碱性组分。烟碱盐和pH调节剂将仅在使用期间、当唾液将这些组分溶解并且释放至口腔中时混合。
`[0051]烟碱从口腔吸收(即透粘膜摄取)至体循环取决于在使用中的产品内部和接近于使用中的产品的唾液的局部pH。烟碱将主要是以非质子化的形式通过粘膜被吸收。因此，优选使用导致高分数的非质子化的烟碱的局部pH。烟碱的pKa是约7.8，这意味着例如在约8.8的pH下，大约90%的烟碱是呈非质子化的形式。通过pH调节，可以增加唾液的局部PH并且因此烟碱的吸收与不进行pH调节的情况相比是增加的。理论上，局部pH越高，非质子化的烟碱的分数越高。然而，太高的PH对于口腔粘膜将是刺激性的。因此将上述方面考虑在内，pH的实际上限可以是例如约pHIO。
[0052]当粉末溶解或分散在净化水中时，pH调节剂将pH调节至6以上。例如，可能希望获得约8.5的pH，如7.5至9.5。
[0053]因此粉末中的烟碱盐是呈一种物理上和化学上稳定的形式直到产品被消费者所使用并且与唾液相接触。存在于口腔中的唾液渗透穿过小袋，溶解核心中的烟碱盐和pH调节剂，并且在此之后将这些溶解的物质通过该小袋输送出至口腔中。在唾液中PH调节剂与烟碱盐之间的一种反应导致未质子化的烟碱的形成，该未质子化的烟碱可以渗透口腔粘膜并且变得被吸收。
[0054]产品还包含一种或多种填充剂。填充剂增加小袋的体积。例如，如果一个小袋太小，那么它可能粘在唇上并且难以在使用之后去除。填充剂的实例包括多糖、多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素及纤维素衍生物、以及其混合物。填充剂还可以具有一种次要功能，如例如作为增甜剂或香料。
[0055]当提到产品的制造或粉末的体验以及该粉末对消费者的效果时，具有一种次要功能的填充剂可以给予粉末以改进的特性。粉末中的组分的类型和这些不同组分的量可以取决于最终产品的所希望的特性而不同，以便例如获得一种有吸引力的味道或一种良好的粉末流动。典型地，该混合物可以包含具有作为增甜剂或香料的一种功能的一种或多种填充剂。
[0056]与基于烟草的产品相比，该粉末混合物不含亚硝胺和通常可以在烟草中发现的其他潜在危害组分。
[0057]增甜剂的实例包括单糖、二糖、三糖以及多糖；多元醇如甘露醇、麦芽糖醇以及木糖醇；天然和合成增甜剂如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖(sucralose )、糖精、以及环己氨基磺酸盐；以及其混合物。
[0058]香料的实例包括香柠檬、桉树、橘子、蜜桔、柑橘、柠檬、胡椒薄荷(peppermint)、薄荷(mint)、薄荷醇、甘草(liquorice)、冬绿、烟草、咖啡、香夹兰、酸橙(lime)、苹果、桃子、以及其混合物。
[0059]粉末可以是或可以不是成粒状的。成粒可以增加粉末的颗粒大小，这可以例如减少含尘量或改进粉末流动。一种成粒剂的一个实例是聚乙烯吡咯烷酮如Kollidon25。
[0060]赋形剂的其他实例是本领域中熟知的并且可以在由罗，R.C.(Rowe, R.C.)等人编辑的药物赋形剂手册，第4版，医药出版社，伦敦2003中找到，该文献特此通过引用结合。
[0061]将粉末填充至小袋中并且通过一种密封保持在小袋中。一种理想的小袋应该具有以下特征:它应当是化学上和物理上稳定的、是药学上可接受的、是不溶于水的、是易于填充有粉末和密封的，并且它应该提供一`种半透膜层，该半透膜层防止粉末离开该袋，但是允许唾液和来自该小袋中的粉末的在其中溶解的组分如烟碱自由地通过所述小袋。
[0062]小袋材料可以是任何适合的材料，例如织造或非织造织物(例如棉、羊毛等等)、可热密封的非织造纤维素、或其他聚合材料如合成、半合成或天然聚合材料。适合的小袋材料的一个实例是由纸浆和少量的湿强度剂制成的纸。
[0063]小袋被使用者放铬在口腔中。唾液进入小袋中，并且可溶于唾液的烟碱和其他组分开始溶解并且随唾液一起输送出小袋进入口腔中，在口腔中烟碱被吸收。
[0064]产品可以包含从50 至 1000mg 的所述粉末，如 100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900 或950mg。
[0065]方法
[0066]本发明还涉及一种制造根据本发明的产品的方法。
[0067]核心中的粉末的制造包括以下步骤:提供至少一种游离烟碱盐、至少一种pH调节剂以及至少一种填充剂的粉末，并且混合这些组分。该混合可以在一个常规掺混器中进行。一个或多个筛分步骤可以是有利的以便改进掺混均匀性。
[0068]如果需要，则可以将pH调节剂在与烟碱盐混合之前用例如一种聚合物进行包封或包埋。这可以通过以下方式来进行:将一种聚合物溶液添加至pH调节剂中并且在此之后蒸发溶剂以便形成由用该聚合物包封或包埋的PH调节剂组成的一种粉末。
[0069]如果这些组分中的任一种是液体，那么可能需要另外的制造步骤。典型地，几种香料是液体或液体溶液并且然后可能需要一个干燥步骤。此外，取决于所希望的特性，粉末可以是成粒状的，或不是。如果粉末混合物是成粒状的，例如以便改进粉末流动特性，那么加入一个成粒步骤。如果，可任选地，在制造期间将液体组分添加至粉末中，那么重要的是确保这些液体组分不会以显著程度溶解烟碱盐，因为这可能导致较低的化学稳定性。最后，将粉末放铬在被密封的小袋内。
[0070]通过这种简单和受控制的制造该产品的方式，有可能以一种廉价和简单的方式来获得具有优异的贮存稳定性的一种有效的产品。
