合成的表没食子儿茶素没食子酸酯(egcg)类似物的制作方法
【专利摘要】本申请提供了合成的式(I)多酚类化合物、其合成方法和其药物组合物。本申请还提供了本文所述的化合物和组合物用于治疗癌症和用于治疗代谢紊乱的用途。
【专利说明】合成的表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)类似物
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含表没食子儿茶素没食子酸酯类似物的新型化合物和组合物，特别是用作蛋白酶体抑制剂和/或AMPK激活剂以及用于治疗癌症。
【背景技术】
[0002]泛素-蛋白酶体系统(UPS)负责高度调节在细胞功能中具有重要作用的胞内蛋白的降解(Hershko A(2005)Cell Death Differ.12，1191)。靶向 UPS 的一种化合物是蛋白酶体抑制剂硼替佐米(万珂TM(VelCadeTM))，其在临床上用于治疗患有多发性骨髓瘤或套细胞淋巴瘤的患者。万珂"*是N-取代的二肽基硼酸。另一种蛋白酶体抑制剂是环丁内酯(salinosporamide),其是通过官能化的β内酯表征的一种海洋天然产物(Feling RH等人，(2003) Angew.Chem.1nt.Ed.Engl.42，355)。另一种蛋白酶体抑制剂是表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)及其类似物(US 7，358，383 B2 ；US 6，713，506 B2 ；US 2008/0015248Al ；W02006/017981 ；Landis-Piwowar KR 等人，(2007) Cancer Res.67，4303)。
[0003]蛋白酶体是负责降解大多数细胞蛋白的大型多催化蛋白酶复合物。26S蛋白酶体的20S核心颗粒是筒状超结构，并且蛋白水解活性位点位于其内部。
[0004]已知真核蛋白酶体具有的蛋白水解活性与其β亚基相关。例如，β 5亚基与糜蛋白酶样蛋白水解活性(疏水性残基后裂解)相关；β 2亚基表现出胰蛋白酶样活性(碱性残基后裂解)；以及β I亚基负责半胱天冬酶样(caspase-like)活性(酸性残基后裂解)。这三种蛋白水解特性取决于N-末端苏氨酸(Thrl)残基的存在。Thrl侧链的羟基基团负责通过亲核进攻催 化底物肽的裂解。紧邻N-末端苏氨酸残基的结合口袋(Bindingpockets)识别待降解的底物肽侧链并在每一个催化位点上赋予其底物特异性。β5亚基的SI 口袋通过疏水性残基Ala20、Val31、Ile35、Met45、Ala49和Glu53进行限定，并且已表明该结合口袋对底物特异性和几种类型的蛋白酶体抑制剂的结合很重要(Smith DM等人，Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics (2004) 54, 58 ；Dou QP 等人，Inflammopharmacology(2008) 16, 208)。
[0005]儿茶酹-0-甲基转移酶(COMT)是广泛分布于全身的酶(Manni sto, P.T.和Kaakkola, S., Pharmacol Rev.(1999)51，593)。某些内源性儿茶酌.胺神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素以及氨基酸L-DOPA还有儿茶酚雌激素都是COMT的底物。
[0006]COMT也能够甲基化(-)-EGCG的一个或多个酚基(Zhu，B.T.等人，Drug Metab.Dispos.(2000)28，1024 ；Meng, X.等人，Chem.Res.Toxicol.(2002) 15,42)。在人类中，COMT的单个基因编码可溶性COMT(S-COMT)和膜结合型COMT (MB-COMT)。
[0007]在密码子108 (S-COMT)或158 (MB-COMT)中的单核苷酸多态性(G到A)导致缬氨酸到甲硫氨酸(Val到Met)的取代，导致产生COMT的高活性(Val/Val [Η/Η])、中等活性(Val/Met [H/L])或低活性(Met/Met [L/L])形式(Lachman, H.M.等人,Pharmacogenetics.(1996)6，243.)。高活性和低活性表达的基因，其酶活性之间存在3_4倍的差异(ffeinshilboum, R.M.等人，Annu Rev Pharmacol Toxicol.(1999)39,19)。[0008]绿茶及其主要成分EGCG的抗癌和癌症预防作用在文献中有诸多记载，包括细胞培养物、动物、流行病学和临床研究。
[0009]此外，近期对亚裔美国女性的乳腺癌的病例对照研究揭露饮用绿茶且还携带低活性COMT多态性的女性患乳腺癌的风险降低了(Wu, A.H.等人，Cancer Res.(2003)63，7526)。相比之下，在那些对于高活性COMT等位基因是纯合子的女性中，乳腺癌风险在饮茶者和非饮茶者之间没有差别。这些数据表明，EGCG和其它茶多酚在甲基化时可能具有较小的癌症防护作用。
[0010]据美国癌症协会(American Cancer Society)的统计，美国每年大约有180，000位女性被诊断出患有乳腺癌，其中大约30，000被归类为三阴性乳腺癌(TNBC)。TNBC是特殊亚型的乳腺癌，且TNBC细胞不表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)或Her2/neU的基因标记(gene signatures)。TNBC的临床特征是预后相对较差、攻击行为、转移率高并缺乏革巴向疗法(Miles 等人，Breast Cancer Res.(2009) 11, 208 ;Dent 等人,Clin Cancer Res.(2007) 13，4429)。对于转移性TNBC，其生存时间中值仅为15至20个月。TNBC的分子特征包括:(i)下调的AMP激活蛋白 激酶(AMPK)信号传导通路；(ii)富集的经⑶44胃/^24<￡和醛脱氢酶I(ALDHl)阳性鉴定的癌症干细胞群，和(iii)上皮生长因子受体(EGFR)的过表达。TNBC患者与非三阴性患者(非TNBC)相比较，复发风险在3倍以上。
[0011]针对伴有转移的TNBC患者只有有限的治疗选项，这是因为缺乏用于化疗的特异性靶点。用于TNBC患者的一线化疗包括多西他赛(docetaxel)和基于蒽环类的化疗(例如多柔比星(adriamycin)) (Carey 等人，Clin Cancer Res.(2007) 13,2329)。虽然 TNBC 患者表现出对这些一线药物的敏感性，但与非TNBC患者相比，他们早期全身复发风险更大并且存活率更差，因为几乎90%的有进展期疾病(advanced disease)的患者会对这些药物产生原发性和获得性耐药性(Brown等人，Breast Cancer Res.(2004) 6, R601 ;Longley和Johnston J.Pathol.(2005) 205，275)。TNBC中较高的癌症干细胞群可能是导致在这种侵袭性乳腺癌亚型中观察到的临床现象的原因。因此，能够靶向癌症干细胞的治疗代表有前景的治疗TNBC患者的策略。
[0012]二甲双胍，一种抗II型糖尿病药物和AMPK激活剂，通过激活AMPK通路显示了独特的抗TNBC作用(Liu等人，Cell Cycle (2009) 8，2031)。二甲双胍抑制细胞增殖和菌落形成并在体内和体外选择性地诱导TNBC细胞系的细胞凋亡(Liu等人，CellCycle (2009) 8, 2031 ;Nalwoga等人，Br.J.1 Cancer (2010) 102，369)。在分子水平上，二甲双胍增加了磷酸化的/活性AMPK(p-AMPK)、减少了 p-EGFR，并诱导TNBC细胞的凋亡(Liu等人，Cell Cycle (2009) 8，2031)。还有报道指出，二甲双胍选择性地靶向癌症干细胞，并与化疗一起用于抑制由TNBC细胞系产生的异种移植物的肿瘤生长(Hirsch等人，Cancer Res.(2009)69，7507)。
