用于调节血清磷的治疗剂的制作方法

用于调节血清磷的治疗剂的制作方法
【专利摘要】描述了用于调节血清磷水平的方法，其中将拟钙剂给予有需要的受试者。在一个实施方案中，该化合物为cinacalcet，而在其它实施方案中，该化合物包含邻接的亚单位序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7，其中X1亚单位包含含硫醇部分和在X2-X7亚单位上的电荷分布。相对于给药前水平，当以所选的次数给予经历透析的患者时，该化合物降低血清磷水平，并且在给予后实现持久降低的水平达一段时间。
【专利说明】用于调节血清磷的治疗剂
【技术领域】
[0001]本公开涉及一种用于治疗患有高磷酸盐血症的血液透析患者的方法，所述方法包括给予钙敏感受体(CaSR)激动剂。
[0002]对序列表的引用
2012年6月8日创建并且命名为“632008021US00.txt” (87，702字节)的序列表以文本文件的形式经由EFS电子提交，其内容通过引用以其整体结合到本文中。
[0003]背景
磷酸盐(磷)对多种生物学和细胞过程是关键的。磷酸盐以及钙为骨骼系统的主要成分，为骨提供矿物质强度。磷酸盐还是核酸以及细胞能量分子ATP的磷酸键的组成成分。磷酸盐在骨、血清和尿中起缓冲剂的作用。因此，血液中磷酸盐的生理学水平受身体中的多个器官系统精细调节。
[0004]总身体磷酸盐的大部分(85%)在骨中，作为矿化的细胞外基质的一部分。每天约300 mg的磷酸盐进入和离开骨组织。过度失去或不能向骨中增加磷酸盐导致骨软化症。肾以及通过甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素(PTH)通过`控制磷酸盐的分泌而在磷酸盐体内平衡中起到重要的作用，而消化道和激素维生素D通过控制其从膳食的吸收也起到另一个重要的作用。
[0005]肾对从摄取的食物中吸收的或从骨释放的过量的磷提供主要分泌路线。因此，在慢性肾病(CKD)患者中，由于肾功能恶化，血清磷的血液水平升高直接刺激通过甲状旁腺的PTH分泌，其随后可通过从骨释放更多的磷进一步加深体内平衡。由于失灵，肾不再能充分处理过量磷的负担，因此CKD患者必须控制他们的膳食以降低磷酸盐摄取。血清磷水平的增加早期起始于3期和4期的CKD疾病进展，并且当肾功能下降时可能逐步恶化。5期CKD患者(也称为末期肾病或ESRD)通常经历定期的透析以除去过量的毒素和代谢物(包括磷)，并且仍然还需要使用磷酸盐-结合剂治疗，以试图结合膳食磷酸盐，从而防止系统性吸收，作为降低血清磷至可接受的水平的方法。在美国，约90%的透析患者用磷酸盐控制产品治疗。
[0006]升高的血清磷与甲状旁腺功能亢进、骨病(例如骨营养不良)和软组织矿化的发生和进展关联，并且与血液透析患者的死亡风险增加有关(Block等人，1998,Am J.KidneyDis，31:607-617 ;Block 等人，2000，Am J.Kidney Dis，35:1226-1237 ;Palmer 等人，2011，JAMA，305:1119-1127)。严重的高磷酸盐血症(血清磷酸盐水平> 6.5 mg/dL (>2.10mmol/L))与在血液透析(HD)患者中总体和心血管死亡率提高直接相关(Palmer等人，2011，JAMA，305:1119-1127)，并且甚至中等的高磷酸盐血症(3.0-5.0 mg/dL)也与在这些患者中心血管风险增加有关。目前，临床指导方针推荐保持磷酸盐水平在正常的范围内(3.0-5.0 mg/dL (0.97-1.61 mmol/L))。然而，由于在HD患者中，高磷酸盐血症为独立的死亡率风险因素，并且单独的磷酸盐结合剂疗法不总是足够地降低血清磷水平，因此甚至中等至严重的高磷酸盐血症(磷酸盐，5.01-6.5 mg/dL (1.62-2.10 mmol/L))也需要解决。
[0007]高磷酸盐血症还通过:(a)降低离子化的钙的水平；(b)干扰1，25(0H)2D3的产生；和(C)通过直接影响PTH分泌，导致继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)和PTH的血液水平升高。这些过程导致高-周转骨病和过量PTH的其它不利结果。
[0008]目前的临床指导方针推荐保持磷酸盐水平在正常的范围内(3.0-5.0 mg/dL(0.97-1.61 mmol/L))。通常公认的是，控制血清磷将导致改进的临床结果和血液透析患者的存活率。降低血清磷的方法包括透析、膳食磷限制和口服磷酸盐结合剂。
