包含阿曲汀的药物方法和局部用组合物的制作方法
【专利摘要】本发明本发明指向用于阿曲汀（acitretin）的局部施用的方法和组合物。更具体地，本发明涉及以局部施用的方式使用阿曲汀来治疗或预防或减轻皮肤病病况的症状或体征的方法和组合物。更具体地，本发明涉及包含阿曲汀的方法和组合物，其对治疗或预防或减轻角化病，尤其是光化性角化病的症状或体征有效。
【专利说明】包含阿曲汀的药物方法和局部用组合物
【背景技术】[0001]1.领域
[0002]本发明涉及用于阿曲汀(acitretin)的局部施用的方法和组合物。更具体地,本发明涉及以局部施用的方式使用阿曲汀治疗或预防或减轻皮肤病病况的症状或体征的方法和组合物。更具体地，本发明涉及包含阿曲汀的方法和组合物，其对治疗或预防或减轻角化病尤其是光化性角化病的症状或体征有效。
[0003]2.相关【技术领域】描述
[0004]a.阿曲汀
[0005]阿曲汀((2E,4E, 6E, 8E)-9-(4-甲氧基 _2，3，6-三甲苯基)-3,7-二甲基-2，4，6，8-壬四烯酸)是视黄酸(维生素A衍生物)的合成的芳香类似物，用于治疗严重牛皮癣、角质化的病症和对依曲替酯响应的其它皮肤病。阿曲汀为依曲替酯的活性代谢物。阿曲汀可作为口服胶囊和片剂用于全身治疗。当被全身吸收时，阿曲汀是已知的导致出生缺陷的原因。阿曲汀最初在1970年代由霍夫曼拉罗什公司开发。美国专利第4，105,681号描述了阿曲汀的合成。
[0006]b.光化性角化病
[0007]光化性角化病(也称为“日光性角化病”和“老年角化病”)为皮肤的厚、鳞状或硬斑的恶化前病况。光化性角化病需要治疗，因为在一些情况下它将向鳞状细胞癌发展。光化性角化病特别适合局部治疗，因为病变(lesion)通常为相对局部的。局部治疗的缺点可能包括皮肤刺激和低效力。
[0008]目前用于光化性角化病的局部治疗包括咪喹莫特(以Aldara和Zyclara的商品名销售)、双氯芬酸(作为双氯芬酸钠(Solaraze)销售)和5_氟尿嘧啶(Efudix)。
[0009]c.制剂
[0010]阿曲汀的现有剂型包括口服片剂和胶囊。阿曲汀的已知口服剂型导致药物被全身吸收——也就是说，遍及全身。全身药物治疗具有所述药物分布遍及整个身体系统，不仅是实际需要的地方的缺陷。这可能在身体系统内导致除了需要治疗的那些的不良的副作用。例如，已知阿曲汀在子宫内暴露的情况下导致出生缺陷。
[0011]这因此将是有利的，当使用阿曲汀治疗或减轻皮肤病病况的症状时，尽可能限制药物到皮肤(尤其是到需要治疗的皮肤区域)的分布并减少或消除全身吸收。“局部施用”是指应用于受试者皮肤的具体区域并仅影响或大体上仅影响其所应用区域的药物或药品。
[0012]阿曲汀的局部使用已在“Effects of topically applied acitretinin reconstructed human epidermis and the rhino mouse，，，J.1nvest.Dermatol.2008，Jan; 128 (I): 125-30中由Hsia等人建议。然而，还没有发布商业化产品。
[0013]对于有效的局部用药剂，它必须容易地从媒介物基质释放并密切地与要被治疗的皮肤相互作用。为了是有效的，理想的情况是局部用组合物的活性物要么是完全溶解的要么是纳米尺寸的，以便实现必要程度的渗透。然而，这已证明在阿曲汀的情况下难以实现，尤其因为阿曲汀的溶解特性与其它类维生素A不同。[0014]在乳膏中使用的常用溶剂包括醇或水。然而，阿曲汀通常非常难溶于水，所以水性制剂不大可能临床有效。阿曲汀也很难溶于合适的醇。而且，使用大量的醇作为局部用制剂的溶剂是不可取的，因为高水平的醇往往刺激使用者的皮肤。
[0015]例如，美国专利第5，721，275号公开了类维生素A在高浓度醇中的局部用组合物。
[0016]W02006/053006提议包含类维生素A，无水醇和酯比如烷基苯甲酸酯、棕榈酸异丙
酯、己二酸二异丙酯或肉豆蘧酸异丙酯的组合物。
[0017]W090/14833描述了用于将刺激的活性成分比如类维生素A特别是维甲酸局部应用到皮肤的水性凝胶媒介物。所述组合物包括水性介质、胶凝剂和抗氧化剂。然而，该制剂中的水的量意味着它将不适合与阿曲汀使用，其很可能结晶。而且，所述制剂包含大量的乙醇或异丙醇。
[0018]美国专利第4，034，114号描述了由包含视黄醛的局部用组合物组成的缓解角化病症状的治疗。所述组合物包含大量的醇溶剂和/或依赖在其中阿曲汀比视黄醛更少溶解的溶剂。
[0019]美国专利第3，906，108号公开了用于局部应用的维甲酸乳膏剂，其通过包含黄原胶而稳定。这些制剂在实现和维持阿曲汀的溶解中是无效的。
[0020]因此难以配制包含阿曲汀的药学上可接受的局部用乳膏。尤其是，在先前技术的制剂中，阿曲汀有较强的结晶倾向而不是停留在溶液中。
[0021]仍然有对具有可接受水平的效力和低刺激性的局部用阿曲汀组合物的需要。
发明概要
[0022]本发明涉及用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的阿曲汀的改进的局部用组合物以及制造和使用此组合物的方法，其中阿曲汀为纳米悬浮剂的形式。
[0023]在某些方面，所述组合物可用于治疗受试者，其可为被诊断患有对阿曲汀或依曲替酯响应的皮肤病病况或者对阿曲汀或依曲替酯响应的皮肤病病况的一个症状或多个症状的人类受试者或哺乳动物受试者。
