用作治疗骨髓增生性疾病、移植排斥、免疫介导性疾病和炎性疾病的药剂的吡啶-2(1h ...的制作方法
【专利摘要】公开了具有式（I）化学结构的化合物；及其制备方法、包含其的药物组合物以及其作为杰纳斯激酶（JAK）抑制剂在疗法中的用途，
【专利说明】用作治疗骨髓增生性疾病、移植排斥、免疫介导性疾病和炎性疾病的药剂的吡啶-2 (1 H)-酮衍生物
[0001]细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面——从免疫细胞的发育和分化至免疫应答的抑制——中具有关键作用。I型和II型细胞因子受体缺少能够介导信号转导的固有酶活性，并因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其与I型和II型细胞因子受体结合用来控制信号转导(Murray PJj (2007).The JAK-STAT signalling pathway:1nput and outputintegration.J Immunol, 178:2623) 0 JAK激酶各自对于某些细胞因子受体具有选择性。关于这点，JAK缺陷性细胞株以及小鼠已证实JAK蛋白各自在受体信号传导中的重要作用JAKl在II型细胞因子受体(IFN以及IL-10家族)中，所述受体共有gpl30链(IL-6家族)以及常见的 Y 链(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL15 以及 IL-21) (Rodig et al.(1998).Disruptionof the JAKlgene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks incytokine-1nduced biological response.Cell,93:373;Guschin et al.(1995).A majorrole for the protein tyrosine kinase JAKlin the JAK/STAT signal transductionpathway in response to interleukin-6.EMBO J.14:1421;Briscoe et al.(1996).Kinase-negative mutants of JAKlcan sustain intereferon-gamma—inducible geneexpression but not an antiviral state.EMBO J.15:799) ;JAK2 在造血因子(Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5)以及 II 型 IFN 中(Parganas et al.，(1998).JAK2is essentialfor signalling through a variety of cytokine receptors.Cell, 93:385) ；JAK3 在共有常见的 Y 链的受体(IL-2 家族)中(Park et al.，(1995).Developmental defectsof lymphoid cells in JAK3kinase_deficient mice.1mmunity,3:771;Thomis etal., (1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyte activationin mice lacking JAK3.Science, 270:794;RusselI et al., (1995).Mutation ofJAK3in a partient with SCID:Essential role of JAK3in lymphoid development.Science, 270:797);并且 Tyk2 在 IL-12、IL-23、IL-13 和 I 型 IFN 的受体中(Karaghiosoffet al., (2000).Partial impairment of cytokine responses in Tyk2_deficientmice.1mmunity, 13:549;Shimoda et al., (2000).Tyk2plays a restricted role inIFNg signaling, although it is required for IL-12—mediated T cell function.1mmunity, 13:561;Minegishi et al., (`2006).Human Tyrosine kinase2def iciencyreveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate andacquired immunity.1mmunity，25:745)。
[0002]受体剌激依次导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白质募集以及STAT活化和二聚化。然后，STAT 二聚物起转录因子的作用，从而移位至细胞核并激活多重响应基因的转录。存在七种经识别的STAT蛋白:STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。特定的细胞因子受体各自优先与特定的STAT蛋白结合。某些结合与细胞类型(例如:IFNg-STAH)无关，而其他结合可具有细胞类型依赖性(Muiray PJ，(2007).TheJA K-STAT signaling pathway:1nput and output integration.J Immunol，178:2623)。[0003]缺陷型小鼠的表型提供了对各种JAK以及经由其发信号的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子受体的常见的Y链结合。由于这种专门性结合，JAK3基因敲除小鼠以及常见Y链缺陷型小鼠具有相同的表型(Thomis et al., (1995).Defects in B lymphocyte maturation and T lymphocyteactivation in mice lacking JAK3.Science, 270:794;DiSanto et al., (1995).Lymphoiddevelopment in mice with a targeted deletion of the interleukin2receptor gammachain.PNAS，92:377)。此外，这种表型在很大程度上与在常见的Y链或JAK3基因中持有突变 / 缺失的 SCID 患者共有(O’ Shea et al.，(2004).JAK3and the pathogenesis ofsevere combined immunodeficiency.Mol Immunol，41:727)。JAK3 缺陷型小鼠可存活，但呈现异常的淋巴细胞形成，这导致胸腺尺寸减小(比野生型小10-100倍)。JAK3缺陷性外周T细胞无响应且具有活化/记忆细胞表型(Baird et al., (1998).T cell developmentand activation in JAK3_deficient mice.J.Leuk.Biol.63:669)。在这些小鼠中的胸腺缺损与在IL-7以及IL-7受体基因敲除小鼠中所见非常类似，这表明IL-7信号传导的缺失可说明 JAK3-/-小鼠具有所述缺陷(von Freeden-Jeffry et al.，(1995).Lymphopenia inInterleukin (IL)-7Gene_deleted Mice Identifies IL_7as a non-redundant Cytokine.J Exp Medj 181:1519;Peschon et al, (1994).Early lymphocyte expansion is severelyimpaired in interleukin7receptor_deficient mice.J Exp Med，180:1955)。如 SCID 人一样，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于IL-15信号传导(这些细胞的存活因子)的缺失。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠表现缺陷型B细胞淋巴细胞形成，而在人患者中，B细胞存在于循环中，但无响应，从而导致低球蛋白血症(O’Shea et al, (2004).JAK3and thepathogenesis of severe combined immunodeficiency.Mol Immunol，41:727)。这可由小鼠和人的B和T细胞发育中IL-7功能的物种特异性的差异来解释。另一方面，Grossman etal.(1999.Dysregulated myelopoiesis in mice lackingJAK3.Blood，94:932:939)已显示在T细胞室中JAK3的损失可促 使髓系扩增，从而导致失调型骨髓形成。
[0004]JAK2缺陷型小鼠由于定向型红血球生成的缺失而在胚胎时致死。髓样袓细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF响应，而G-CSF和IL-6信号传导不受影响。JAK2并非淋巴袓细胞的产生、扩增或功能分化所需(Parganas et al.，(1998).JAK2is essential forsignaling through a variety of cytokine receptors.Cell，93:385)。
[0005]JAKl缺陷型小鼠由于哺乳缺陷而在围产期夭折。JAKl专门与IL-6细胞因子家族(即LIF、CNTF、0SM、CT-1)共有的gpl30链结合且通过与非共有受体的亚基结合而与JAK3共同为共有常见的Y链的受体的基本组分。关于这点，JAKl缺陷型小鼠显示出与JAK3缺陷型小鼠相似的血细胞生成缺陷。此外，其显示出对神经营养因子以及所有的干扰素(II 类细胞因子受体)的缺陷响应(Rodig et al, (1998).Disruption of the JAKlgenedemonstrates obligatory and non-redundant roles of the JAKs in cytokine-1nducedbiological response.Cell,93:373)。