[0009]血清磷酸盐在透析的前1-2小时内快速下降，随后达到平稳状态，其中血清磷酸盐保持相对恒定。在透析后，血清磷浓度在前几小时内快速升高，6-8小时后通常达到接近透析前值的浓度(Haas 等人，1991,Nephrol Dial Transplant, 2:108-113 ;Sugisaki 等人，1983 Trans Am Soc Artif Intern Organs, 29:38-43)。该现象称为“憐酸盐回弹”。在一些情况下，磷酸盐回弹产生比开始时存在的更高的磷酸盐水平。
[0010]在渗析的患者中，磷的控制通常保持不令人满意。因此，持续需要用于治疗血液透析患者中高磷酸盐血症的方法。具体而言，需要用于降低磷酸盐回弹的方法。
[0011]发明概述
在一方面，提供了一种用于治疗血液透析患者中高磷酸盐血症的方法。
[0012]在另一方面，提供了一种用于降低血液透析患者中磷酸盐回弹的方法。
[0013]在另一方面，治疗方法包括给予接受透析(血液透析或腹膜透析)的患者包含式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7的化合物，其中X1为包含含硫醇基团的亚单位；x5为阳离子亚单位；x6为非阳离子亚单位；x7为阳离子亚单位；和\、X3和X4中的至少两个独立地为阳离子亚单位。在血液透析后约5分钟、IO分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、3小时、4小时内或在完成血液透析时间前约3小时、2小时、I小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟内给予·化合物，并且其中在完成透析后至少约I小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、24小时、48小时、72小时的时间段或直至下一次血液透析时间的时间，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。
[0014]在一个实施方案中，在完成血液透析前约15分钟开始和在完成血液透析后约3小时结束的时间段内给予化合物，并且其中在完成透析后至少约6小时的时间段，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。
[0015]在一个实施方案中，激动剂为Ac-c (Oarrrar-NH2 (SEQ ID NO: 3) ?
[0016]在另一实施方案中，激动剂为SEQ ID N0:3的药学上的盐。一种示例性实施方案为其为SEQ ID NO:3的盐酸盐的激动剂。
[0017]在一个实施方案中，在透析后约I小时内或在透析后约30分钟内给予激动剂。在一个优选的实施方案中，在透析结束时，在回灌程序期间给予激动剂。在另一实施方案中，每天在完成透析时间前至少约I小时，在完成透析前5小时内给予激动剂。在一个实施方案中，透析为血液透析。
[0018]在另一实施方案中，在透析结束时，在回灌程序期间给予激动剂。
[0019]在其它的实施方案中，患者诊断患有末期肾病或慢性肾病，并且接受本文所述的治疗。
[0020]在其它的实施方案中，在如本文所述的治疗前和/或同时，患者正在用结合磷酸盐的药物治疗。
[0021]在又其它的实施方案中，患者患有糖尿病相关的慢性肾病。在仍其它的实施方案中，患者患有待通过透析治疗的高血压相关的慢性肾病，并且接受本文所述的治疗。在其它的实施方案中，患者正在经由透析治疗继发性甲状旁腺功能亢进或原发性甲状旁腺功能亢进，并且接受本文所述的治疗。
[0022]在又一方面，提供了一种方法，所述方法包括给予经历血液透析的患者钙敏感受体激动剂，其中在结束血液透析后约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、3小时、4小时内或在完成血液透析前约3小时、2小时、I小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟内给予激动剂，并且其中在至少约I小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、24小时、48小时、72小时的时间段或直至下一次血液透析开始的时间，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。在一个优选的实施方案中，在透析结束时，在回灌程序期间给予激动剂。