[0024]在某些方面，所述组合物可用于治疗受试者，其可为被诊断患有角质化病症，尤其是光化性角化病或具有光化性角化病的一个症状或多个症状的人类受试者或哺乳动物受试者。
[0025]在某些方面，所述组合物为药学上可接受的制剂。在特定的方面，所述组合物为凝胶。在某特定的方面，所述组合物可包含阿曲汀在1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以3:2的质量比的共聚物(共聚维酮)中的固体分散体。合适的共聚维酮共聚物以商标Plasdone-S630 进行销售。
[0026]本发明进一步涉及用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的局部用药剂，以及制造和使用此组合物的方法，其包含不少于0.25%w/w的阿曲汀、或至少约0.5%w/w的阿曲汀，并且其显示每min1/2不小于0.01mg/cm2的释放速率，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试系统利用以下条件所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液pH8.0)中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m，剂量300±30mg，温度32.5±0.5°C。
[0027]在具体实施方案中，本发明的组合物可包含稳定的纳米悬浮剂(如本文所定义的)形式的阿曲汀。[0028]本发明提供包含为纳米悬浮剂的阿曲汀颗粒的用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的局部用药剂，其中体积计至少90%的悬浮的阿曲汀颗粒的尺寸为I微米或更小，并且其中体积计至少98%的悬浮的阿曲汀颗粒的尺寸为I微米或更小。本发明进一步提供其中体积计至少99%的悬浮的阿曲汀颗粒的尺寸为I微米或更小的局部用药剂。本发明进一步提供凝胶形式的局部用药剂。
[0029]本发明进一步提供其中所述阿曲汀为阿曲汀与共聚物的固体分散体的局部用药剂。本发明进一步提供其中阿曲汀以约0.25-0.5%w/w存在的局部用药剂。本发明进一步提供局部用药剂，其中所述共聚物为共聚维酮。
[0030]本发明进一步提供进一步包含分散剂的局部用药剂，以及进一步地其中所述分散剂为聚山梨醇酯，以及进一步地其中所述分散剂为以小于约0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
[0031]本发明进一步提供进一步包含螯合剂的局部用药剂，进一步地其中所述螯合剂为EDTA。本发明进一步提供局部用药剂，其中所述组合物包含小于约0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且没有EDTA。本发明进一步提供在聚山梨醇酯20不存在的情况下进一步包含EDTA的局部用药剂。本发明进一步提供在小于约0.l%w/w的聚山梨醇酯20的存在下进一步包含EDTA的局部用药剂。
[0032]本发明进一步提供包含残余溶剂的局部用药剂，进一步地其中所述残余溶剂为THF,并且进一步地其中它以至少约0.4%w/w的浓度存在。本发明进一步提供局部用药剂，进一步包含至少一种防腐剂，进一步地其中所述防腐剂选自由对羟基苯甲酸酯钠、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、山梨酸钾、苯氧乙醇和它们的组合组成的组。
[0033]本发明进一步 提供进一步包含约2.5%到约5%w/w的丙二醇的局部用药剂。本发明进一步提供其中所述组合物包含卡波姆的局部用药剂，进一步地其中阿曲汀以约0.25-0.5w/w存在，并且所述卡波姆在0.4%与0.6%之间。
[0034]本发明进一步提供局部用药剂，其中所述药剂显示不小于每min1/20.01mg/cm2的释放速率，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试系统利用以下条件所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液pH8.0)中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,剂量300±30mg，温度 32.5±0.5°C。
[0035]本发明提供制造所述局部用药剂的方法，其包含通过喷雾干燥用共聚物预溶解的阿曲汀形成阿曲汀颗粒与乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的固体分散体，以及合并所述固体分散体与水性凝胶基质，进一步地，其中至少体积计90%的所形成的阿曲汀颗粒的尺寸为I微米或更小，进一步地其中至少体积计98%的所形成的阿曲汀颗粒的尺寸为I微米或更小，进一步地其中至少体积计99%的所形成的阿曲汀颗粒的尺寸为I微米或更小。本发明进一步提供其中阿曲汀以约0.25-0.5%w/w存在的方法。本发明进一步提供其中所述共聚物为共聚维酮的方法。
[0036]本发明进一步提供其中所述局部用药剂进一步包含分散剂的方法，其中所述分散剂为聚山梨醇酯，进一步地其中所述分散剂为以小于约0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