[0006]最后，Tyk2缺陷型小鼠显示出对IL-12和IL-23的响应减弱且对IFN- α的反应仅部分减弱(Karaghiosoff et al, (2000).Partial impairment of cytokineresponsesin Tyk2_deficient mice.1mmunity, 13:549;Shimoda et al,(2000).Tyk2playsarestricted role in IFNg signaling, although it is required for IL-12—mediatedT cell function.1mmunity, 13:561)。然而，人 Tyk2 缺陷证明 Tyk2 参与来自 IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12 和 IL-23 的信号传导(Minegishi et al, (2006).Human Tyrosinekinase2deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signalsinvolved ininnate and acquired immunity.1mmunity, 25:745)。
[0007]JAK激酶在转导来自大量细胞因子的信号中的作用使其成为治疗疾病的潜在靶标，在所述疾病中细胞因子具有病原性的作用，所述疾病为例如炎症性疾病，包括但不限于过敏和哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、肌肉萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)以及多发性硬化症(multiple sclerosis))、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及在实体与血液系统中的恶性疾病(例如骨髓增生性疾病(myeloproliferative disorder)、白血病以及淋巴瘤)。
[0008]对JAK激酶(尤其是JAKl和JAK3)的抑制可产生有效的免疫抑制，其可治疗性地用于预防移植排斥。关于这点，JAK抑制剂CP-690，550 (达沙替尼(tofacitinib，正式名为tasocitinib))通过延长移植物的平均存活时间而在几种动物移植模型(小鼠的异体(heretopic)心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植)中显示出药效(West K(2009).CP-690, 550, a JAK3inhibitoras an immunosuppressant for the treatment of rheumatoid arthritis, transplantrejection, psoriasis andother immune-mediated disorders.Curr.0p.1nvest.DrugslO:491)0
[0009]在类风湿性关节中，促炎性细胞因子与抗炎性细胞因子活性之间的不平衡促使诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症和组织破坏。关于这点，IL-6在类风湿性关节炎(RA) 中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗(tocilizumab)而在临床上得以证实。IL-6经由使用与gpl30受体链结合的JAKl而激活转录因子STAT3 (Heinrich etal, (2003).Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signaling and itsregulation.Biochem J.374:1)。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长和存活特性(Ivashkiv and Hu(2003).The JAK/STAT pathway in rheumatoid arthritis: pathogenicor protective?Arth&Rheum.48:2092)。与关节炎发病机制有关的其他细胞因子包括IL-12以及IL-23，其分别与Thl和Thl7细胞增殖有关；IL-15和GM-CSF (Mclnnes andSchett, (2007).Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis.Nature RewImmunol.7:429.)。这些细胞因子的受体也利用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为这类病理学中的潜在多效性药物。因此，将几种JAK抑制剂在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药已显示可减少炎症以及组织破坏(Miliciet al,(2008).Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase3in two rodentmodels of rheumatoid arthritis.Arth.Res.10:R14)o
[0010]炎症性肠病(inflammatory bowel disease; IBD)包括两种主要形式的肠炎:溃瘍性结肠炎(ulcerative colitis)以及克罗恩氏病(Crohn’sdisease)。愈来愈多的证据已显示多种细胞因子(包括白细胞介素和干扰素)与IBD的发病机制有关(Strober et al., (2002).The immunology of mucosal models of inflammation.Annu Rev Immunol.20:495)。固有层(lamina propia) T 细胞中的 IL-6/STAT3 级联反应的激活已显示出可诱导病原性T细胞的长期存活(Atreya et al., (2000).Blockade ofinterleukin6trans signaling suppresses T—cell resistance against apoptosis inchronic intestinal inflammation:Evidence in Crohn's disease and experimentalcolitis in viv0.Nature Med.6:583)。具体而言，STAT3已显示在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中构成性活化(constitutive activation)且JAK抑制剂已显示可阻断在这类细胞中的 STAT3 的构成性活化(Lovato et al, (2003).Constitutive STAT3activation inintestinal T cells from patients with Crohn’s disease.J Biol Chem.278:16777)。这些观察表明JAK-STAT路径在IBD中发挥病原性作用且JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。
[0011]多发性硬化症是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其特征为在白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包括阻断IFN-g、IL-6、IL-12和 IL-23 (Steinman L.(2008).Nuanced roles of cytokines in three major humanbrain disorders.J Clin Invest.118:3557)，其为经由 JAK-STAT 路径进行信号传导的细胞因子。使用酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin) (JAK抑制剂)已显示可抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化，以及降低主动以及被动实验性自身免疫性脑炎(EAE)的发病率和严重程度(Bright et al., (1999)Tyrphostin B42inhibits IL-12-1nduced tyrosinephosphorylation and activation of Janus kinase_2and prevents experimentalallergic encephalomyelitis.J Tmmunol.162:6255)。另一种多激酶抑制剂CEP701 已显不可减少TNF- α、IL-6和IL-23的分泌，以及降低患有EAE的小鼠的外周DC中磷酸化-STATl、STAT3以及STAT5的水平，从而显著改善小鼠的EAE的临床病程(Skarica et al.，(2009).Signal transduction inhibition of APCs diminishes Thl7and Thlresponses inexperimental autoimmune encephalomyelitis.J.1mmunol.182:4192.X