[0023]在该方面的一个实施方案中，钙敏感受体激动剂不是式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7的化合物，其中X1为包含含硫醇基团的亚单位-J5为阳离子亚单位；χ6为非阳离子亚单位；χ7为阳离子亚单位；和x2、x3和X4中的至少两个独立地为阳离子亚单位。
[0024]在一个实施方案中，钙敏感受体激动剂为拟钙剂。在其它实施方案中，拟钙剂为cinacalcet 盐酸盐(C22H22F3N1HCl)。
[0025]在仍另一方面，提供用于治疗接受至少基于周期性血液透析的患者中高磷酸盐血症的方法。所述方法包括给予患者有效量的钙敏感受体(CaSR)激动剂，其中在结束血液透析后约18小时内或在完成血液透析前小于约3小时内给予激动剂，并且其中在至少约6小时的时间段，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。
[0026]在一个实施方案中，在完成透析前小于30分钟给予激动剂。
[0027]在一个实施方案中，激动剂为cinacalcet盐酸盐。在另一实施方案中，激动剂为式X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7的化合物，`其中X1为包含含硫醇基团的亚单位；x5为阳离子亚单位；X6为非阳离子亚单位；χ7为阳离子亚单位；和X2> X3和X4中的至少两个独立地为阳离子亚单位。
[0028]在一个实施方案中，激动剂为Ac-c (Oarrrar-NH2 (SEQ ID NO: 3)或其盐。
[0029]在其它方面，提供了用于调节接受至少基于周期性血液透析的患者中血清磷浓度的方法。所述方法包括给予患者有效量的钙敏感受体(CaSR)激动剂，其中在结束血液透析后约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、3小时、4小时内或在完成血液透析前小于约3小时、2小时、I小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟内给予激动剂。在一个实施方案中，在至少约I小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、24小时、48小时、72小时的时间段或直至开始下一次血液透析时间的时间，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。在一个优选的实施方案中，在透析结束时，在回灌程序期间给予激动剂。
[0030]在口服给予cinacalcet盐酸盐后，在约2-6小时内达到Cmax。因此，在另一实施方案中，所述方法包括给予患者有效量的cinacalcet盐酸盐，其中在结束血液透析后约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、3小时、4小时内或在完成血液透析前小于约9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、I小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟内给予cinacalcet盐酸盐。在一个实施方案中，在至少约I小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、24小时、48小时、72小时的时间段或直至开始下一次血液透析时间的时间，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。
[0031]在另一方面，提供了给予化合物用于治疗经历血液透析的患者中甲状旁腺功能亢进的给药方案。给药方案包含给予患者钙敏感受体激动剂，其中在结束血液透析后约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、3小时、4小时内或在完成血液透析前小于约3小时、2小时、I小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟内给予激动剂。在一个优选的实施方案中，在透析结束时，在回灌程序期间给予激动剂。在至少约6小时的时间段，该方案有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清憐水平。
