具有短半衰期和高活性的合成戊糖的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的戊糖化合物及其盐。本发明还涉及包含式(I)的合成戊糖化合物及其盐的药物组合物。本发明进一步涉及这些化合物作为药物的用途、尤其是旨在用于：对血液凝固障碍进行治疗；对与实体器官移植相关的缺血再灌注损伤进行预防；或者降低心脏外科手术、体外膜氧合期间或循环辅助(如人工心脏)期间的体外血液循环中的血液凝固风险。
【专利说明】具有短半衰期和高活性的合成戊糖
【技术领域】
[0001]本发明涉及抗凝血剂(即，防止血液凝固的物质)。具体而言，本发明涉及抗血栓形成的寡糖。
【背景技术】
[0002]作为天然硫酸化多糖的肝素是属于糖胺聚糖家族的抗凝剂。在凝血级联系统中，肝素的抗凝血活性归因于肝素加速抑制多种蛋白酶(特别是凝血因子Xa和凝血酶)的能力。
[0003]肝素及肝素衍生的药物通过附着至抗凝血酶(AT)的特定结合域而抑制凝血因子Xa的活性。一旦肝素或肝素衍生的药物附着至抗凝血酶的特定结合域，就会诱发抗凝血酶(AT)的构型发生变化。AT中的这一构型变化导致凝血因子Xa受到抑制。研究表明，能够显著结合AT并抑制凝血因子Xa的最小结构单元是戊糖。
[0004]此类诱发构型变化的产品的原型是磺达肝素(fondaparinux)。磺达肝素钠(Arixtra?-GlaxoSmithKline)是首个新型抗血栓形成制剂。磺达肝素钠在大鼠体内的半衰期为约I小时，在人体内的半衰期为约17小时。将磺达肝素钠以每日一次向需要抗凝血治疗的患者给予。磺达肝素钠为模拟肝素的抗凝血酶结合位点的化学合成戊糖。磺达肝素钠是凝血因子Xa的选择性抑制剂，因此是凝血酶生成的抑制剂。
[0005]磺达肝素的合成时间长且复杂。因此，为了简化该化学过程并保留同样的活性和药代动力学性质，设计出了在US 5，543，403或WO 99/36428中所述的新系列的戊糖。
[0006]US 5，543，403公开了合成戊糖，其中，用烷氧基基团和O-硫酸根基团取代N-硫酸根基团、N-乙酸根基团和羟基基团。WO 99/36428公开了类似的合成戊糖，将其中的L-艾杜糖醛单元固定为2Stl构型，并且其中的D-葡萄糖醛单元E最终在5位上具有乙基基团。
[0007]然而，尽管这些戊糖单元上存在的烷基基团显著简化了戊糖的制备模式，但是它却还增长了半衰期，使得临床使用成为问题。
[0008]EP 2074131也尝试提供合成戊糖。在这一申请中认为，戊糖穿过肠道屏障的能力对于作为抗凝血药的应用而言很重要。
[0009]然而，看起来EP 2074131公开的许多化合物也具有过长的半衰期。
[0010]抗凝血戊糖的半衰期(药物的血浆浓度减半所需的时间)是非常重要的药代动力学参数。事实上，例如在发生出血的情况下，有时候需要尽可能快地关闭抗凝血作用，从而可停止出血。
[0011]抗凝血剂在人体内的合适的半衰期为约5小时至约20小时，相应地，在大鼠体内的半衰期为0.5小时至约3小时。
[0012]在戊糖上引入生物素部分使得能够通过注射亲和素(强力结合至生物素的蛋白质)而快速抑制抗凝血活性。
[0013]生物素基团(IUPAC名称为:5-[(3aS，4S，6aR)_2-氧代六氢化-1H-噻吩并[3，
4-d]咪唑-4-基]戊 酸；也被称为维生素B7)表示如下基团:[0014]
【权利要求】
1.一种式(I)的合成戊糖化合物及其盐:
2.如权利要求1所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，所述合成戊糖化合物具有下述式(II):.,OSOj0S0；
3.如权利要求1或2所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，R4为-NH2或-NH-LC-生物素，其中，LC如权利要求1所定义。
4.如权利要求3所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，R4为-NH-LC-生物素，其中，LC如权利要求1所定义。
5.如权利要求3所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，R4为-NH2。
6.如权利要求1-5中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，R5和R6表示相同的基团。
7.如权利要求1-5中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，R5和R6中的一个为氢原子，且另一个为C1-C5烷基基团。
8.如权利要求1-7中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，所述R2和R7形成-O-CH2-桥联基团，其中-O-连接至带有所述R2基团的碳原子，-CH2-连接至带有所述R7基团的碳原子，并且R3为乙基基团。
9.如权利要求1-7中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐，其中，R2为C1-C3烷氧基基团，且R3和R7为氢原子。
10.如权利要求1或2所述的合成戊糖化合物及其盐，所述合成戊糖化合物及其盐选自于由下述化合物及其盐组成的列表: -化合物13a、化合物13b、化合物13c、化合物13d、化合物13e、化合物13f、化合物13g、化合物13h、化合物131、化合物13 j、化合物131: -化合物15a、化合物15b、化合物15c、化合物15d、化合物15e、化合物15f、化合物15g、化合物15h、化合物151、化合物15 j、化合物151 ; -化合物17a、化合物17b、化合物17c、化合物17d、化合物17e、化合物17f、化合物17g、化合物17h ;以及 -化合物18a、化合物18b、化合物18c、化合物18d、化合物18e、化合物18f、化合物18g、化合物18h。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含:权利要求1-10中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求1-10中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐或者权利要求11所述的药物组合物作为药物的用途。
13.如权利要求12所述的、权利要求1-10中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐或者权利要求11所述的药物组合物的用途，其中，所述药物用于对血液凝固障碍进行治疗。
14.如权利要求12所述的、权利要求1-10中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐或者权利要求11所述的药物组合物的用途，其中，所述药物用于对与实体器官移植相关的缺血再灌注损伤进行预防。
15.对心脏外科手术期间、体外膜氧合期间、或诸如人工心脏的循环辅助期间的体外血液循环中的血液凝固进行预防或者降低所述血液凝固的风险的方法，其中，所述方法包括给予权利要求4和6-10中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐、或者权利要求11所述的药物组合物。
16.—种试剂盒，所述试剂盒包含:权利要求4和6-10中任一项所述的合成戊糖化合物及其盐、或者权利要求11所述的药物组合物；以及亲和素。
【文档编号】A61P7/02GK103917552SQ201280040007
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2012年6月18日 优先权日:2011年6月17日
【发明者】艾哈迈德·埃·哈德里, 莫里斯·珀蒂托 申请人:卡博梅麦特斯公司