[0012]牛皮癣是一 种皮肤炎症性疾病,其涉及以上皮重塑(epithelial remodeling)告终的免疫细胞的渗透和活化过程。目前在牛皮癣病因背后的理论声明存在控制免疫与上皮细胞间的相互作用的细胞因子网(Nickoloff BJ.(2007).Cracking the cytokine codeinpsoriasis, Nat Med，13:2420)。关于这点，在牛皮癣样皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23连同IL-12 —起增加。IL-23诱导Thl7细胞的形成，其转而又产生IL-17和IL-22，IL-22负责表皮增厚。IL-23和IL-22诱导STAT-3的磷酸化，STAT-3大量地存在于牛皮癖样皮肤中。因此，JAK抑制剂可在这类环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癖的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂——R348——可削弱牛皮癣样皮肤炎症(Chang et al.,(2009).JAK3inhibition significantly attenuates psoriasiform skininflammation on CD18mutant PL/J mice.J Immunol.183:2183)。
[0013]Th2细胞因子驱使的疾病(例如过敏和哮喘)也可为JAK抑制剂的靶标。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类的转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)的产生、诱导IgE受体和MHC II在B细胞上的表达、并且刺激肥大细胞。其他Th2细胞因子(如IL-5和IL-13)也可促使在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子的产生来募集嗜伊红血球。JAK的药理学抑制作用已显示可减少由IL-4对B细胞的刺激诱导的 IgE 受体和 MHCII 的表达(Kudlacz et al., (2008).The JAK3inhibitorCP-690, 550is a potent ant1-1nflammatory agent in a murine model of pulmonaryeosinophilia.European J.Pharm.582:154)。此外，与野生型小鼠相比，JAK3缺陷型小鼠在OVA激发后呈现不佳的嗜伊红血球募集和黏液向气管腔分泌(Malaviya et al.，(2000).Treatment of allergic asthma by targeting Janus kinase3-dependent leukotrienesynthesis in mast cells with4-(3', 5' -dibromo^' -hydroxyphenyl) amino-6, 7-dimethoxyquinazoI ine (WH1-P97).JPET295:912.)。关于这点，在肺嗜酸性粒细胞增多症的鼠类模型中，CP-690，550JAK抑制剂在小鼠中的全身给药已显示可减少BAL中的嗜伊红血球计数并且降低嗜酸性粒细胞趋化因子和IL13的水平(Kudlacz et al.，(2008).TheJAK3inhibitor CP—690, 550is a potent ant1-1nflammatory agent in a murine modelof pulmonary eosinophilia.European J.Pharm.582:154)。
[0014]愈来愈多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病(例如葡萄膜炎或干眼综合征)中起致病的作用。一些与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的细胞因子(例如IL-2、IL-6、IL-12 和 IFNg)将受到 JAK 抑制作用的影响(Vallochi et al.，(2007).The role ofcytokines in the regulation of ocular autoimmune inflammation.Cytok GrowthFactors Rev.18:135)。关于这点，干扰IL_2信号传导的药物或生物制品(例如环孢霉素(cyclosporine)或抗IL-2受体抗体(达利珠单抗(daclizumab))已分别在干燥性角结膜炎和难治性葡萄膜炎的治疗中显示出药效(Lim et al., (2006).Biologic therapies forinflammatory eye disease.Clin Exp 0pht34:365)。类似地，过敏性结膜炎(一种常见的过敏性眼病，特征为结膜充血、肥大细胞活化和嗜伊红血球浸润)可受益于JAK抑制。显示TH2介导的免疫应答(其通常由IL-4引发)降低的STAT6缺陷型小鼠不产生典型的早期以及晚期响应，这表明经由JAK抑制取消IL-4路径可在这类环境中具有治疗性(Ozaki etal., (2005).The control of allergic conjunctivitis by suppression of cytokinesignaling(SOCS)3and S0CS5in a murine model.J Immunol, 175:5489)。
[0015]愈来愈多的证据证明STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程(如细胞周期失调、促进非受控性生长、诱导 存活因子以及抑制细胞凋亡)中发挥关键作用(Siddiquee etal., (2008).STAT3as a target for inducing apoptosis in solid and haematologicaltumors.Cell Res.18:254)。通过显性-阴性突变体或反义寡核苷酸的方法来拮抗STAT3已显示出可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成并且上调宿主免疫能力。借助于JAK抑制剂来抑制人肿瘤中的组成性活性STAT3可提供对这类疾病的治疗的治疗性选择。关于这点，使用JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂已显示可在体外和体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖(Meydan et al., (1996).1nhibition of acute lymphoblastic leukemia by aJAK-2inhibitor.Nature, 379:645)。
[0016]JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最近的研究涉及在骨髓增生性疾病范围(Ihle和Gililand，2007)——包括真性红细胞增多症(polycythemiavera)、骨髓纤维化症(myelofibrosis)以及原发性血小板增多症
(essential thrombocythemia)-中通过在假性激酶结构域内的染色体易位以及
突变(例如JAK2V617F突变)使JAK2激酶活性失调。关于这点，已提出几种有效处理JAK2 的 JAK 抑制剂，例如 TG-101209 (Pardanani et al.，(2007).TG101209, a smallmolecular JAK2-selective inhibitor potently inhibits myeloproliferativedisorder-associated JAK2V617F and MPLW515L/K mutations Leukemia.21:1658-68)、TG101348 (ffernig et al., (2008).Efficacy of TG101348,a selectiveJAK2inhibitor, in treatment of a murine model of JAK2V617F_induced polycythemiavera.Cancer Cell, 13: 311)、CEP701 (Hexner et al.，(2008).Lestaurtinib(CEP701)is a JAK2inhibitor that suppresses JAK2/STAT5signaling and the proliferationof primary erythroid cells from patients with myeloproliferative disorders.Blood, 111:5663)、CP—690,550 (Manshouri et al., (2008).The JAK kinase inhibitorCP-690, 550suppresses the growth of human polycythemia vera cells carrying theJAK2V617F mutation.Cancer Sci, 99:1265)以及 CYT387 (Pardanani et al.，(2009).CYT387, a selective JAKl/JAK2inhibitor:1nvitro assessment of kinase selectivityand preclinical studies using cell lines and primary cells from polycythemiavera patients.Leukemia, 23:1441),基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人T细胞白血病病毒(HTLV-1)转型引起的T细胞白血病与 JAK3 和 STAT5 的组成性活化相关(Migone et al., (1995).Constitutively activatedJAK-STAT pathway in T cells transformedwith HTLV-l.Science, 269:79)且 JAK 抑制剂可在这类环境中具有治疗性(Tomita et al., (2006).1nhibition of constitutivelyactive JAK-STAT pathway suppresses cell growth of human T-cell leukemiavirus typel-1nfected T cell lines and primaryadult T-cell leukemia cells.Retr0Vir0l0gy，3:22)。JAKl活化突变体也已在由T细胞来源的成人急性淋巴母细胞白血病中被识别(Flex et al., (2008).Somatically acquired JAKlmutations in adultacute lymphoblastic leukemia.J.Exp.Med.205:751-8),这表明所述激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶标。