[0032]在另一方面，提供了用于治疗接受透析的受试者中高磷酸盐血症的方法，其中所述受试者用本文所述的CaSR激动剂化合物治疗。在透析时间之间的时间段(即透析间时间段)的持续时间，所述治疗有效提供透析后的血清磷水平小于透析前的血清磷水平。在一个实施方案中，在透析间时间段的持续时间，透析后的血清磷水平比透析前的血清磷水平小至少约10%、15%,20%或25%。根据本文所述的任何治疗实施方案给予CaSR激动剂化合物，例如，在完成透析时间前或在透析时间后约5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、I小时、2小时、3小时或4小时内。
[0033]在本文提到的任何方面的实施方案中，CaSR激动剂可为包含序列carrrar (SEQID NO: 2)的化合物。在其它实施方案中，CaSR激动剂为包含肽carrrar (SEQ ID NO: 2)的缀合物，其中所述肽在其N-端残基上与Cys残基缀合。在一个优选的实施方案中，缀合物为 Ac-c (C) arrrar-NH2 (SEQ ID NO: 3)。
[0034]附图简述
图1为显示通过在透析后立·刻静脉内注射给予SEQ ID NO: 3或安慰剂后，血清完整PTH水平变化百分比的图。安慰剂，实心圆；5 mg SEQ ID NO: 3，空心圆；10 mg SEQ ID NO: 3，倒空心三角形；20 mg SEQ ID NO: 3，倒实心三角形；40 mg SEQ ID NO: 3，实心正方形；60 mgSEQ ID NO: 3，空心正方形。
[0035]图2为显示通过在透析后注射给予SEQ ID NO:3或安慰剂后，在透析间的间隔(即，在血液透析后立刻和随后约72小时，直至受试者经历血液透析的下一次时间)期间血清磷水平变化百分比的图。安慰剂，实心圆；5 mg SEQ ID NO: 3，空心圆；10 mg SEQ IDNO: 3，倒空心三角形；20 mg SEQ ID NO: 3，倒实心三角形；40 mg SEQ ID NO: 3，实心正方形；60 mg SEQ ID NO: 3，空心正方形。
[0036]图3为显示对于接受SEQ ID NO: 3的5 mg、10 mg和20 mg剂量组，血清磷(mg/dL)(在群组内，活性物质相对安慰剂)平均差异的图(从阶段I单位出院时的测量)。
[0037]参考本文所包括的优选实施方案和实施例的以下详细说明，可更容易地理解本发明的主题。
[0038]发明详述
1.定义
在本申请内，除非另外说明，否则术语的定义和本申请的技术的说明可在任何若干众所周知的参考文献中找到，例如:Sambrook, J.等人，Molecular Cloning: A LaboratoryManual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) ；Goeddel, D.编辑，GeneExpression Technology, Methods in Enzymology,185, Academic Press, San Diego,CA (1991) ;“Guide to Protein Purification (蛋白质纯化指南)”，Deutshcer, M.P.编辑，Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1989) ；Innis 等人，PCRProtocols: A Guide to Methods and Applications (PCR 方案:方法和应用指南)，Academic Press, San Diego, CA (1990) ；Freshney, R.1., Culture of Animal Cells: AManual of Basic Technique (动物细胞的培养:基本技术手册)，第2版,Alan Liss, Inc.New York, NY (1987) ；Murray, E.J.编辑，Gene Transfer and Expression Protocols (基因转移和表达方案)，第 109-128 页，The Humana Press Inc.,Clifton,NJ and Lewin,B.，Genes VI, Oxford University Press, New York (1997)。
[0039]除非另外说明，否则本文使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数对象。例如，调节剂肽包括一个或多个调节剂肽。