[0037]本发明进一步提供其中所述局部用药剂进一步包含螯合剂的方法，其中所述螯合剂为EDTA。本发明进一步提供方法，其中所述组合物包含小于约0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且没有EDTA。本发明进一步提供方法，在聚山梨醇酯20不存在的情况下进一步包含EDTA。本发明进一步提供方法，在小于约0.l%w/w的聚山梨醇酯20的存在下进一步包含EDTA。
[0038]本发明进一步提供其中所述局部用药剂包含残余溶剂的方法，进一步地其中所述残余溶剂为THF，并且进一步地其中它以至少约0.4%w/w的浓度存在。
[0039]本发明提供其中所述局部用药剂进一步包含至少一种防腐剂的方法，进一步地其中所述防腐剂选自由对羟基苯甲酸酯钠、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、山梨酸钾、苯氧乙醇和它们的组合组成的组。
[0040]本发明提供其中所述局部用药剂进一步包含约2.5%到约5%w/w的丙二醇的方法。本发明进一步提供方法，其中所述局部用药剂进一步包含卡波姆。本发明进一步提供其中所述局部用药剂包含约0.25-0.5%w/w的阿曲汀并且所述卡波姆在0.4%到0.6%之间的方法。
[0041]本发明提供其中所述局部用药剂显示不小于每min1/20.01mg/cm2的释放速率的方法，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试系统利用以下条件所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液ρΗ8.0)中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,剂量300±30mg，温度 32.5±0.5°C。
[0042]从以下如本文公开的示例性实施方案的详细描述中，本发明的前述和其它目标、特征和优点将变得更加清楚。
附图简介
[0043]以下附图构成本发明说明书的一部分并且被包括以进一步说明本发明的某些方面。本发明可通过参考一个或多个附图结合本文所示的具体实施方案的详细描述而被更好地理解。
[0044]在本文的描述中:“Triton X_100”为产品的商标，其通用名称为聚(氧_1，2-乙二基)，ct -[4-(1, 1，3，3_四甲基丁基)苯基]-ω-羟基；“Tween20”:为广品的商标,其通用名称为聚山梨醇酯20 ;以及“Tween80”为产品的商标,其通用名称为聚山梨醇酯80。
[0045]参照附图，仅通过举例的方式描述了本发明的实施方案，其中:
[0046]图1A说明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的95%Plasdone - S630?中所分散的5%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0047]图1B说明包含分散于具有2%Tween20?的水中的95%Plasdone - S630?中所分散的5%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0048]图1C说明包含分散于具有2%Tween80?的水中的95%Plasdone - S630?中所分散的5%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0049]图1D说明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的97%Plasdone - S630?中所分散的3%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。 [0050]图1E 说明包含分散于具有 0.7%Triton X-100? 的水中的 92.5%Plasdone - S630?中所分散的7.5%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0051]图1F说明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的90%Plasdone - S630?中所分散的10%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。[0052]图1G 说明包含分散在具有 0.7%Triton X-100? 的水中的 87.5%Plasdone - S630?中所分散的12.5%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0053]图1H说明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的85%Plasdone - S630?中所分散的15%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0054]图1I说明包含分散于具有0.7%Triton X-100?的水中的75%Plasdone - S630?中所分散的25%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末样品的激光衍射颗粒尺寸分布数据。
