储存诸如胰岛素的药物的容器的制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种用于储存诸如胰岛素的药物的聚合物容器，其包括硬壳（2）和柔韧性薄膜（1），其中两个元件由相同材料制成。
【专利说明】储存诸如胰岛素的药物的容器
【技术领域】
[0001]本发明涉及医疗容器，尤其是储存胰岛素的容器。
【背景技术】
[0002]现在市售的胰岛素输注设备有几种。第一代的一次性的注射器型容器和管子例如在美国专利2，631，847、3，771，694、4，657，486和4，544，369中描述。通常，这些设备的容器是对称的、圆形的和管状的，并且具有刚性壁，从而能让泵活塞(塞子)平滑运动，并保持适当的密封。
[0003]这些相对笨重的设备必须携带在病人的口袋中，或者固定到病人的皮带上。因此，流体输出管就长，一般长于60厘米，从而能让针插在身体上远的地方。这些带有长管的、不舒服的、笨重的流体输出设备不受大多数患糖尿病的胰岛素用户的欢迎，因为这些设备会妨碍正常的活动，例如睡眠和锻炼。此外，投射到青少年身体上的图像的影响在青少年中间是不可接受的。
[0004]为了避免管子的限制，已经开发出第二代的泵。这些泵包括壳体，位于壳体内的容器以及适合与该容器流体连通的注射针，其中壳体具有适合固定到用户皮肤上的底面。这些皮肤粘附设备与第一代的泵一起使用的输注装置一样，通常用每2-3天就丢弃。这种第二代设备描述在例如美国专利4，498，843,5, 957，895,6, 589，229和6，740，059中。其他结构的皮肤紧固型泵公开在例如美国专利6，723，072和6，485，461中。这些设备的容器，像用在第一代泵中的容器一样，是一般的管状，并且像注射器，因此需要相对大的占用空间和厚的壳体。
[0005]为了对付体积和成本约束，提出了第三代的皮肤紧固型泵，描述在例如美国专利7，935，104中。在例如分配补片装置中，分配补片装置包括两部分，一次性部分和可重复使用部分。可重复使用部分通常包括电子器件和计量部分。一次性部分通常包括为容器充填治疗流体的进口、防止药物递送不足的过滤器以及泵送机构和出口。在连接可重复使用部分和一次性部分以后，组装好的设备具有非常薄的尺寸，使得整个设备便宜、轻且可分离。
【发明内容】
[0006]本发明涉及用于储存例如胰岛素的药物的聚合容器，包括硬壳和柔韧性薄膜，其中两个元件由相同的材料制成。
[0007]对于本发明，相同的材料是由相同的化学个体、相同的聚合物或者单体制成的材料。此外，即使用于制造所述两种元件的方法不同，所述元件也具有至少一个相同的特征。
[0008]作为一个非限定性的实施例，如果相同的单体在聚合后形成一系列链条，那么它可能出现不同的机械性能，相同的单体聚合形成网格。我们认为在本发明中这两种材料是相同的材料。
[0009]有利的是，硬壳由单层制成。
[0010]硬壳的刚性和薄膜的柔韧性可以以不同的方法获得，有些公开在本文件中。例如，柔韧性薄膜可以根据如下方法制造，该方法在于相同材料的刚性聚合材料与弹性体配方的掺合物的制备。
[0011]有利的是，根据本发明的容器可以用作治疗液体的容器与糖尿病CSII疗法的便携式皮肤补片输注设备的组合。在一个实施方式中，容器包括上面紧紧地贴有热成型柔韧性薄膜的硬壳，使得在由病人执行的注入程序中无用容积和气泡最小。优选硬壳和柔韧性薄膜两者都由环形烯烃聚合物(COC)制成，并且确保打算使用的药物解决方案的完整性。
[0012]与类似的现有技术相比，该容器的一个固有的特征在于柔韧性薄膜由用和硬壳相同的聚合物制成的材料组成这一事实。在一个优选实施方式中，对于薄膜，COC弹性体被用作COC改性剂，以获得更坚韧且耐受性增强的柔韧性薄膜。在包含25%以下的COC弹性体的COC配方中，薄膜强度大大改善。