[0040]本文使用的“氨基酸”是指天然和非天然氨基酸。二十种天然存在的氨基酸(L-异构体)通过具有前缀“L-”(甘氨酸例外，其为非手性的)的三字母编码或通过大写字母的单字母编码来命名:丙氨酸(“L-Ala”或“A”)、精氨酸(“L-Arg”或“R”)、天冬酰胺(“L-Asn”或“N”)、天冬氨酸(“L-Asp”或“D”)、半胱氨酸(“L_Cys”或“C”)、谷氨酰胺(“L-Gln”或“Q”)、谷氨酸(“L-Glu”或“E”)、甘氨酸(“Gly”或“G”)、组氨酸(“L_His”或“H”)、异亮氨酸(“L-1le”或“I”)、亮氨酸(“L-Leu”或“L”)、赖氨酸(“L_Lys”或“K”)、蛋氨酸(“L-Met”或“M”)、苯丙氨酸(“L-Phe”或“F”)、脯氨酸(“L-Pio”或“P”)、丝氨酸(“L-Ser”或“S”)、苏氨酸(“L_Thr”或“T”)、色氨酸(“L_Trp”或“W”)、酪氨酸(“L-Tyr”或“Y”)和缬氨酸(“L_Val ”或“V”)。L-正亮氨酸和L-正缬氨酸可分别表示为(NLeu)和(NVal)。具有手性的十九种天然存在的氨基酸具有相应的D-异构体，其通过具有前缀“D-”的三字母编码或通过小写字母的单字母编码来命名:丙氨酸(“D-Ala”或“a”)、精氨酸(“D-Arg”或“r”)、天冬酰胺(“D_Asn”或“a”)、天冬氨酸(“D_Asp”或“d”)、半胱氨酸(“D-Cys”或“C”)、谷氨酰胺(“D-Gln”或“q”)、谷氨酸(“D_Glu”或“e”)、组氨酸(“D-His”或“h”)、异亮氨酸(“D-1le”或“i”)、亮氨酸(“D_Leu”或“I”)、赖氨酸(“D-Lys”或“k”)、蛋氨酸(“D-Met”或“m”)、苯丙氨酸(“D_Phe”或“f ”)、脯氨酸(“D-Pro”或“p”)、丝氨酸(“`D-Ser”或“S”)、苏氨酸(“D_Thr”或“t”)、色氨酸(“D-Trp”或“W”)、酪氨酸(“D-Tyr”或“y”)和缬氨酸(“D_Val”或“V”)。D-正亮氨酸和D-正缬氨酸可分别表示为(dNLeu)和(dNVal)。虽然“氨基酸残基”通常用于指肽、多肽或蛋白质的单体亚单位，而“氨基酸”通常用于指游离分子，但是在本领域中这些术语的使用重叠和多样化。术语“氨基酸”和“氨基酸残基”可互换使用，并且可指游离分子或肽、多肽或蛋白质的单体亚单位，这取决于上下文。
[0041]“阳离子氨基酸”是指在生理性pH (7.4)下具有净正电荷的氨基酸残基，通常是这样，例如，在其中侧链或“R基团”含有胺官能团或可接受质子以在生理性PH下变为带正电荷的其它官能团(例如胍或咪唑部分)的氨基酸残基中。阳离子氨基酸残基包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸、2，3-二氨基丙酸(Dap)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、鸟氨酸和高精氨酸。
[0042]“阳离子亚单位”是指在生理性pH (7.4)下具有净正电荷的亚单位。
[0043]本文使用的“保守氨基酸取代”为不导致所选的多肽或蛋白质的活性或三级结构显著变化的取代。这样的取代通常包括用具有类似的物理化学性质的不同的氨基酸残基置换所选的氨基酸残基。通过物理化学性质使氨基酸和氨基酸残基分组为本领域技术人员已知的。例如，在天然存在的氨基酸中，本领域已定义具有类似侧链的氨基酸残基的族，并且包括碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸)、β-支化的侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。
[0044]本文使用的“化学交联”是指两种或更多种分子的共价键合。
[0045]如果肽或肽片段具有与亲本肽或多肽邻接的至少五个氨基酸残基(更优选八个氨基酸残基)的序列相同或同源的氨基酸序列，则所述肽或肽片段“衍生自”所述亲本肽或多肽。
[0046]本文所述的化合物可为药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括酸加成盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等；和碱加成盐，例如钠、钾、?丐、镁、锂、招、锌、铵、乙二胺、精氨酸、哌嗪等。
[0047]除非另外说明，否则本文使用的术语“甲状旁腺功能亢进”是指原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进。