[0055]图2A说明根据本文实施例2的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0056]图2B说明根据本文实施例3的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0057]图2C说明根据本文实施例4的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0058]图2D说明根据本文实施例5的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0059]图2E说明根据本文实施例6的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0060]图2F说明根据本文实施例7的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0061]图2G说明根据本文实施例8的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0062]图2H说明根据本文实施例9的阿曲汀凝胶制剂的药物释放概况，通过使用如本文进一步描述的弗朗茨扩散池系统的体外释放测试获得。
[0063]图21为根据本文实施例2-9的阿曲汀凝胶制剂的平均释放速率的柱状图展示。
[0064]图3A显示喷雾干燥的阿曲汀固体分散体(5%阿曲汀分散在95%Plasdone - S630?中)在400X放大下的光学显微图像。
[0065]图3B显示包含喷雾干燥的阿曲汀固体分散体的凝胶制剂样品(所述固体分散体包含分散在95%Plasdone - S630?中的5%w/w阿曲汀)在制备后不久在1000X放大下的光学显微图像。
[0066]图3C显示图3B中的样品在40°C /75%RH存储14天后在1000X放大下的光学显微图像。
[0067]发明详述
[0068]可以理解，为了简单和清楚地说明，在认为适当时，参考数字可在附图中重复以指示相应或类似的元件。另外，阐述了很多具体细节以便提供对本文所述示例性实施方案的全面理解。然而，本领域的普通技术人员应当理解，本文所述示例性实施方案可在没有这些具体细节的情况下实践。在其它情况下，没有对方法、步骤和组分进行详细描述以免使本文所述技术方案模糊不清。
[0069]本发明涉及用于阿曲汀的局部施用的系统、方法和组合物。
[0070]在示例性实施方案中，需要对一种或多种皮肤病病况或一种或多种皮肤病病况的体征或症状的治疗的受试者(比如哺乳动物，并且在具体实施方案中为人类)被局部施用阿曲汀。在这些实施方案中，所述一种或多种皮肤病病况可包括光化性角化病。
[0071]在具体实施方案中，需要治疗的所述受试者为表现出光化性角化病的一个或多个体征或症状的受试者。在这些实施方案中，体征或症状可包括以下的一个或多个:癌症前期的或恶化前的扁平或增厚，鳞状的，疣状的或角状的，皮肤着色的或发红的病变。
[0072]在具体实施方案中，本发明的组合物可为其中阿曲汀为稳定的纳米悬浮剂形式的药物组合物。“稳定的”意为在40°C /75%RH的至少3个月的存储期间药物物质的至少90%的效力被保留而所述药物产品从产品基质释放的速率和程度没有显著变化。在某些特别优选的实施方案中可观察到更长的稳定性，例如在40°C /75%RH的至少6个月的存储期间和/或在25°C /60%RH的至少9个月或至少12个月的存储期间药物物质的至少90%的效力可被保留而所述药物产品从产品基质释放的速率和程度没有显著变化。“显著变化”意为多于大约10-15%的变化。
[0073]阿曲汀在本发明组合物中的量将取决于特定的应用。通常根据本发明的局部阿曲汀组合物可包含，例如从0.01到l%w/w的阿曲汀。在具体实施方案中，根据本发明的组合物可例如包含基于重量的 0.03%,0.05%,0.1%、0.15%、0.2%、0.25%,0.3%、0.35%,0.4%、0.45%、0.5%、0.6%或0.75%的阿曲汀。可部分地选择阿曲汀的精确量以优化所需的释放速率。
[0074]凝胶
[0075]在具体实施方案中，本发明的组合物可被配制为凝胶。“凝胶”为包含胶质的药物制剂，其中固体分散相与流体连续相结合形成网络，导致粘性的半刚性的固体。
[0076]在具体实施方案中，本发明公开了其中阿曲汀作为基本稳定的纳米悬浮剂存在的凝胶。“纳米悬浮剂” 意为其中纳米尺寸的固体阿曲汀分散在液相中的制剂。所述阿曲汀可为无定形的。
[0077]在具体实施方案中，本发明的凝胶可进一步包含共聚维酮。共聚维酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
[0078]在具体实施方案中，本发明公开了制造阿曲汀的稳定的纳米悬浮剂的方法，其包括形成阿曲汀与共聚物的固体分散体，优选通过喷雾干燥用共聚维酮(1-乙烯基-2-吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物)预溶解的阿曲汀，以及合并所得到的粉末与水性凝胶基质。“固体分散体”意为其中活性物以无定形状态分散的固体材料。这可例如由所述活性物在与所述共聚物一起喷雾干燥前在溶剂比如四氢呋喃(THF)中充分溶解获得。图4A显示这些固体分散体的光学显微图像。