[0013]另据报道，除了二甲双胍，天然化合物EGCG和姜黄素可以通过激活AMPK通路诱导人结肠癌细胞的凋亡细胞死亡(Lee等人，Ann NY Acad.Sc1.(2009) 1171, 489 ;Park等人，FASEB J.(2010) 24 (Meeting Abstract Supplement)，lb260)。然而，由于代谢转化导致的EGCG的低吸收率、不稳定性和短半衰期降低了其生物利用度，从而限制了绿茶多酚的临床使用。(_)-EGCG的羟基通过生物转化反应(包括甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化)被修饰，导致体内生物活性降低。因此需要具有改进的体内生物利用度的化学结构被修饰的茶多酚。
[0014]需要提供能够克服如现有技术中所述的问题中的至少一个但优选多个的㈠-EGCG的类似物。与㈠-EGCG和现有技术中的其它多酚相比，期望例如通过COMT的甲基化提供能够克服(-)-EGCG在癌症治疗中的局限性的化合物，以及提供抑制蛋白酶体、激活AMPK、抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡和/或不易失活的多酚。
【发明内容】
[0015]提供了用于治疗癌症、抑制细胞中蛋白酶体活性和/或激活细胞中AMPK的新型化合物和组合物及其使用方法。
[0016]根据本发明的一个实施方式，提供了式I化合物及其类似物以及其药学上可接受的盐:
[0017]
【权利要求】
1.一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia结构:
3.如权利要求1或2所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、R5和R7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、0H、酰氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或卤素；前提条件是当R1是H且R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH ;以及当R1是H且R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II结构:
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III结构:
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV结构:
7.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VII结构:
8.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，其中化合物具有式VII1、式IX或式X结构:
9.一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
10.如权利要求9所述的化合物，其中X和Z是相同的。
11.如权利要求1-3任一项所述的化合物其类似物和其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有选自表1所示、表A所示的结构,前提条件为所述化合物不是化合物5、6、7、8、.16、17、21 或 22。
12.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
13.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
14.如权利要求13所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
15.如权利要求13或14所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、RjPR7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、0H、酸氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或卤素；以及其类似物；以及其药学上可接受的盐。
16.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
17.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受:到抑制:
18.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
19.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
20.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
21.如权利要求13-15任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
22.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制:
23.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物相接触；以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制。
24.一种用于抑制细胞中蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的如权利要求12所述的药物组合物相接触；以使细胞中的蛋白酶体活性受到抑制。
25.根据权利要求13-24任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体是20S蛋白酶体或26S蛋白酶体。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述蛋白酶体是20S蛋白酶体并且20S蛋白酶体的糜蛋白酶活性和/或糜蛋白酶样活性受到抑制。
27.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活:
28.如权利要求27所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
29.如权利要求27或28所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、RjPR7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、0H、酸氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
31.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
32.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
33.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
34.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
35.如权利要求27-29任一项所述的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
36.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐相接触，以使细胞中的AMPK活性被激活:
37.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活。
38.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的如权利要求12所述的药物组合物相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活。