[0017]预期靶向JAK路径或调节JAK激酶(尤其是JAKl、JAK2和JAK3激酶)将可治疗性地用于治疗或预防下述疾病，包括:肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、 实体瘤);移植排斥，骨髓移植应用(例如移植物抗宿主疾病);自身免疫性疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病)；呼吸道炎症性疾病(例如哮喘、慢性阻塞性肺病)、炎症相关的眼病或过敏性眼病(例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、过敏性结膜炎或年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration))和皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎(atopic dermatitis)或牛皮癣)。
[0018]鉴于预期将有许多病况受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，显而易见的是，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应当对各类患者提供实质性的治疗益处。
[0019]本文提供新型化合物，所述化合物为吡啶-2 (IH)-酮、吡啶-3 (2H)-酮或嘧啶-4 (3H)-酮衍生物，其用于治疗如下的病况:其中靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用。
[0020]本发明描述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2和JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。
该特性使其可用于治疗或预防病理学病况或疾病，例如骨髓增生性疾病(诸如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化症)、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症肠病(例如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病)、炎症相关的眼病或过敏性眼病(诸如干眼症、葡萄膜炎或过敏性结膜炎)、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和皮肤炎症性疾病(例如异位性皮炎或牛皮癣)。
[0021 ] 目前已经发现，某些吡啶-2 (IH)-酮、吡啶-3 (2H)-酮或嘧啶_4 (3H)-酮衍生物化合物是新型且有效的JAK抑制剂，因此可用于治疗或预防上述疾病。
[0022]因此，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物:
[0023]
【权利要求】
1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物:
2.权利要求1的化合物，其中 m为O或I至3的整数； X和Y各自独立地代表氮原子或-CR5基团，其中X和Y中的至少一个代表-CR5基团； A和B各自独立地代表氮原子或-CR6基团，其中A和B中的至少一个代表-CR6基团； W代表连接基团，其选自-NR7-基、-(CR8R9)-基、-O-或-S-； R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧基、C3-C10环烷基、C3-Cltl环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自0、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基，或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基，其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷基磺酰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； R2和R6各自独立地代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-Cltl环烷基、C3-Cltl环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基、或双环基，所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S和N的杂原子， 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基以及双环基一所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基一是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C「C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基、-(CH2) ^3CN 基、-(CH2)nOR11 基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C(O)-(CH2)U-NR1 凡2 基、-C (O) - (CH2) ^-CN 基、-C (O) - (CH2) n-Rn 基、-C (O) - (CH2) ^NR10R1!基、-S (O) 2 (CH2)nRn 基、-S (O)2 (CH2)nNRltlR11 基或-NRltlS(O)2(CH2)nNR11R12 基；其中各个 η 为 0、1 或 2 ; R3和R4各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、C3-Cltl环烯基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自0、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基， 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基或-C (O)-(CH2)n-NR10R11基；其中η为O、I或2； R7、R8和R9各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； R10> R11和R12各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中W代表连接基团，其选自-NR7-基或-(CR8R9)-基，其中&、1?8和R9如权利要求1中所定义；并且其中W优选代表-NR7-基，其中R7如权利要求1中所定义。
4.前述权利要求任一项的化合物，其中R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-(CH2)n，-C (O) - (CH2)H-NR10R11基团；其中η’和η为0、1或2 ;并且其中Rltl和R11如权利要求1中所定义； 并且 其中R1优选代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、或-(CH2)n，-C(O)-(CH2)n-NRltlR11基；其中η，和η为O、I或2 ;并且其中R10和R11如权利要求1中所定义； 并且 其中R1更优选代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基。
5.前述权利要求任一项的化合物，其中R1代表氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； 并且其中R1优选代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或吡啶基； 并且 其中R1更优选代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3羟烷基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、c3-c7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至7-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至7-元杂环基、或双环基，所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子， 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基以及双环基一所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基-是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C「C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基、-(CH2) ^3CN 基、-(CH2)nOR11 基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C(O)-(CH2)H-NR11R12 基、-C(O)-(CH2) ^3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n^-C(O)-(CH2)n-NR10R11基、-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) nRn 基、-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) nNR1(lRn 基或-NRltlS (O) 2 (CH2) nNRnR12 基；其中各个η’和η为0、1或2 ;并且其中R1(l、R11和R12如权利要求1中所定义。
