实体瘤的治疗的制作方法
【专利摘要】细胞穿透性铁螯合剂可任选地与自噬抑制剂联用以治疗人内实体瘤。优选的螯合剂是烷基取代的N-(1-吡啶-2-基-亚甲基)-N-(9H-1,3,4,9-四氮杂-芴-2-基)-肼。优选的自噬抑制剂是氯喹。还公开了包含铁螯合剂、药学上可接受的运载体以及可任选自噬抑制剂的药物组合物；和通过给予抗癌有效量的所述铁螯合剂或铁螯合剂与自噬抑制剂的组合来治疗癌症的方法。
【专利说明】实体瘤的治疗
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及实体瘤的治疗，具体是癌症患者内播散性实体瘤的治疗,并且涉及所述治疗的方法。
[0002]发明背景
[0003]需要为患播散性癌症的患者开发新型且有效的抗癌药物。用于实体瘤的药物开发与归因于3-D肿瘤组织中复杂生物物理和代谢情况的特定问题相关联，所述3-D肿瘤组织可能难以在实验性体外系统中模拟。已知缺氧和营养物的有限扩散导致静息和对传统抗癌剂及放射治疗的抗性。此外，抗癌药物必需能够穿透进入肿瘤实质，以有毒浓度接触癌细胞。一些临床应用于治疗实体瘤的药物显示进入3-D肿瘤块的穿透性较差，这也许是其功效受限的原因之一(I)。多细胞球体(MCS)模拟人实体瘤优于2-D单层培养物(2-4)，而许多临床上使用的药物显示对于生长成MCS的癌细胞功效有限(5、6)。因此，MCS比单层培养物更适合筛选对实体瘤有活性的药物。
[0004]细胞死亡通常再细分为三种细胞死亡类型:凋亡(I型)、自噬性细胞死亡(II型)和坏死(III型)。凋亡由胱冬酶活化介导。自噬是一种用于长寿细胞蛋白和受损细胞器降解的进化上保守机制。自噬的主要特征是自噬体的形成。自噬体的形成需要III类磷脂酰基醇-3激酶的活化，并且还依赖两个泛素样缀合系统(Atg-Atgl2和AtgS) (7)。自噬在营养缺失情况中保护细胞，而当自噬受到抑制时细胞经历凋亡(8-10)。在胱冬酶抑制状况下的细胞死亡过程中也观察到自噬的形态学特征(11)。
【发明内容】
[0005]本发明公开了细胞穿透性铁螯合剂可任选地联合自噬抑制剂用于治疗人内实体癌症肿瘤。
[0006]本发明公开了 N-(1-吡啶-2-基-亚甲基)-N-(9H_l，3，4，9-四氮杂-芴-2-基)-肼(通式I)或其药学上可接受的盐在治疗癌症患者内的实体瘤中的应用，其中，R是H或甲基，R1是H或C1-C4烷基，R2是H或C1-C4烷基。
[0007]
【权利要求】
1.细胞穿透性铁螯合剂在治疗人内实体癌肿瘤中的应用，所述细胞穿透性铁螯合剂任选地与自噬抑制剂组合。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞穿透性铁螯合剂是通式I的N-(1-吡啶-2-基-亚甲基)-N- (9H-1, 3，4，9-四氮杂-芴-2-基)-肼或其药学上可接受的盐或复合物或前药，其中，R是H或甲基，R1是H或C1-C4烷基，R2是H或C1-C4烷基。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，R是甲基。
4.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，R.R1都是甲基。
5.如权利要求2或3所述的应用，其特征在于，R1是甲基，特别是6-甲基或8-甲基。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述细胞穿透性铁螯合剂选自下组:去铁胺、去铁酮、地拉罗司。
8.如权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于，所述自噬抑制剂是氯喹。
9.如权利要求1-7中任一项所述的应用，其特征在于，所述自噬抑制剂选自下组:羟氯喹、3-甲基腺嘌呤、腺苷、巴佛洛霉素Al、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷、渥曼青霉素、长春碱。
10.包含权利要求2-7中任一项所述的细胞穿透性铁螯合剂以及药学上可接受的运载体或由其组成的药物组合物。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含权利要求8或9所述的自噬抑制剂。
12.—种治疗人内实体癌肿瘤的方法，其特征在于，所述方法包括给予此人药理学上抗癌有效剂量的权利要求10或11所述的组合物。
13.一种治疗人内实体癌肿瘤的方法，所述方法包括以密切时间关系，如一小时或一天或一周内分开给予此人药理学上抗癌有效剂量的权利要求2-7中任一项所述的细胞穿透性铁螯合剂和权利要求8或9所述的自噬抑制剂。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述剂量由含有药学上合适运载体的单独药物组合 物包含。
【文档编号】A61K31/4706GK103547268SQ201280024388
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年3月14日 优先权日:2011年3月21日
【发明者】S·林德, M·弗莱克纳斯, R·拉森 申请人:威沃路克斯股份公司