[0013]在另一个实施方式中，根据本发明的容器是透明的。
[0014]容器优选具有能够充填并保持密封并且可以由注射器充填的进口，以及由连接到输送流体的过滤器保护以防止气泡滞留的出口。
[0015]容器的材料可以由熔点低的材料制造，因此能够热焊接，并且可以耐得住包括焊接温度在内的高温。容器可足以耐水、耐防腐剂(例如苯酚，间甲酚)，从而能储存含水和防腐剂(例如苯酚，间甲酚)的药剂，而在整个使用期间(例如6到12天)不会显著改变药剂的效力。容器的几何学结构可以让流体最佳充填，并且能全部或者几乎全部排空，即使有任何剩余体积，也是最小。提供的是单一材料的半挠性容器，它容纳流体，并且保持容纳在容器内的药物和/或防腐剂的化学稳定性，并且还避免可浸出的材料。另外，容器的薄壁适合充当流体蒸气的阻挡层，并且如壁材料的相对低的湿气渗透率(MVTR)所示，从化学性质来说，它钝于吸收流体组分(例如水，间甲酚，苯酚)。因此，容器壁的厚度让每天最多能有1.5%的流体损失应该足够了。
[0016]例如，柔韧性薄膜可以通过热加工成型而形成，然后与通过注塑获得的包含入口和出口组件的硬壳焊合，不用胶水。所述薄膜可以用能与可以与其接触的硬壳(2)的形状紧密配合的方式成形。在制造过程中，柔性膜贴附在硬壳上，以免在充填过程中封闭气泡。此外，折叠式容器可以被消毒，例如，通过Y辐射，并且可以用能保持其生物适应性并且能避免使用粘合剂例如胶水的生产方法制造。容器可以焊接，并且入口和出口可以通过压力被连接到泵送机构上。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图1是容器的分解图。
[0018]图2显示了贴附在硬壳(2)上的柔韧性薄膜(`1)。
[0019]图3是与泵送机构(7)对接的硬壳(2)的底视图。
[0020]图4表示用流程图描述的测试的程序。
[0021]图5显示胰岛素Aspart的胰岛素效力。
[0022]图6显示胰岛素Aspart中的间甲酚的防腐剂水平。
[0023]图7显示胰岛素Aspart中的苯酚的防腐剂水平。
[0024]图8表示Aspart的高分子量蛋白质水平。
[0025]图9显不了 Aspart 的有关B3Asp+A21Asp+B3isoAsp的化合物水平。[0026]图10显示了 Aspart的有关B28isoAsp的化合物水平。
[0027]图11表示具有相同厚度并且安装在硬壳中的不同薄膜的蒸发监测。
[0028]图12显示容器中的压力与注入体积的关系。
[0029]元件列表:
[0030](I)柔韧性薄膜，
[0031](2)硬壳，
[0032](3)过滤器，
[0033](4)入口，
[0034](5)出口，
[0035](6)底壳，
[0036](7)泵送机构
【具体实施方式】
[0037] 本发明参照以下非排他性的实施例更好理解，对其中一些实施例做了阐明。
[0038]本发明优选提出使用环状烯烃共聚物(COC)作为具有性能特征(profile)的特级聚合材料，在聚合过程中，作为基础材料，它可以在宽范围内变化以生产透明的、半柔韧性的、不漏水的容器，该容器用热成形并且贴附到用相同材料制造的硬壳上的单层软薄膜制成，该材料应该包括以下性质中的一个或多个:
[0039]1.与药物(胰岛素)的活性成分相容
[0040]2.不受或者基本不受流体损失(例如，水和防腐剂，例如，存在于所包含流体中的间甲?))的影响；
[0041]3.合适的MVTR和厚度；
[0042]4.能实现柔韧性和贴附性的机械性能。
[0043]5.可灭菌(例如Y照射，蒸汽，环氧乙烷);
[0044]6.不可浸出或者基本不可浸出；
[0045]7.能够焊接。