7.前述权利要求任一项的化合物，其中R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至7-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至7-元杂环基、或双环基，所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子， 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基以及双环基一所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基-是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C「C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基、-(CH2) ^3CN 基、-(CH2)nOR11 基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C(O)-(CH2)U-NR1 凡2 基、-C (O) - (CH2) ^-CN 基、-C (O) - (CH2) n-Rn 基、-C (O) - (CH2) ^NR10R1!基、-S (O) 2 (CH2)nRn 基、-S(O)2(CH2)nNR10R11 基或-NR10S(O)2(CH2)nNR11R12 基；其中各个 η 为 0、1 或 2 ;并且其中R10, R11和R12如权利要求1中所定义。
8.权利要求6或7的化合物，其中R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、批啶基、嘧啶基、批咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、氧化四氢噻喃基、四氢萘基、二氢萘基或苯并二氢吡喃基， 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、氧化四氢噻喃基、四氢萘基、二氢萘基或苯并二氢吡喃基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2) ^3CN基、-(CH2)nOR11基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C (O) - (CH2) n_NRnR12 基、-C (O) - (CH2) ^3-CN基、-C (O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n,-C (O)-(CH2)n-NRltlR11 基、-(CH2) n’-S (O) 2 (CH2)nR11 基、-(CH2)n,-S (O)2 (CH2)nNR10R11 基或-NRltlS(O)2(CH2)nNR11R12 基；其中各个 η’ 和 η 为 O、I 或 2 ;并且其中R1Q、Rn和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链(:「(:3烷基；或者在⑴-NRltlR11、-(CH2)n’-C (O)-(CH2)n-NR10R11 或-(CH2)n，-S (O)2 (CH2)nNR10R11 基团中，Rltl 和 R11 以及与 R10 和 R11二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代，或者在(ii) -NR10C (O) - (CH2)n_NRnR12 或-NRltlS (O) 2 (CH2)^R1 ^12 基团中，R11 和 R12 以及与 R11 和 R12 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
9.前述权利要求任一项的化合物，其中R3和R4各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代； 并且 其中R3和R4优选各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； 并且 其中R3和R4更优选各自独立地代表氢原子或甲基。
10.前述权利要求任一项的化合物，其中R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、批唑基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基， 其中所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或者被一个、两个或三个取`代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NRltlR11基；其中η为0、1或2 ;并且其中Rltl和R11基如权利要求1中所定义。
11.前述权利要求任一项的化合物，其中R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或四氢萘基， 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基或四氢萘基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2) ^3CN 基、-(CH2)nOR11 基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C(O)-(CH2)U-NR1 凡2 基、-C (O) - (CH2) ^-CN 基、-C (O) - (CH2) n-Rn 基、-C (O) - (CH2) ^NR10R1!基、-S (O) 2 (CH2)nRn 基、-S(O)2(CH2)nNR10R11 基或-NR10S(O)2(CH2)nNR11R12 基；其中各个 η 为 0、1 或 2 ;并且其中R1(l、R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
12.前述权利要求任一项的化合物，其中R7代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代； 并且 R7优选代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；并且 R7更优选代表氢原子或甲基。
13.权利要求1的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR5基团；或Y为氮原子且X为-CR5基团；或X和Y均为-CR5基团； A为氮原子且B为-CR6基团；或B为氮原子且A为-CR6基团；或A和B均为-CR6基团； W代表连接基团，其选自-NR7-基、-(CR8R9)-基、-O-或-S-； R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、或-(CH2)n，-C(O)-(CH2)n-NRltlR11 基；其中 η’ 和 η 为 0、1 或 2 ; R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂环基、或双环基，所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子， 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基以及双环基一所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基-是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基、-(CH2)HCN 基、-(CH2)nOR11 基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C(O)-(CH2)H-NR11R12 基、-C(O)-(CH2) ^3-CN 基、-C(O)-(CH2)n-R11 基、-(CH2)n’ -C(O)-(CH2)n-NR10R11基、-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) nRn 基、-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) nNR1(lRn 基或-NRltlS (O) 2 (CH2) nNRnR12 基；其中各个η’和η为0、1或2 ; R3和R4各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至9-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂环基， 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)^NRltlR11基；其中η为0、1或2 ; R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至9-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂环基， 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2) ^3CN基、-(CH2) n0Rn基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C (O) - (CH2) n_NRnR12 基、-C (O) - (CH2) ^3-CN基、-C (O) - (CH2) n-Rn 基、-C (O) - (CH2) ^NR10R11 基、-S (O) 2 (CH2) nRn 基、-S (O) 2 (CH2) nNR10Rn 基或-NRltlS(O)2 (CH2)nNR11R12 基；其中各个 η 为 0、1 或 2 ;R7代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代； R8和R9各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R10> R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；或者在⑴所述-NR10R11、- (CH2) n’ -C (O) - (CH2) n-NR1(lRn 或-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) JR10R11 基团中，R1?和 R11以及与Rltl和R11 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代，或者在(ii)所述-NRltlC(O)-(CH2)n-NRnR12*-NRltlS (O)2 (CH2),“。基团中，R11 和 R12 以及与R11和R12 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