[0079]当与水性凝胶基质混合时，喷雾干燥的粉末颗粒用显微镜看作包含分散于共聚维酮中的阿曲汀的大约5到50微米直径的均匀球体。图4B显示在加入所述喷雾干燥的固体分散体后即刻的这样的凝胶制剂。已出人意料地观察到，经过小于约24小时，在某优选的实施方案中小于I小时的历程，所述球体溶解导致凝胶基质包含在所述凝胶基质中具有相对均匀的颗粒尺寸分布的非常小的(亚微米)阿曲汀的沉淀颗粒。由激光衍射所测定的所述颗粒尺寸分布表明，大多数阿曲汀颗粒的尺寸均小于I微米。在一些情况下，尽管尺寸是小的，然而最初仍可出现颗粒的一些结块。可能需要短暂应用超声(例如30秒内部脉冲的超声)以分散这些结块并允许真正的粒径被测定。通过光学显微镜，如由图4C所示，可见所沉淀的阿曲汀颗粒在尺寸和形状上出人意料地均匀。其中大多数颗粒的尺寸均小于I微米的颗粒尺寸分布可改进不能溶解的药物物质比如阿曲汀的局部吸收。[0080]例如，在特定的实施方案中，悬浮在凝胶中的至少90%或至少98%、或至少99%的阿曲汀颗粒(基于体积)的尺寸为I微米或更小(即，D(v，0.90)NMTl微米)。已发现，当分散于0.7%Triton-X中时，表现出d90>l微米的粒径值的阿曲汀喷雾干燥粉末并不能有效地形成本发明的局部用凝胶组合物内的纳米悬浮剂。
[0081]各种比例的共聚物和活性物的共沉淀可产生固体分散体。在具体实施方案中，所述喷雾干燥的粉末包含约5%的阿曲汀和约95%的共聚维酮(w/w)。在某些实施方案中，所述喷雾干燥粉末中的％阿曲汀与％共聚维酮的比例可小于50:50，特别是小于或等于25:75。在某些实施方案中，所述喷雾干燥粉末中的％阿曲汀与％共聚维酮的比例可为25:75、或20:80、或 15:85、或 12.5:87.5、或 10:90、或 7.5:92.5、或 3:97。
[0082]总之，已发现具有3%到25%阿曲汀的阿曲汀喷雾干燥粉末可用于配制包含根据本发明的阿曲汀的纳米悬浮剂的局部用凝胶组合物。相比之下，使用微粒化的阿曲汀胶囊填充(非喷雾干燥的粉末)制备的凝胶不会导致纳米悬浮剂。
[0083]在某些具体的实施方案中，根据本发明的凝胶制剂可包含合适的分散剂。例如，合适的分散剂可为聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20，其以商品名TWeen20TM进行销售。
[0084]如果加入Tween20，那么可能有必要避免使用有效 的螯合剂比如依地酸钠(EDTA)0 EDTA常被用作制造和保藏剂。然而，已发现作为有效的螯合剂，EDTA在本发明的组合物中可促进阿曲汀的结晶化，当所述阿曲汀不包含在喷雾干燥的粉末球体内时。
[0085]在超过约0.3%w/w的水平，已发现吐温20可部分溶解所述阿曲汀纳米颗粒。随着时间的过去，所述阿曲汀的溶解的部分易于自发重结晶。当这种情况出现时，它可促进进一步溶解并使阿曲汀重结晶为相对大(通常>1微米)的阿曲汀结晶。在EDTA的存在下，所溶解的阿曲汀将相对快速地形成和生长结晶。在EDTA不存在的情况下，从水平大于0.3%w/w吐温20的包含获得的逃逸的阿曲汀将缓慢地生长晶体。在吐温20不存在的情况下，包含EDTA的纳米分散的阿曲汀凝胶不表现出晶体生长。
[0086]因此，根据本发明的优选的制剂可包含小于约0.3%w/w的吐温20，并且优选没有EDTA,或者可在吐温20不存在或者在仅非常低水平的吐温20 (例如小于约0.l%w/w)的存在下包含EDTA。
[0087]图1A到II显示对于与非离子表面活性剂或分散剂(其在这些实施例中为
0.7%Triton X-100或者2%吐温20或80) —起分散于水中的阿曲汀喷雾干燥粉末样品(在共聚维酮中包含一定范围比例的阿曲汀)的颗粒尺寸分布分析结果。这些实施例的每一个均显示小于I微米的D (0.9)。
[0088]包含阿曲汀活性物的喷雾干燥粉末通常也包含残余溶剂比如THF。已发现，如果所述喷雾干燥粉末的残余THF含量降到约0.4%w/w以下，那么所述喷雾干燥粉末中的阿曲汀在凝胶配制期间产生纳米分散体的能力也将消失。反而，当配制进凝胶时，所述喷雾干燥粉末中的阿曲汀易于聚集以形成大的晶体并且不形成纳米悬浮剂。
[0089]因此，优选地，所述阿曲汀喷雾干燥粉末的残余THF含量为0.4%w/w或以上。然而，当确定可接受的残余水平时，还有必要考虑使用时组合物的预期的每日剂量，当与THF的允许的每日暴露极限相比较时。
[0090]在某些优选的实施方案中，根据本发明的凝胶制剂可包括一种或多种防腐剂。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯钠(比如对羟基苯甲酸甲酯钠或者对羟基苯甲酸丙酯钠)，山梨酸钾和苯氧乙醇。这些成分可被单独或者以两种或更多种化合物的组合使用。在特定实例中为了取得期望水平的防腐效力，将确定特定防腐剂的确切水平。
[0091]已发现，组合物中的防腐剂间的相互作用可影响纳米悬浮剂的成功形成。特别是，除了单纯地提高PH值外，所述对羟基苯甲酸酯钠似乎还可在生成纳米悬浮剂中起其它作用。例如，如果山梨酸钾或苯氧乙醇存在而对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠不存在时，所述纳米悬浮剂不易形成，即使在使用氢氧化钠来提高所述PH值的情况下。然而，当山梨酸钾或苯氧乙醇与对羟基苯甲酸甲酯钠或对羟基苯甲酸丙酯钠组合被用作防腐剂时，纳米悬浮剂将形成。
[0092]其它可能的赋形剂可用在所述制剂中。例如，丙二醇可有助于保存所述制剂。所使用的丙二醇的水平将影响所述制剂的粘度。例如，在10%w/w丙二醇时，所述凝胶为水分过多的(runny)。丙二醇的优选水平为约2.5%到约5%,最优选约5%。