39.一种用于激活细胞中AMPK的方法，其包括使细胞与有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案I所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐与细胞相接触；以使细胞中的AMPK活性被激活。
40.根据权利要求13-39任一项所述的方法，其中减弱或抑制癌症干细胞群、表皮生长因子受体(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K/Akt和/或mTOR信号传导通路。
41.根据权利要求13-40任一项所述的方法，其中减少⑶44胃/^24<￡细胞群。
42.根据权利要求13-41任一项所述的方法，其中所述接触发生在体外。
43.根据权利要求13-41任一项所述的方法，其中所述接触发生在体内。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述接触包括通过选自以下的途径对受试者施用至少一种的化合物或组合物:口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、动脉内、经皮和粘膜施用。
45.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的至少一种具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐；以使受试者的癌症得到治疗:
46.如权利要求45所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
47.如权利要求45或46所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基;R2、R4、MPR7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、0H、酸氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
49.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
50.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
51.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
52.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
53.如权利要求45-47任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
54.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐:
55.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物。
56.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的如权利要求14所述的药物组合物。
57.一种用于治疗受试者的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案I所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐。
58.如权利要求45-57任一项所述的方法，其中受试者的癌症细胞生长受到抑制。
59.如权利要求45-58任一项所述的方法，其中诱导受试者的癌症细胞凋亡，减少受试者的癌症干细胞群和/或减少受试者的CD44高/CD24低细胞群。
60.如权利要求45-59任一项所述的方法，其中受试者的蛋白酶体活性受到抑制。
61.如权利要求45-60任一项所述的方法，其中受试者的AMPK被激活。
62.如权利要求45-61任一项所述的方法,其中降低或抑制受试者的癌症干细胞群、表皮生长因子受体(EGFR)的活性或NF-kB、PI3K/Akt和/或mTOR信号传导通路。
63.如权利要求45-62任一项所述的方法，其中减少⑶44高/⑶24低细胞群。
64.如权利要求45-63任一项所述的方法,其中癌症选自前列腺癌、白血病、激素依赖性癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、肺癌、上皮癌、肝癌、食道癌、胃癌、脑癌、肾癌和多发性骨髓瘤。
65.如权利要求45-63任一项所述的方法，其中癌症是TNBC。
66.如权利要求45-65任一项所述的方法，其中通过口服、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、动脉内、经皮或通过粘膜施用化合物或组合物。
67.如权利要求45-66任一项所述的方法,其中受试者是人。
68.如权利要求45-67任一项所述的方法，其中化合物或组合物与第二治疗剂联合施用。
69.如权利要求68所述的方法，其中第二治疗剂是抗癌治疗剂、化疗剂、EGFR抑制剂、AMPK激活剂和/或蛋白 酶体抑制剂。
70.如权利要求68或69所述的方法，其中第二治疗剂选自泰素?、硼替佐米、卡非佐米、多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、长春碱、长春新碱、喜树碱拓扑替康、依托泊苷、替尼泊苷、环丁内酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、厄洛替尼和其类似物。
71.如权利要求68或69所述的方法，其中第二治疗剂是硼替佐米(万珂?)或二甲双胍，或其类似物。
72.如权利要求68-71任一项所述的方法，其中化合物或组合物与第二治疗剂共同施用。
73.如权利要求68-71任一项所述的方法，其中化合物或组合物与第二治疗剂依次施用。
74.一种用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物，以使乳腺癌或多发性骨髓癌得到治疗。
75.一种用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的方法，其包括对受试者施用治疗有效量的如权利要求14所述的药物组合物，以使乳腺癌或多发性骨髓癌得到治疗。
76.一种用于治疗乳腺癌或多发性骨髓瘤的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1、表A、方案1、方案2、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐，以使乳腺癌或多发性骨髓癌得到治疗。
77.如权利要求74-76任一项所述的方法，其中化合物或组合物与抗癌治疗剂、化疗剂或EGFR抑制剂联合施用。
78.如权利要求74-77任一项所述的方法，其中化合物或组合物与硼替佐米(万珂?)、卡非佐米、二甲双胍、紫杉醇、卡巴他赛、多西他赛和/或厄洛替尼联合施用。
79.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
80.如权利要求79所述的方法，包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
81.如权利要求79或80所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基；R2、R4、RjPR7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、0H、酸氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
82.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
83.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
84.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