14.权利要求1或权利要求2的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR5基团；或Y为氮原子且X为-CR5基团；或X和Y均为-CR5基团； A为氮原子且B为-CR6基团；或B为氮原子且A为-CR6基团；或A和B均为-CR6基团； W代表连接基团，其选自-NR7-基、-(CR8R9)-基、-O-或-S-； R1代表氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基或吡啶基； R2代表直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂环基、或双环基，所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基，所述杂芳基或杂环基含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子， 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂`环基以及双环基一所述双环基为稠合至5-至9-元环烷基或杂环基的单环C6-C9芳基或5-至9-元杂芳基-是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5-至14-元杂环基、-(CH2)HCN 基、-(CH2)nOR11 基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C(O)-(CH2)U-NR1 凡2 基、-C (O) - (CH2) ^-CN 基、-C (O) - (CH2) n-Rn 基、-C (O) - (CH2) ^NR10R1!基、-S (O) 2 (CH2)nRn 基、-S (O)2 (CH2)nNRltlR11 基或-NRltlS(O)2(CH2)nNR11R12 基；其中各个 η 为 0、1 或 2 ; R3和R4各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至9-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂环基， 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7 环 烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或-C(O)-(CH2)n-NRltlR11基；其中η为0、1或2 ; R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、单环或双环C6-C14芳基、含有一个、两个或三个选自0、S和N的杂原子的5-至9-元杂芳基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5-至9-元杂环基， 其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、-(CH2) ^3CN基、-(CH2) n0Rn基、-NR10R11 基、-NR10C(O)-(CH2)n-R11 基、-NR10C (O) - (CH2) n_NRnR12 基、-C (O) - (CH2) ^3-CN基、-C (O) - (CH2) n-Rn 基、-C (O) - (CH2) ^NR10R11 基、-S (O) 2 (CH2) nRn 基、-S (O) 2 (CH2) nNR10Rn 基或-NRltlS(O)2 (CH2)nNR11R12 基；其中各个 η 为 0、1 或 2 ; R7代表氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其中烷基是未取代的或被C1-C2烷氧基取代； R8和R9各自独 立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R10> R11和R12各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
或者在⑴所述-NR1QRn、-(CH2)n’ -C(O)-(CH2)n-NR10R11 或-(CH2)n’ -S(O)2(CH2)nNR10R11基团中，R10和R11以及与Rltl和R11 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代，或者在(?)所述-NRltlC(O)-(CH2)n-NRnR12 或-NRltlS (O)2 (CH2)nNR11R12 基团中，R11和R12以及与R11和R12 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代。
15.权利要求13的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR5基团；或Y为氮原子且X为-CR5基团；或X和Y均为-CR5基团； A为氮原子且B为-CR6基团；或B为氮原子且A为-CR6基团；或A和B均为-CR6基团； W代表连接基团，其选自-NR7-基或-(CR8R9)-基； R1代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基或-(CH2)n，-C(O)-(CH2)n-NR10R11 基;其中 η’ 和 η 为 0、1 或 2 ; R2代表直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧唳基、吡咯烷基、哌唳基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、氧化四氢噻喃基、四氢萘基、二氢萘基或苯并二氢吡喃基， 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻喃基、氧化四氢噻喃基、四氢萘基、二氢萘基或苯并二氢吡喃基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4 羟烷基、C3-C7 环烷基、-(CH2) !_3CN 基、-(CH2) n0Rn 基、-NRltlR11 基、-C (O) - (CH2) ^3-CN基、-C(O)-(CH2)n-R10 基、-(CH2) n，-C(0)-(CH2)n-NR10Rn 基、-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) nRn 基或-(CH2)n，-S(O)2(CH2) JRltlR11基；其中各个η’和η为O、I或2 ;并且其中Rltl为氢原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基或C3-C7环烷基，并且其中R11为氢原子或直链或支链 C1-C3 烷基；或者在⑴-NRltlR11、-(CH2)n’ -C(O)-(CH2)n-NRltlR11 或-(CH2)n，-S (O)2 (CH2)HNR10R1!基团中，R10和R11以及与Rltl和R11 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3 基团的取代基取代，或者在(Ii)-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12 或-NR10S(O)2(CH2)nNR11R12基团中，R11和R12以及与R11和R12 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、-CHF2基团或-CF3基团的取代基取代， R3和R4各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R5代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基； R6代表氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C3烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基或吗啉基； R7代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基； R8和R9各自独立地代表氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