[0093]在某些优选的实施方案中，根据本发明的凝胶制剂可包含卡波姆。合适的卡波姆包括丙烯酸的高分子量的交联聚合物，例如Carbomer974P。应选择卡波姆的水平以便获得合适的粘度和0.25-0.5%w/w阿曲汀凝胶的不低于约0.010mg/cm2/min1/2的IVRT释放速率。例如，对于0.25-0.5%w/w阿曲汀凝胶，卡波姆的合适水平在0.4%和0.6%之间，更优选0.45-0.5%，最优选约 0.45%ο[0094]根据本发明的至少一个目前优选的实施方案，显示不低于约0.01mg/cm2的释放速率的包含作为稳定的纳米悬浮剂的0.5%w/w阿曲汀的稳定的局部用凝胶制剂可包含含有1:4阿曲汀:共聚维酮，0.3-0.8%、优选0.4-0.5%、最优选0.45%的卡波姆974P，1.0_10%、优选2.5-7.5%、最优选5.0%的丙二醇，多达0.40%、优选约0.20%的对羟基苯甲酸甲酯钠，多达0.73%、优选约0.40%的对羟基苯甲酸丙酯钠，约7.50%共聚维酮填充剂和水的2.50%阿曲汀喷雾干燥粉末。
[0095]根据本发明的至少一个进一步的目前优选的实施方案，显示不低于约0.01mg/cm2的释放速率的包含作为稳定的纳米悬浮剂的0.5%w/w阿曲汀的稳定的局部用凝胶制剂可包含含有1:19的阿曲汀:共聚维酮，0.3-0.8%、优选0.4-0.5%、最优选0.45%的卡波姆974P，1.0-10%、优选2.5-7.5%、最优选5.0%的丙二醇，多达0.40%、优选约0.20%的对羟基苯甲酸甲酯钠，多达0.73%、优选约0.40%的对羟基苯甲酸丙酯钠和水的10.00%阿曲汀喷雾干燥粉末。
[0096]根据本发明的至少一个进一步的目前优选的实施方案，包含作为稳定的纳米悬浮剂的0.25%w/w阿曲汀的稳定的局部用凝胶制剂可包含含有1:4的阿曲汀:共聚维酮，0.3-0.8%、优选 0.4-0.7%、最优选 0.50% 的卡波姆 974P，1.0-10%,优选 2.5-7.5%、最优选5.0%的丙二醇，多达0.40%、优选约0.20%的对羟基苯甲酸甲酯钠，多达0.73%、优选约0.40%的对羟基苯甲酸丙酯钠，约8.50%的共聚维酮填充剂和水的1.25%阿曲汀喷雾干燥粉末。
[0097]根据本发明的至少一个进一步的目前优选的实施方案，包含作为稳定的纳米悬浮剂的0.25%w/w阿曲汀的稳定的局部用凝胶制剂可包含含有1:19的阿曲汀:共聚维酮，0.3-0.8%、优选 0.4-0.7%、最优选 0.50% 的卡波姆 974P，1.0-10%,优选 2.5-7.5%、最优选5.0%的丙二醇，多达0.40%、优选约0.20%的对羟基苯甲酸甲酯钠，多达0.73%、优选约0.40%的对羟基苯甲酸丙酯钠，约4.75%的共聚维酮填充剂和水的5.00%阿曲汀喷雾干燥粉末。
[0098]根据本发明的至少一个进一步的目前优选的实施方案，显示不低于约0.01mg/cm2的释放速率的包含作为稳定的纳米悬浮剂的0.25%w/w阿曲汀的稳定的局部用凝胶制剂可包含含有1:4的阿曲汀:共聚维酮，约0.50%的卡波姆974P，1.0_10%、优选2.5-7.5%、最优选5.0%的丙二醇，多达0.40%、优选约0.20%的对羟基苯甲酸甲酯钠，多达0.73%、优选约0.40%的对羟基苯甲酸丙酯钠，约8.50%的共聚维酮填充剂和水的1.25%阿曲汀喷雾干燥粉末。
[0099]剂量
[0100]用于递送药物的组合物的实际剂量可通过身体和生理因素比如体重、病况的严重程度、被治疗的疾病的类型、既往的或同时发生的治疗性干预、患者的自发病以及施用途径来确定。在任何情况下，负责施用的从业者将确定组合物中的活性成分的浓度和用于受试者个体的适当的剂量。
[0101]治疗性组合物的有效量基于预期的目标进行确定。作为局部用组合物，本发明的组合物旨在直接应用于受影响的区域或病变部位，例如用指尖。根据治疗次数和单位剂量两者，有待施用的量取决于所期望的保护或效果。
[0102]包装
[0103]本发明的组合物可以本领域中已知的各种凝胶包装形式进行包装以供使用。例如，所述凝胶可被包装在具有相对大直径孔口(例如大约8_)的管中，比如铝阻隔层合管，在这种情况下，相对粘的产品(例如，含有0.6%卡波姆，如实施例8中的)可能是期望的，以防止泄露。或者，所述凝胶可被包装在小孔口的容器、泵或小袋中，在这种情况下，较小粘性的(即水分过多的)制剂可能更适合(例如，含有0.4%卡波姆，如实施例9中的)。
实施例
[0104]包括以下实施例以显示本发明的优选的实施方案。本领域技术人员应当理解，在接下来的实施例中公开的技术代表由本发明人发现在本发明的实践中运行良好的技术，并因此可被认为构成其实践的优选模式。然而，根据本发明，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可在公开的具体实施方案中做出许多改变，并仍然获得相似的或类似的结果。以下实施例通过举例并非限制的方式进行提供。
[0105]实施例1A:无定形阿曲汀5%w/w喷雾干燥粉末的制备
[0106]
【权利要求】
1.一种包含作为纳米悬浮剂的阿曲汀的用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的局部用药剂。
2.一种包含不少于0.25%w/w的阿曲汀的用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的局部用药剂，其中，所述药剂显示不低于0.01mg/cm2每min1/2的释放速率，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试系统利用以下条件所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液PH8.0)中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m，剂量300±30mg，温度32.5±0.5℃。
