噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的bace1抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供具有淀粉样蛋白β产生抑制作用、特别是BACE1抑制作用，作为因淀粉样蛋白β的产生、分泌和/或沉着而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物，例如以式(I)所表示的化合物或其制药上容许的盐：式中，-X=为-CR7=或-N=，环B为取代或非取代的碳环或取代或非取代的杂环，R1为取代或非取代的烷基等，R2a和R2b各自独立为氢、取代或非取代的烷基等，R3和R4各自独立为氢、卤素、取代或非取代的烷基等，R5为氢、取代或非取代的烷基等，R6各自独立为卤素、羟基、取代或非取代的烷基等，R7为氢、卤素、羟基、取代或非取代的烷基等，p为0~3的整数。
【专利说明】噁嗪衍生物和含有该噁嗪衍生物的BACE1抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有淀粉样蛋白0产生抑制作用，作为因淀粉样蛋白0的产生、分泌和/或沉着而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。
【背景技术】
[0002]在阿尔茨海默病患者的脑内，广泛发现称为淀粉样蛋白P的由约40个氨基酸构成的肽蓄积于神经细胞外而成的不溶性斑点(老年斑)。认为阿尔茨海默病因该老年斑杀灭神经细胞而发病，作为阿尔茨海默病治疗药研究淀粉样蛋白P的分解促进剂、淀粉样蛋白3疫苗等。
[0003]分泌酶为在细胞内切断称为淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的蛋白质生成淀粉样蛋白3的酶。掌管淀粉样蛋白P的N末端的生成的酶称为P分泌酶-位点APP-切割酶1，BACE1)，通过抑制此酶可抑制淀粉样蛋白P生成，认为可作为阿尔茨海默病治疗或预防药。
[0004]专利文献f 19中记载结构与本发明类似的化合物，记载可成为阿尔茨海默病、阿尔茨海默相关症状或糖尿病的治疗药的主旨，但实质上公开的化合物均具有不同于本发明化合物的结构。
[0005]先前技术文献 专利文献
专利文献1:国际公开第2007/049532号 专利文献2:国际公开第2008/133273号 专利文献3:国际公开第2008/133274号 专利文献4:国际公开第2009/151098号 专利文献5:国际公开第2010/047372号 专利文献6:国际公开第2011/058763号 专利文献7:国际公开第2010/128058号 专利文献8:国际公开第2009/134617号 专利文献9:国际公开第2011/009898号 专利文献10:国际公开第2011/009943号 专利文献11:国际公开第2011/020806号 专利文献12:国际公开第2011/070029号 专利文献13:国际公开第2011/069934号 专利文献14:国际公开第2011/138293号 专利文献15:国际公开第2007/58583号 专利文献16:国际公开第2011/154431号 专利文献17:国际公开第2011/071135号 专利文献18 :国际公开第2011/071057号专利文献19:国际公开第2011/070781号。
【发明内容】
[0006]发明所要解决的课题
本发明提供具有淀粉样蛋白P产生抑制作用、特别是BACEl抑制作用，作为因淀粉样蛋白P的产生、分泌或沉着而诱发的疾病的治疗或预防药有用的化合物。
[0007]解决课题的手段 本发明涉及以下内容。
[0008](I)以式(I)所表示的化合物或其制药上容许的盐:
[化I]
【权利要求】
1.以式(I)所表示的化合物或其制药上容许的盐: [化I]
2.权利要求1的化合物或其制药上容许的盐，其中，R3为氢、卤素或取代的烷基。
3.权利要求1的化合物或其制药上容许的盐，其中，R3为用卤素取代的烷基。
4.权利要求1的化合物或其制药上容许的盐，其中，R3为甲基，-X=为-CR7=，p为0，并且满足以下任一条件: 1)R7为氯， 2)R7为氟，环B为取代或非取代的碳环,或3) R7为氟，环B为取代杂环，作为环B的取代基，至少具有I个二卤代烷基、烯基、炔基、卤代乙氧基或单卤代甲氧基。
5.权利要求1~4中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中， [化3]
6.权利要求广5中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中，R1为用卤素取代的碳原子数广3的烷基。
7.权利要求1飞中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中，R1为碳原子数广3的非取代烷基。
8.权利要求f7中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中，环B为取代或非取代的吡啶、取代或非取代的嘧啶、取代或非取代的吡嗪、取代或非取代的噁唑、取代或非取代的噻唑、取代或非取代的吡唑、取代或非取代的苯、取代或非取代的苯并噁唑或取代或非取代的苯并噻唑。
9.权利要求广8中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中，环B可用选自卤素、氰基、羟基、硝基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烯氧基、取代或非取代的炔氧基、取代或非取代的烷硫基、取代或非取代的烯硫基、取代或非取代的炔硫基、取代或非取代的氨基和取代或非取代的环烷基的I个以上的基团取代。
10.权利要求广9中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中，R4为氢。
11.权利要求广10中任一项的化合物或其制药上容许的盐，其中，R2a和R2b均为氢。
12.药品组合物，所述药品组合物含有权利要求f11中任一项的化合物或其制药上容许的盐。
13.具有BACEl抑制活性的药品组合物，所述药品组合物含有权利要求f11中任一项的化合物或其制药上容许的盐。
14.抑制BACEl活性的方法，其特征在于，给予权利要求f11中任一项的化合物或其制药上容许的盐。
15.用于抑制BACEl活性的权利要求f11中任一项的化合物或其制药上容许的盐。
【文档编号】A61K31/5355GK103608345SQ201280031592
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年4月25日 优先权日:2011年4月26日
【发明者】桝井盛泰, 三冈恭典, 吉田周平, 日下部兼一, 小野寺君裕, 黒濑规之 申请人:盐野义制药株式会社