16.权利要求1的化合物，其中: m为O或I ; X为氮原子且Y为-CR5基团；或Y为氮原子且X为-CR5基团；或X和Y均为-CR5基团； A为氮原子且B为-CR6基团；或B为氮原子且A为-CR6基团；或A和B均为-CR6基团； W代表-NR7-基； R1代表氢原子、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟烷基、直链或支链C1-C3烷基、或-(CH2)n，-C (O)-(CH2)n-NRltlR11 基；其中 η’ 和 η 为 O、I 或 2 ; R2代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氧化四氢噻喃基、四氢萘基、二氢萘基或苯并二氢吡喃基， 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基、四氢萘基、二氢萘基或苯并二氢吡喃基是未取代的或被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、直链或支链 C1-C3 烷基、C1-C3 卤代烷基、-(CH2)1^CN 基、-(CH2)nOR11 基-(CH2)n，-S (O) 2 (CH2)nR11 基或-(CH2)n,-S (O) 2 (CH2) JRltlR11基；其中各个η’和η为O、I或2 ;R3和R4各自独立地代表氢原子或甲基； R5代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基或吡唑基; R6代表氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7环烷基或吗啉基; R7代表氢原子或甲基； R10和R11各自独立地代表氢原子或甲基； 或者在-(CH2) n，-S (O) 2 (CH2) nNR10Rn基团中，Rltl和R11以及与R10和R11 二者连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和的含N杂环基，其中杂环基是未取代的或被一个或多个羟基取代。
17.权利要求1的化合物，其为以下化合物中的一种: 2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮；2- (5-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(5-( 二氟甲基)-2_氧代-1，2- 二氢吡卩定-3-基氨基)-9-(四氢-2H-批喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9-环己基-2- (2-氧代-5- (1H-吡唑-4-基)-1，2- 二氢吡啶_3_基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -9-(1- (5-氟吡卩定-2-基)乙基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -2- (5-氯-2-氧代-1，2- 二氢吡卩定-3-基氨基)-9-(1- (5-氟吡卩定~2~基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -2- (5-氟-2-氧代-1，2- 二氢吡卩定-3-基氨基)-9-(1- (5-氟吡卩定~2~基)乙基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -9-(1- (5-氟吡卩定-2-基)乙基)-2-(5-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-3-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-噻喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 9-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2-[ (2-氧代-1，2-二氢吡啶_3_基)氨基]-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 9-环己基-2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-7H-嘌呤_8(9Η)_酮； 9_ ((IS, 2R) -2-甲基环己基)-2- (2-氧代-1，2- 二氧吡卩定-3-基氛基)-7Η-嘿呤-8(9Η)_ 酮； 9-((ls, 4s)-4-羟基环己基)-2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(5-氟-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9- ((Ir, 4r) -4-羟基环己基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 9- ((Ir, 4r) -4-甲氧基环己基)-2- (2-氧代-1, 2- 二氢吡啶_3_基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 9_ ((IS, 2S) -2-羟基环己基)-2- (2-氧代-1, 2- 二氧吡卩定-3-基氛基)-7H-嘿呤-8(9H)_ 酮； 9_ ((IS, 2R) -2-羟基环己基)-2- (2-氧代-1，2- 二氧吡卩定-3-基氛基)-7H-嘿呤-8(9H)_ 酮； 9- ((IS, 2R) -2-(羟基甲基)环己基)_2_ (2-氧代_1，2- 二氧吡唳-3-基氛基)-7H-嘿呤-8(9H)_ 酮； 9-((ls, 4s) -4-(1H-1，2，4-三唑 _1_ 基)环己基)_2_(2-氧代-1, 2- 二氢吡啶 _3_ 基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_酮； (IS, 2S) -2- (8-氧代-2- (2-氧代-1，2- 二氧吡唳-3-基氛基)-7H-嘿呤-9 (8H)_基)环己烷腈；(IR, 2S) -2- (8-氧代-2- (2-氧代-1，2- 二氧吡唳-3-基氛基)-7H-嘿呤-9 (8H)_基)环己烷腈； 3-(4-(8-氧代-2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)_7H_嘌呤_9(8H)_基)哌唆_1_基)丙臆; 9-(3，3- 二氟哌唳-4-基)-2-(2-氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； (S) -2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(哌啶-3-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮；⑶_3_氧代-3- (3- (8-氧代-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-7H-嘌呤-9 (8H)-基)哌啶-1-基)丙腈； (S) -9-(1-乙酰基哌啶-3-基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -3-氧代-3- (3- (8-氧代-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶_3_基氨基)-7H-嘌呤-9 (8H)-基)哌啶-1-基)丙腈； (R) -9-(1, 2- 二氢萘-1-基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -2-(2-氧代_1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-9-(1, 2, 3, 4-四氢萘-1-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 9- ((IR, 4R) -4-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶 _3_ 基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -9- (8-氟苯并二氢批喃-4-基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶_3_基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮；` (R)-9-(8-氟苯并二氢吡喃-4-基)-2-(5-甲基-2-氧代-1，2- 二氢吡唳_3_基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) _2-(5-氯-2-氧代-1，2- 二氢吡唳-3-基氨基)-9-(8-氟苯并二氢批喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2-((Ir, 4r)-4-(8-氧代-2-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶 _3_ 基氨基)_7H_ 嘌呤-9(8H)_基)环己基)乙腈； (2-(Ir, 4r) -4- {2- [ (5-氯-2-氧代-1，2- 二氢吡啶 _3_ 基)氨基]_8_ 氧代-7，8- 二氢-9H-嘌呤-9-基}环己基)乙腈； 9- ((Ir，4r) -4-(甲基磺酰基甲基)环己基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； N, N- 二甲基-1- ((Ir, 4r) -4- (8-氧代-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶 _3_ 基氨基)-7H-嘌呤-9 (8H)-基)环己基)甲磺酰胺； 9-((Ir，4r)-4-((3-羟基哌啶-1-基磺酰基)甲基)环己基)_2_(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基氨基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9- (3-氯苯基)-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9-(5-氣_2_甲氧基苯基)-2-(2-氧代_1，2_ 二氧吡啶_3_基氛基)-7H_嘿呤-8(9H)_ 酮； 7-甲基-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮； 7-甲基-2-(甲基(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 