[0046]Topas环状烯烃共聚物在可见光和近紫外区中的高透明度联同1.53的折射率(Topas5013)使得该聚合物适合应用在必需透明的场合。Topas环状烯烃共聚物显示出独特的性能组合-像玻璃一样清澈的透明度、优良的水蒸汽阻挡性能、低吸水率以及对水介质、酸和碱以及对极性有机物有良好的耐化学性。因此，与它们优良的生物适应性一起，这些材料特别适合用作药物、医疗设备和诊断废弃物的基本包装。
[0047]容器设计
[0048]容器的可能设计描绘在附图中。容器包括用于填充作为隔膜的入口、用于保护下游流体路径以及泵送机构(在此情况下它是MEMS)的过滤器，以及套管接头出口。柔韧性薄膜也被防止与底壳机械接触。
[0049]图1是容器的分解图，显示了主要部件:(I)柔韧性薄膜，(2)硬壳，(3)过滤器，
(4)入口，(5)出口和(6)底壳。
[0050]图2显示了贴附在硬壳(2)上的柔韧性薄膜(I)。
[0051]图3是硬壳(2)的底视图，它与泵送机构(7)对接，形成由过滤器(3)保护并且连接到出口( 5 )的下游流体路径。
[0052]在一个实施方式中，柔韧性薄膜(I)被封闭到额外的硬壳里，所述额外的硬壳包含开口，以确保所述额外的硬壳的内部和外部之间的压力平衡。
[0053]药物相容性和完整性
[0054]容器应该显示出为期12天的胰岛素溶液(Aspart)的良好相容性，与标记的预定使用(6天)相比，这代表两者的安全界限。药物相容性通过稳定性和外形来评估。
[0055]试验程序用表示在图4中的流程图描述。
[0056]这一研究的目标稳定性是6天，出于安全原因，研究已经进行13天，以模仿37°C时的最坏情况。对于胰岛素，选择了两个取样点，培育6天和13天之后。
[0057]用于显示药物完整性的验收标准和每个试验的基准列在表1中。分析和数据处理方法用外部协议和验证过的方法进行。
[0058]表1从英国药典2009 (BP)和胰岛素厂商分析证明书(COA)中获得的进行试验的验收标准。
[0059]
【权利要求】
1.用于储存药物的聚合物容器，包括硬壳(2)和柔韧性薄膜(1)，其中两个元件由相同的材料制成。
2.根据权利要求1所述的容器，其中所述硬壳(2)由单层制成。
3.根据上述权利要求之一所述的容器，其中柔韧性薄膜(I)的材料是弹性体部分和非弹性体部分的混合物。
4.根据权利要求3所述的容器，其中所述弹性体部分少于25%。
5.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述材料是环状烯烃共聚物(COC)。
6.根据权利要求1所述的容器，其中柔韧性薄膜(I)的厚度介于5和100μ m之间。
7.根据权利要求1所述的容器，其中柔韧性薄膜(I)在稳态下施加+/-20毫巴之内的压力。
8.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述柔韧性薄膜(I)是单层。
9.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述薄膜被热成型和成形为紧紧地贴合硬壳(2)的形状，在硬壳(2)上可以形成接触。
10.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述容器是透明的。
11.根据上述权利要求之一所述的容器，其中柔韧性薄膜(I)被封闭到额外的硬壳里，所述额外的硬壳包含开口，以确保所述额外的硬壳的内部和外部之间的压力平衡。
12.根据权利要求1所述的容器，其中药物是胰岛素。
13.根据上述权利要求之一所述的容器，其中所述容器连接到泵送机构(7)，该泵送机构(7 )用于将所述容器的内容物注射到病人体内。
【文档编号】A61J1/05GK103717193SQ201280038191
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2012年7月26日 优先权日:2011年8月10日
【发明者】弗朗索瓦·比安基 申请人:生物技术公司