3.如权利要求2所述的药剂，包含阿曲汀的稳定的纳米悬浮剂。
4.如权利要求3所述的药剂，其为凝胶。
5.如权利要求3所述的药剂，其中，所述阿曲汀基本为无定形的。
6.如权利要求3所述的药剂，其中，根据激光衍射技术的阿曲汀颗粒的体积分布的至少90%直径为I微米或更小。
7.如权利要求3所述的药剂，其中，至少98%的所述阿曲汀颗粒直径为I微米或更小。
8.如权利要求3所述的药剂，其中，至少99%的所述阿曲汀颗粒直径为I微米或更小。
9.如权利要求3所述的药剂，包含乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
10.如权利要求3所述的药剂，包含包含阿曲汀在乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物中的固体分散体的喷雾干燥粉末。
11.如权利要求10所述的药剂，其中，所述喷雾干燥粉末含有3%到25%w/w的阿曲汀。
12.如权利要求10所述的药剂，其中，所述喷雾干燥粉末中阿曲汀与共聚物的w/w%比为 5:95 或 25:75，或 20:80，或 15:85，或 12.5:87.5，或 10:90，或 7.5:92.5，或 3:97。
13.如权利要求4所述的药剂，包含胶凝剂。
14.如权利要求4所述的药剂，包含分散剂。
15.如权利要求14所述的药剂，其中，所述分散剂为聚山梨醇酯。
16.如权利要求14所述的药剂，其中，所述分散剂以不超过所述药剂的约0.3%w/w的水平存在。
17.—种制造权利要求4所述药剂的方法，包括形成阿曲汀与乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的固体分散体以及合并所述固体分散体与水性凝胶基质。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述凝胶基质包含水和胶凝剂。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述阿曲汀和共聚物的固体分散体为由喷雾干燥形成的粉末。
20.根据权利要求1所述的药剂用于治疗光化性角化病的应用。
21.—种包含至少约0.5%w/w的阿曲汀的用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的局部药剂，其中所述药剂显示不低于0.01mg/cm2每min1/2的释放速率，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试系统利用以下条件所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液PH8.0)中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m，剂量300±30mg，温度32.5±0.5℃。
22.一种包含作为纳米悬浮剂的阿曲汀颗粒的用于减轻至少一种皮肤病病况的至少一种症状的局部用药剂，其中，至少体积计90%的悬浮的阿曲汀颗粒尺寸为I微米或更小。
23.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，至少体积计98%的悬浮的阿曲汀颗粒尺寸为I微米或更小。
24.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，至少体积计99%的悬浮的阿曲汀颗粒尺寸为I微米或更小。
25.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，所述局部用药剂为凝胶形式。
26.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，所述阿曲汀为阿曲汀与共聚物的固体分散体。
27.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，所述阿曲汀以约0.25-0.5%w/w存在。
28.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，所述共聚物为共聚维酮。
29.如权利要求22所述的局部用药剂，进一步包含分散剂。
30.如权利要求29所述的局部用药剂，其中，所述分散剂为聚山梨醇酯。
31.如权利要求30所述的局部用药剂，其中，所述分散剂为以小于约0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
32.如权利要求22所述的局部用药剂，进一步包含螯合剂。
33.如权利要求32所述的局部用药剂，其中，所述螯合剂为EDTA。
34.如权利要求32所述的局部用药剂，其中，所述组合物包含小于约0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且不含EDTA。
35.如权利要求32所述的局部用药剂，在聚山梨醇酯20不存在的情况下进一步包含EDTA。
36.如权利要求32所述的局部用药剂，在小于约0.l%w/w的聚山梨醇酯20的存在下进一步包含EDTA。