7- (2-羟基乙基)-2- (2-氧代_1，2_ 二氧吡卩定_3_基氛基)-9-(四氧-2H-批喃-4-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 2_ (9-环己基_8_氧代-2- (2-氧代_1，2- 二氧吡唳-3-基氛基)-8, 9- 二氧-7H-嘿呤-7-基)-N, N- 二甲基乙酰胺； 5-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-2(3H)_ 酮； 6-氟-5-(2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)_ 酮； 6-吗啉代-2- (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 2- (6-氧代-1，6- 二氢嘧啶-5-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； (R) -9-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-2- (6-氧代-1，6- 二氢嘧啶_5_基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(3-氧代-2，3- 二氢哒嗪-4-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 2-(6-氯-3-氧代-2，3- 二氢哒`嗪-4-基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)_7H_嘌呤-8(9H)_ 酮； 9_ ((IR, 3S) -3-羟基环己基)-2- (2-氧代-1，2- 二氧吡卩定-3-基氛基)-7H-嘿呤-8(9H)_ 酮； 9_ ((IR, 3R) -3-羟基环己基)-2- (2-氧代-1，2- 二氧吡卩定-3-基氛基)-7H-嘿呤-8(9H)_ 酮；2-(5-溴-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-9-环己基-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； (S) -2- (2-氧代-1，2- 二氢批P定-3-基氨基)-9-(1-(2, 2，2- 二氟乙基)哌啶-3-基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9_ ((IR, 4R) -5, 7- 二氣-4-羟基 _1，2, 3, 4-四氧蔡-1-基)~2~ (2-氧代 _1，2- 二氧批啶-3-基氨基)-7H-嘌呤-8 (9H)-酮； 9- ((Ir, 4r) -4-(羟基甲基)环己基)_2_ (2-氧代-1，2- 二氢吡啶-3-基氨基)-7H-嘌呤-8(9H)_ 酮；或其药学上可接受的盐、或溶剂化物、或N-氧化物、或立体异构体或氘代衍生物。
18.权利要求1至17任一项的化合物，用于治疗易通过抑制杰纳斯激酶来改善的病理学病况或疾病。
19.权利要求18的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自骨髓增生性疾病、白血病、淋巴恶性疾病以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病和炎症性疾病。
20.权利要求18或19的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、异位性皮炎以及牛皮癣。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1至17任一项所定义的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
22.权利要求1至17任一项所定义的化合物的用途，其用于制造治疗如权利要求18至20中任一项所定义的病理学病况或疾病的药物。
23.治疗患有如权利要求18至20中任一项所定义的病理学病况或疾病的受试者的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1至17中任一项所定义的化合物或如权利要求21所定义的药物组合物给药至受试者。
24.一种结合产品，其包括(i)权利要求1至17任一项所定义的化合物；和(ii)另一种化合物，其选自: (a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲胺喋呤或CH-1504 ； (b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如来氟米特、特立氟胺或国际专利申请第W02008/077639号以及第W02009/021696号中所述的化合物； (c)免疫介导剂，例如乙酸格拉替美(克帕松)、拉喹莫德或咪喹莫特； (d)DNA合成和修复抑制剂，例如米托蒽醌或克拉屈滨； (e)免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤或巯基嘌呤(6-巯基嘌呤或6-MP)； (f)抗α4整合素抗体，例如那他珠单抗； (g)α 4整合素拮抗剂，例如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特或TMC-2003 ； (h)肾上腺皮质激素和糖皮质激素，例如强的松或甲基强的松龙、氟替卡松、莫美他松、布地奈德、环索奈德或贝他美松； (i)富马酸酯，例如BG-12； (j)抗肿瘤坏死因子-α (抗TNF-α)，例如英利昔单抗、阿达木单抗或赛妥珠单抗； (k)可溶性肿瘤坏死因子-a (TNF- α )受体，例如依那西普； (l)抗_CD20(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如利妥昔单抗、奥克珠单抗、奥伐木单抗或TRU-015 ； (m)抗_CD52(淋巴细胞蛋白)单株抗体，例如阿来组单抗； (n)抗-⑶25 (淋巴细胞蛋白)，例如达利珠单抗； (o)抗_CD88(淋巴细胞蛋白)，例如艾库珠单抗或培克珠单抗； (P)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如托西珠单抗； (q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如优特克单抗； (r)钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素A或他克莫司； (s)单磷酸肌苷脱氢酶(MPDH)抑制剂，例如霉酚酸吗啉乙酯、病毒唑、咪唑立宾或霉酚酸； (t)大麻素受体激动剂，例如沙替菲克； (u)趋化因子CCRl拮抗剂，例如MLN-3897或PS-031291 ； (v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如INCB-8696 ； (w)坏死因子-K B (NF-kΒ或NFKB)活化抑制剂，例如柳氮磺胺吡啶、艾拉莫德或MLN-0415 ；(X)腺苷 A2a 激动剂，例如 ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、瑞加德松或 UK-432，097 ； (y)神经鞘胺醇-1 (SlP)磷酸盐受体激动剂，例如芬戈莫德、BAF-312或ACT128800 ； (z)神经鞘胺醇-1 (SlP)裂解酶抑制剂，例如LX2931 ； (aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如R-112 ； (bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如NVP-AEB071 ； (cc)抗胆碱能剂，例如噻托铵或阿地铵； (dd) β肾上腺素能激动剂，例如福莫特罗、茚达特罗或LAS100977 (阿地特罗)； (ee)具有双功能性毒蕈碱拮抗剂-β 2激动剂活性(MABA)的化合物； (ff)组胺I(Hl)受体拮抗剂，例如氮卓斯汀或依巴斯汀； (gg)在TH2细胞上表达的化学引诱剂受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680 ； (hh)维生素D衍生物，如卡泊三醇(达力士)； (?)抗炎剂，例如非甾体抗炎药物(NSAID)或选择性环氧酶-2 (COX-2)抑制剂，例如乙酰氯芬酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、阿比昔布、塞来昔布、西米昔布、地拉考昔布、依托昔布、鲁米昔布、帕瑞昔布钠、罗非昔布、斯诺昔布-1或伐地昔布； (jj)抗过敏剂； (kk)抗病毒剂； (11)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂； (mm)磷酸二酯酶(^^)1￥抑制剂，例如罗氟司特或6%-4039 ； (nn)双重磷酸二酯酶(PDE) III/IV抑制剂； (OO)黄嘌呤衍生物，例如茶碱或可可豆碱； (pp)p38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797 ； (qq)丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如ARRY-142886或ARRY-438162； (rr)磷酸肌醇3-激酶(P I 3K)抑制剂； (ss)干扰素,包括干扰素β la,例如Biogen Idec的阿福奈、Cinna Gen的西努克斯以及EMD Serono的利比，以及干扰素β lb,例如Schering的贝他费隆以及Berlex的倍泰龙；以及 (tt)干扰素 α，例如 Sumiferon MP, 所述结合产品同时、分别或依序地用于在人或动物体的治疗中。
【文档编号】A61P35/00GK103649085SQ201280031591
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年5月21日 优先权日:2011年5月25日
【发明者】P·R·伊斯特伍德, J·恭扎利兹罗德瑞贵之, E·戈麦斯卡斯蒂洛, J·巴赫塔纳 申请人:阿尔米雷尔有限公司