[0048]当通过重组体DNA技术产生或化学合成时通过化学前体或其它化学物质产生时，本文使用的“分离的”或“纯化的”多肽或其生物学活性部分不含一些细胞材料。语言“基本上不含细胞材料”包括其中多肽与细胞的一些细胞组分分离的多肽制备物，所述多肽在所述细胞中天然或重组产生。当多肽或其生物学活性部分重组产生时，其还优选基本上不含培养基，即，培养基小于多`肽制备物体积的约20%，更优选小于约10%，最优选小于约5%。语言“基本上不含化学前体或其它化学物质”包括其中多肽与化学前体或其它化学物质分离的多肽制备物，所述化学前体或其它化学物质涉及所述多肽的合成。在一个实施方案中，语言“基本上不含化学前体或其它化学物质”包括具有小于化学前体或其它化学物质的约30% (按干重计)的多肽制备物，优选小于化学前体或其它化学物质的约20%，更优选小于化学前体或其它化学物质的约15%，还更优选小于化学前体或其它化学物质的约10%，最优选小于化学前体或其它化学物质的约5%。在优选的实施方案中，分离的多肽或其生物学活性部分缺乏来自结构域多肽所源自的同一有机体的污染多肽。
[0049]“非阳离子氨基酸”是指在生理性pH (7.4)下不具有电荷或具有净负电荷的氨基酸残基，通常是这样，例如，在其中侧链或“R基团”为中性(中性极性和中性非极性)和酸性的氨基酸残基中。非阳离子氨基酸包括具有R基团的那些残基，所述R基团为烃烷基或芳族部分(例如，缬氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸)；中性极性R基团(天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸)；或中性非极性R基团(甘氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)。具有酸性R基团的非阳离子氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。
[0050]“聚合物”是指通过共价键连接的两种或更多种相同或不相同亚单位的线性链。[0051 ] 本文使用的“肽”和“多肽”是指由通过肽键连接的氨基酸残基的链组成的任何聚合物，与其尺寸无关。虽然“蛋白质”通常用于指相对大的多肽，并且“肽”通常用于指小的多肽，在本领域中这些术语的使用重叠和多样化。因此，为了简化，本文使用术语“肽”，但是在一些情况下，本领域可将相同的聚合物称为“多肽”。除非另外说明，否则肽的序列按照从氨基端到羧基端的顺序给出。
[0052]本文使用的“含硫醇基团”或“含硫醇部分”是指包含硫-氢键(-SH)的官能团，并且其在生理性条件下能与另一个硫醇反应以形成二硫键。能与另一个硫醇形成二硫键的硫醇在本文中称为“反应性硫醇”。在一个优选的实施方案中，含硫醇基团远离化合物的骨架小于6个原子。在一个更优选的实施方案中，含硫醇基团具有结构(-SH-CH2-CH2-C (O) -O-)-ο
[0053]本文使用的“受试者”是指人受试者或动物受试者。同样患者”是指人患者或动物患者。
[0054]“亚单位”是指与超过一个其它的单体单位结合以形成聚合化合物的单体单位，其中亚单位为在聚合化合物中元素的最短重复模式。示例性亚单位为氨基酸，当其连接时形成聚合物化合物，例如在本领域中称为肽、多肽或蛋白质的那些。
[0055]本文使用的“治疗有效量”为产生期望的治疗效果所需的量。
[0056]除非另外指定，否则本文涉及的所有参考文献通过引用以其整体予以结合。
[0057]I1.治疗方法
在一方面，提供了用于治疗有需要的受试者中高磷酸盐血症的方法。在其它方面，提供调整、调节和/或降低透析患者中血清磷水平的方法。在其它方面，提供改进接受至少周期性透析的患者的治疗的方法。在另一方面，提供了一种用于降低和/或减弱经历透析的受试者中磷酸盐回弹的方法。现在描述这些方面和所述方面的实施方案。
[0058]如在实施例1中所述，进行`研究以支持本文所述的治疗方法，其中接受血液透析的患有末期肾病(ESRD)的受试者用拟钙剂治疗。研究中的患者诊断患有继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)，并且需要定期的血液透析时间。选择用于研究的示例性试剂为具有下文所述的化学式的钙敏感受体激动剂化合物，并且具有鉴定为SEQ ID NO: 3的序列。在患者随机分成治疗组后，在血液透析后立即以5、10、20、40或60 mg的剂量向患者通过静脉内注射给予化合物。在使用化合物治疗后三天，评价完整PTH和磷的血液浓度。结果示于图1-2。