37.如权利要求22所述的局部用药剂，进一步包含残余溶剂。
38.如权利要求37所述的局部用药剂，其中，所述残余溶剂为THF，并以至少约0.4%w/w的浓度存在。
39.如权利要求22所述的局部用药剂，进一步包含至少一种防腐剂。
40.如权利要求39所述的局部用药剂，其中，所述防腐剂选自由对羟基苯甲酸酯钠、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、山梨酸钾、苯氧乙醇和它们的组合组成的组。
41.如权利要求22所述的局部用药剂，进一步包含约2.5%到约5%w/w的丙二醇。
42.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，所述组合物包含卡波姆。
43.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，阿曲汀以约0.25-0.5w/w存在，并且所述卡波姆在0.4%与0.6%之间。
44.如权利要求22所述的局部用药剂，其中，所述药剂显示不低于0.01mg/cm2每min1/2的释放速率，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试利用以下条件系统所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液ρΗ8.0)中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,剂量 300±30mg，温度 32.5±0.5°C。
45.一种制造权利要求22所述的局部用药剂的方法，其包括通过喷雾干燥用共聚物预溶解的阿曲汀形成阿曲汀颗粒与乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物的固体分散体，以及合并所述固体分散体与水性凝胶基质。
46.如权利要求45所述的方法，其中，至少体积计90%的所形成的阿曲汀颗粒尺寸为I微米或更小。
47.如权利要求45所述的方法，其中，至少体积计98%的所形成的阿曲汀颗粒尺寸为I微米或更小。
48.如权利要求45所述的方法，其中，至少体积计99%的所形成的阿曲汀颗粒尺寸为I微米或更小。
49.如权利要求45所述的方法，其中，阿曲汀以约0.25-0.5%w/w存在。
50.如权利要求45所述的方法，其中，所述共聚物为共聚维酮。
51.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂进一步包含分散剂。
52.如权利要求51所述的方法，其中，所述分散剂为聚山梨醇酯。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述分散剂为以小于约0.3%w/w的量存在的聚山梨醇酯20。
54.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂进一步包含螯合剂。
55.如权利要求54所述的方法，其中，所述螯合剂为EDTA。
56.如权利要求45所述的方法，其中，所述组合物包含小于约0.3%w/w的聚山梨醇酯20，并且不含EDTA。
57.如权利要求45所述的方法，其中，在聚山梨醇酯20不存在的情况下进一步包含EDTA。
58.如权利要求45所述的方法，其中，在小于约0.l%w/w的聚山梨醇酯20存在下进一步包含EDTA。
59.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂进一步包含残余溶剂。
60.如权利要求59所述的方法，其中，所述残余溶剂为THF，并且以至少约0.4%w/w的浓度存在。
61.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂进一步包含至少一种防腐剂。
62.如权利要求61所述的方法，其中，所述防腐剂选自由对羟基苯甲酸酯钠、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、山梨酸钾、苯氧乙醇和它们的组合组成的组。
63.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂进一步包含约2.5%到约5%w/w的丙二醇。
64.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂进一步包含卡波姆。
65.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂包含约0.25-0.5%w/w的阿曲汀，并且所述卡波姆在0.4%和0.6%之间。
66.如权利要求45所述的方法，其中，所述局部用药剂显示不低于0.01mg/cm2每min1/2的释放速率，如使用弗朗茨扩散池体外释放测试系统利用以下条件所测量的:在(35%乙醇:65%磷酸盐缓冲液ρΗ8.0 )中包含1%DMS0的受体介质，转速700rpm，聚砜膜0.45 μ m,剂量 300±30mg，温度 32.5±0.5°C。
【文档编号】A61K31/07GK103945836SQ201280049231
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年10月1日 优先权日:2011年10月5日
【发明者】彼得·舒尔曼, 费尔古斯·卡梅伦·比尼, 梅尔滕·格特·沃斯 申请人:道格拉斯制药有限公司