制备萘啶的方法
【专利摘要】本发明提供了合成式（1）化合物及其中间体的方法。本发明还提供了用于合成式（1）化合物的中间体。
【专利说明】制备萘啶的方法
[0001]相关申请
[0002]本发明要求2011年5月12日提交的澳大利亚专利申请N0.2011901791的权益，且该专利申请在此通过引用而全部并入。
【技术领域】
[0003]本发明涉及取代的1，8-萘啶化合物的合成。
【背景技术】
[0004]W02008/046136 (PCT/AU2007/001566)特别披露了下述一大类取代的 1，8-萘啶化
合物:
[0005]
【权利要求】
1.一种制备式(I)化合物的方法:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于:步骤a)中的所述酸活化剂为亚硫酰氯，并且所述反应在氯化物溶剂中进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于:所述氯化物溶剂为氯仿，并且所述方法包括用约2-4当量的亚硫酰氯处理式(2)化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于:反应在催化量的DMF的存在下进行。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于:所述非亲核碱为三乙胺(TEA)0
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于:所述N，N-低级二烷基氨基丙烯酸低级烷基酯为N，N- 二甲基氨基丙烯酸乙酯。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于:用约4摩尔当量的TEA和约1.8摩尔当量的N，N- 二甲基氨基丙烯酸乙酯处理式(2b)化合物。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于:所述低级烷基胺为乙胺。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于:所述乙胺以大约70wt%的乙胺水溶液形式提供。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于:式(2b)化合物与低级烷基胺的摩尔比为约1:2.5。
11.根据权利要求ι-?ο中任一项所述的方法，其特征在于:所述还原硝基的步骤包括使式(3)化合物经选自Fe或连二亚硫酸钠的合适的还原剂还原，或者使用钯(Pd)或雷尼镍作为催化剂对式(3)化合物加氢。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于:所述还原步骤包括使用Pd/C作为催化剂的加氢。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于:在大气压或介于约1.8-2.4kg/cm2的压力下进行加氢。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(c)以单罐反应进行。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(c)中的还原剂为含硼还原剂，所述含硼还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、吡啶硼烷、甲基吡啶硼烷、5-乙基-2-甲基吡啶硼烷和叔丁胺硼烧。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(c)在含有用作共溶剂的低级羧酸的有机溶剂存在下进行。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(c)以首先形成亚胺的两步法进行。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其特征在于:用约1-2.5摩尔当量的2-茚满酮处理步骤(b)中的式(4)化合物。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于:采用相对于式(4)化合物为约1-1.6摩尔当量的所述还原剂。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其特征在于:反应在含有乙酸(AcOH)和选自乙醇、甲醇、THF、二氯甲烷(DCM)和1，2，-二氯乙烷(DCE)中的溶剂的溶剂体系中进行。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其特征在于:步骤e)中的酸活化剂为氯甲酸烷基酯或酰氯化物。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于:反应步骤(e)在氯化物溶剂中在TEA的存在下进行。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其特征在于:步骤(e)包括在0_20°C的温度下用1-2摩尔当量的亚硫酰氯或草酰氯处理式(6)化合物的二氯甲烷溶液。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于:所述溶液包括相对于所述二氯甲烷浓度为约5-10%的DMF。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其特征在于:QH为吗啉。
26.一种用于制备式(3)化合物的方法:
27.一种式(2b)化合物或其盐:
28.根据权利要求27所述的化合物，其特征在于:R为乙基。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的化合物，其特征在于:两个R’均为甲基。
30.一种制备式(I)化合物的方法:
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于:QH为吗啉。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其特征在于:所述酸活化剂为特戊酰氯。
33.根据权利要求30或31所述的方法，其特征在于:所述酸活化剂为氯甲酸乙酯。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的方法，其特征在于:所述非亲核碱为N，N-二甲基-4-氨基批P定。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其特征在于:所述弱碱性溶液为NaHCO3水溶液。
36.一种制备式(5)化合物的方法
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于:将式(4)化合物和2-茚满酮添加至低级羧酸:溶剂的混合物中。
38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于:所述低级羧酸选自乙酸、丙酸或丁酸，并且所述溶剂选自卤化物溶剂、醚或醇。
39.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，在惰性气氛下将式(4)化合物和2-茚满酮添加至AcOH = EtOH (4:3)的溶剂体系中。
【文档编号】A61P25/22GK103649086SQ201280019994
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月11日 优先权日:2011年5月12日
【发明者】D·保罗, A·J·哈维, B·L·弗林 申请人:生态学有限公司