[0059]如图1所见，在透析后注射SEQ ID NO: 3后，在血液中完整PTH的水平存在快速的60-80%下降，接着在接下来的48小时期间，剂量朝向基线依赖性返回。血清钙存在伴随的小的(10-16%)降低。如图2所见，通过透析降低的血清磷水平在前8小时快速上升至平稳状态，随后在剩余的透析间间隔期间较缓慢地提高。在安慰剂受试者(实心圆)中，在给药后的开始约36小时期间，平均血清磷快速提高，之后在出院时，在基线水平上方84%处，磷水平趋向平稳状态。令人惊讶地，通过给予SEQ ID NO:3，显著改变磷返回至平稳状态水平的速率。大于约5 mg (空心圆)的激动剂化合物的剂量提供显著减弱或降低在透析后血清磷的上升。在出院时，在接受20-60 mg鉴定为SEQ ID NO:3的激动剂的受试者中，血清磷从基线的平均百分比增加在23%-60%范围，并且比安慰剂低至少约24个百分点。
[0060]该数据显示，在完成血液透析时间后，血清磷浓度在前几小时内快速升高。也就是，在血液透析后血清磷回弹，并且在完成透析后的开始约10小时内返回至透析前值，并且在完成透析后约18小时，达到透析后基线水平上方约80%的平稳状态。表1阐明在血液透析后不久(2小时内)但在通过静脉内注射给予SEQ ID N0:3或安慰剂前(“给药前”)，ESRD受试者的PTH和磷的平均基线治疗前值。在完成透析后的前3-10小时期间，接受安慰剂的ESRD受试者的血清磷水平非常快速地提高(回弹)。不希望受理论束缚，认为在透析后血清磷80-100%回弹可由于来自细胞内空间和/或来自骨的磷酸盐的活动造成，或者响应经透析的磷酸盐去除和可能由其所诱导，可能通过从消化道吸收的磷酸盐的刺激造成。
[0061]表1
【权利要求】
1.一种用于治疗接受血液透析的患者中慢性肾病-矿物质和骨病症(CKD-MBD)的组合物，所述组合物包含下式的化合物:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 其中 X1为包含含硫醇基团的亚单位； X5为阳离子亚单位； X6为非阳离子亚单位； X7为阳离子亚单位；和 X2> X3和X4中的至少两个独立地为阳离子亚单位； 其中在完成血液透析前约15分钟开始和在完成血液透析后约3小时结束的时间段内给予所述组合物，并且其中在透析后至少约6小时的时间段内，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。
2.权利要求1的组合物，其中所述化合物包含Ac-c(Oarrrar-NH2 (SEQ ID NO: 3)。
3.权利要求2的组合物，其中所述化合物包含SEQID N0:3的药学上可接受的盐。
4.权利要求3的组合物，其中所述盐为盐酸盐。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中在完成血液透析前约15分钟开始和在血液透析后约I小时结束的时间段内·给予所述化合物。
6.权利要求1-4中任一项的组合物，其中在透析结束时，在回灌程序期间给予所述化合物。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中所述患者正在用磷酸盐结合剂治疗。
8.权利要求1-6中任一项的组合物，其中在透析间时间段内，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平比血液透析前的血清磷水平低至少约10%。
9.权利要求1-6中任一项的组合物，其中患者正在治疗继发性甲状旁腺功能亢进或原发性甲状旁腺功能亢进。
10.一种给予化合物用于治疗经历血液透析的患者中CKD-MBD的给药方案，所述给药方案包括: 给予患者口服钙敏感受体激动剂，其中在完成血液透析如约6小时开始和在完成血液透析后约I小时结束的时间段内给予所述激动剂，并且其中在完成透析后至少约6小时的时间段内，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平低于血液透析前的血清磷水平。
11.权利要求14的给药方案，其中拟钙剂为cinacalcet盐酸盐(C22H22F3PHCl)。
12.权利要求10或11的给药方案，其中所述患者正在用磷酸盐结合剂治疗。
13.权利要求10或11的给药方案，其中所述患者正在治疗继发性甲状旁腺功能亢进或原发性甲状旁腺功能亢进。
14.权利要求10或11的给药方案，其中在透析间时间段内，所述给予有效保持血液透析后的血清磷水平比血液透析前的血清磷水平低至少约10%。
【文档编号】A61P13/12GK103857405SQ201280038112
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年6月8日 优先权日:2011年6月8日
【发明者】F.凯林, G.贝尔 申请人:凯伊药品公司