85.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
86.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
87.如权利要求79-81任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
88.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使代谢紊乱得到治疗:
89.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物；以使代谢紊乱得到治疗。
90.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求12所述的药物组合物，以使代谢紊乱得到治疗。
91.一种用于治疗代谢紊乱的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1、表A、方案1、方案2、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐；以使代谢紊乱得到治疗。
92.如权利要求79-91任一项所述的方法，其中代谢紊乱是代谢综合征、糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常或II型糖尿病。
93.如权利要求79-92任一项所述的方法，其中受试者的AMPK被激活。
94.如权利要求79-93任一项所述的方法，其中改善受试者的葡萄糖稳态，调节受试者的葡萄糖代谢和/或调节受试者的脂质代谢。
95.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式I结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
96.如权利要求95所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式Ia结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
97.如权利要求95或96所述的方法，其中R1选自H、卤素、OH和酰氧基;R2、R4、MPR7各自独立地为H、烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基、0H、酸氧基或卤素；且R3和R6各自独立地为H、烷基、0H、酰氧基、NR8R9或卤素；或其类似物；或其药学上可接受的盐。
98.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式II结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
99.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式III结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
100.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式IV结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
101.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式V结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
102.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
103.如权利要求95-97任一项所述的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式VII结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
104.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有式XI结构的化合物或其类似物或其药学上可接受的盐，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节:
105.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物；以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节。
106.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求12所述的药物组合物，以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节。
107.一种用于调节葡萄糖代谢和/或脂质代谢的方法，其包括施用治疗有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案I所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐；以使葡萄糖代谢和/或脂质代谢得到调节。
108.如权利要求95-107任一项所述的方法，其中受试者患有糖尿病前期、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常或II型糖尿病。
109.如权利要求95-108任一项所述的方法，其中受试者的AMPK被激活。
110.如权利要求79-109任一项所述的方法，其中化合物或组合物与抗糖尿病治疗剂联合施用。
111.一种用于增加疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-11任一项所述的化合物和蛋白酶体抑制剂。
112.—种用于增加疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求12所述的药物组合物和蛋白酶体抑制剂。
113.一种用于增加疾病对蛋白酶体抑制剂的响应的方法，其包括对有需要的受试者施用治疗有效量的具有选自表1所示结构、表A所示结构、方案I所示结构、方案2所示结构、方案3所示结构的化合物、其类似物和其药学上可接受的盐，和蛋白酶体抑制剂。
114.如权利要求111-113任一项所述的方法，其中蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米和卡非佐米。
115.如权利要求111-114任一项所述的方法，其中化合物或组合物与蛋白酶体抑制剂共同施用。
116.如权利要求111-115任一项所述的方法，其中化合物或组合物与蛋白酶体抑制剂依次施用。
117.如权利要求13、27、45、79或95所述的方法，当W和R1"都是H;R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH ;以及当R1,和R1"都是H ;R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
118.如权利要求14、28、46、80或96所述的方法，当R1是H;R2、R4、R5和R7都是OH时，R3和R6不是H或OH ;以及当R1是H ;R2、R4、R5和R7都是酰氧基时，R3和R6不是H或酰氧基。
119.如权利 要求16、30、48、82或98所述的方法，其中R3和R6不是H。
120.如权利要求17、31、49、83或99所述的方法，其中R3和R6不是OCOCH3或H。
121.如权利要求22、36、54、88或104所述的方法，当X和Z都是OH时，Y不是H或OH;以及当X和Z都是OAc时，Y不是H或OAc。
【文档编号】A61P3/00GK104024213SQ201280039953
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年6月15日 优先权日:2011年6月16日
【发明者】德恒·陈, 斯里达尔·帕穆, 庆平·窦, 迪·陈 申请人:香港理工大学