[0071]实例
[0072]以下实例说明本发明并且不应被认为限制本发明的范围。按照本披露，本领域的普通技术人员认识到可以在所披露的具体实施例中做出许多改变并且仍然获得一种相同的或类似的结果，而不背离本发明的精神和范围。
[0073]在实例I至8中，展示了根据所披露的发明的多种组合物并且描述了制造方法。在实例I中，展示了粉末混合物，在实例2至8中展示了成粒的批次(包括实例7和8，其中pH调节剂已经用一种聚合物进行包封)。
[0074]在实例9中，展示了 pH测量值，在实例10中展示了烟碱释放速率，并且在实例11中展示了多个批次在贮存过程中的稳定性。
[0075]实例1.[0076]在表1中展示了根据所披露的发明的多种组合物。
[0077]表1.根据所披露的发明的组合物(mg/小袋)
[0078]
_ Λ B C FI J K L



15.4
烟碱酒石酸氢 3.19.2(***
盐二水合物 (*) 3.1 3.1 (**) 9.2 9.2 ) 15.4 15.4
麦芽糖醇 220.9 - - 119.8 118.9 108.9 104.3 - 479.3
[0079]
【权利要求】
1.一种用于口服递送烟碱的产品，该产品包括一个核心，该核心包含以下的一种粉末 a)至少一种游离烟碱盐 b)至少一种pH调节剂 c)至少一种填充剂 和一个水不溶性小袋，其中所述小袋对于唾液和在其中溶解的该粉末的部分是可渗透的，其中所述产品在与净化水相接触时给出至少6的pH。
2.根据权利要求1所述的产品，其中所述烟碱盐是水溶性的。
3.根据权利要求1至2所述的产品，其中所述烟碱盐选自下组，该组由以下各项组成:烟碱盐酸盐，烟碱二盐酸盐、烟碱单酒石酸盐、烟碱酒石酸氢盐、烟碱酒石酸氢盐二水合物、烟碱硫酸盐、烟碱氯化锌一水合物、以及烟碱水杨酸盐、以及其混合物。
4.根据权利要求3所述的产品，其中所述烟碱盐是烟碱酒石酸氢盐二水合物。
5.根据权利要求1至4所述的产品，其中所述pH调节剂选自下组，该组由以下各项组成:碱金属或铵的碳酸盐(包括单碳酸盐、碳酸氢盐以及倍半碳酸盐)、乙酸盐、甘氨酸盐、葡萄糖酸盐、硼酸盐、甘油磷酸盐或柠檬酸盐；磷酸盐系统，包括磷酸一氢盐、磷酸二氢盐以及磷酸三氢盐；金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾；以及其混合物。
6.根据权利要求5所述的产品，其中所述pH调节剂是碳酸氢钠或碳酸钠、以及其混合物。
7.根据权利要求5至6所述的产品，其中所述pH调节剂是包封的或包埋的。
8.根据权利要求7所述的产品，其中所述pH调节剂是用一种聚合物包封的或包埋的，该聚合物在物理上将该PH调节剂与该烟碱盐分开。
9.根据权利要求1至8所述的产品，其中所述填充剂选自下组，该组由以下各项组成:多糖、多元醇、糖、天然纤维、微晶纤维素、纤维素及纤维素衍生物、以及其混合物。
10.根据以上权利要求中任一项所述的产品，其中所述产品包含至少一种填充剂，该填充剂是一种增甜剂或一种调味剂。
11.根据权利要求10所述的产品，其中所述增甜剂选自下组，该组由以下各项组成:单糖、二糖、三糖及多糖；多元醇如甘露醇和麦芽糖醇；天然和合成增甜剂如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖、糖精、阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖、糖精、及环己氨基磺酸盐；以及其混合物。
12.根据权利要求10所述的产品，其中所述调味剂选自下组，该组由以下各项组成:香柠檬、桉树、橘子、蜜桔、柑橘、柠檬、胡椒薄荷、薄荷、薄荷醇、甘草、冬绿、烟草、咖啡、香夹兰、酸橙、苹果、桃子、以及其混合物。
13.根据以上权利要求中任一项所述的产品，其中所述小袋是从选自由药学上可接受的膜材料组成的组的材料制造的。
14.根据以上权利要求中任一项所述的产品，其中所述产品包含以烟碱碱计每单位剂量从0.1至IOmg的量的烟碱。
15.根据权利要求14所述的产品，其中所述产品包含以烟碱碱计每单位剂量0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0、7.0、8.0、或 9.0mg 的量的烟喊。
16.根据以上权利要求中任一项所述的产品，其中所述产品包含从50mg至1000mg的所述粉末。
17.根据权利要求16所述的产品，其中所述产品包含100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、或 950mg 的所述粉末。
18.一种制作一种产品的方法，该方法包括以下步骤 a)提供至少一种游离烟碱盐和至少一种PH调节剂以及至少一种填充剂的一种粉末，和一个水不溶性小袋 b)获得根据权利要求1至17中任一项所述的产品。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述方法包括将该pH调节剂包封或包埋的另外步骤。
20.根据权利要求18至19所述的方法，其中所述方法包括使该粉末成粒的另外步骤。
【文档编号】A61K47/02GK103491958SQ201280017683
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年3月28日 优先权日:2011年3月29日
【发明者】佩-冈纳·尼尔森 申请人:瑞典奇尔公司