吡啶化合物和其用途
【专利摘要】本发明涉及式（I）的吡啶化合物。本发明的独立方面涉及含有所述化合物的药物组合物以及该化合物作为治疗剂治疗神经和精神疾病的用途。
【专利说明】吡啶化合物和其用途
发明领域
[0001]本发明涉及用作治疗神经和精神病症的治疗剂的化合物。本发明的独立方面涉及含有所述化合物的药物组合物及其用途。
【背景技术】
[0002]环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)在神经元中起到调节一系列过程的胞内第二信使的作用。胞内cAMP和cGMP是通过腺苷酸和鸟苷酸环化酶产生的，并且通过环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP和cGMP的胞内水平由胞内信号控制，并且在对GPCR活化的响应过程中，腺苷酸和鸟苷酸环化酶的刺激/抑制是控制环核苷酸浓度的比较好的表征的方式(Antoni, Front.Neuroendocrino1.2000, 21, 103-132)。
[0003]磷酸二酯酶2A(PDE2A)是双底物酶，对于cGMP具有更高的亲合性，尽管它可以根据组织状况，代谢cAMP或cGMP。cAMP源自于腺苷三磷酸(ATP)，并且在许多不同的有机体中用于胞内信号转导，传导cAMP依赖性途径。虽然PDE2A在周围表达，但PDE2A在脑中具有最高表达水平。最近的免疫组织化学研究表明，在整个哺乳动物物种中(包括人)，Η)Ε2Α在脑中的表达模式是一致的(Stephenson等人J Histochem.Cytochem.2009, 57, 933)。已表明，在与认知功能和情绪控制相关的区域中酶的表达很突出，包括脑皮层、纹状体、海马、扁桃体和松果体缰。
[0004]选择性的PDE2A抑制剂Bay 60-7550，优先在初级神经元培养物和海马切片中提高cGMP。在大鼠海马切片中，Bay 60-7550也提高长期增益效应(LTP)诱导。与Bay60-7550的生物化学和电 生理学效果一致，人们发现，它在新目标和社交识别任务中也具有活性等kNeuropharmaco1gy 2004, 47, 1081)。近年来，报道了 Bay 60-7550能够逆转色氨酸消耗所产生的目标识别的缺陷(van Donkelaar等人及/r.J.Pharmacol.2008，600, 98)。由于在中缝背核中鉴定出H)E2阳性细胞，这些结果使人们产生兴趣，中缝背核是已知含有突出至前脑的血清素能神经元的细胞体的区域(Skphenson等人J.Histochem.Cytochem.2009, 57, 933)。在老年大鼠中进行的类似研究表明，Bay60-7550对目标识别的有益效果可以被神经元的氧化氮合酶(nNOS)抑制剂逆转，这说明，PDE2A在中枢神经系统(CNS)中的抑制效果是由于改变了 cGMP的水平(Domek-Lopacinskaand Strosznajder Brain Res.2008, 1216, 68)。
[0005]最近的研究表明，在焦虑状态的治疗中，PDE2A抑制也具有效果(Masood等人JPharmacol.Exp.Ther.2008, 326, 369;和 Masood 等人 J Pharmacol.Exp.Ther.2009，331, 699)。在小鼠中，丁硫氨酸亚砜胺(BSO)消耗中枢谷胱甘肽水平所氧化应激的诱导，使许多焦虑症类行为增加，这可以通过旷场时间和高架十字迷宫试验来评价。用Bay 60-7550治疗，可以逆转这些效果。在高架十字迷宫、洞板行为和旷场试验(elevatedplus-maze, ho I e-board, and open-field tests,评价潜在抗焦虑药的沿用已久的方法)中，通过给予Η)Ε2抑制剂Bay 60-7550或ND7001、或NO供体detanonoate来增加cGMP信号，可以拮抗约束应力对行为的焦虑影响。在高架十字迷宫和洞板行为试验中，这些药物也对非应激小鼠的行为产生抗焦虑效果。相反，给予NOS抑制剂(其降低cGMP信号)能够产生与约束应力相似的焦虑效果。
[0006]磷酸二酯酶IOA(PDElOA)是另一种双特异性酶，其可以将cAMP转化为AMP，将cGMP 转化为 GMP (Soderling 等人Natl.Acad.Sc1.1999，96，7071)。PDElOA将cAMP和cGMP水解，对cAMP的亲合性更高。I3DElOA在纹状体、伏隔核和嗅结节中的神经元中表达(Seeger等人，Brain Research, 2003, 985, 113-126),以及在丘脑、海马、额侧脑皮层和嗅结节中表达(Menniti 等人，William Harvey Research Conference, Porto,2001年12月)。所有这些脑区域参与精神分裂症的病理机理(Lapiz等人,Neurosci BehavPhysiol 2003, 33，13)，因此，酶的位置可以表明在精神病的病理机理中的支配作用。在纹状体中，PDElOA主要存在于中型多棘神经元中，并且主要与这些神经元的突触后膜关联(Xie等人，yVetfroscieflce 2006, 139，597)。在该位置中，PDElOA可以对于中型多棘神经元两个神经传递介质系统(其在精神病的病理机理中起到支配作用)上的多巴胺能和谷氨酸能输入所引起的信号级联具有重要影响。
[0007]已经表明的是，精神病患者的cGMP和cAMP水平以及其下游底物存在功能障碍(Muly, Psychopharmacol Bull 2002, 36, 92)。另外,在大鼠和病人中，氟哌卩定醇治疗分别与 cAMP 和 cGMP 水平提高相关(Leveque 等人，J Neurosc1.2000, 20, 4011)。由于PDElOA将cAMP和cGMP水解，所以，PDElOA的抑制作用也会诱导提高cAMP和cGMP，并由此对环核苷酸水平产生与氟哌啶醇类似的影响。PDE IOA抑制剂的抗精神病潜力进一步得到了 Kostowski 等人(Pharmacol Biochem Behav 1976, 5, 15)的研究的支持，该研究表明，罂粟碱(中等选择性的PDElOA抑制剂)在精神病的大鼠动物模型中能够减轻阿扑吗啡所引起的刻板症，并且使大鼠的氟哌啶醇引起的僵直症增加，同时使大鼠脑中的多巴胺浓度降低，典型的抗精神病药也具有这种活性。除了主要改善精神病的阳性症状的典型的抗精神病药之外，PDElOA还具有改善精神病的阴性症状和认知症状的潜力。
[0008]集中于中型多棘神经元上的多巴胺能输入，PDElOA抑制剂通过上调cAMP和cGMP水平，充当Dl激动剂和D2拮抗剂，这是因为，与多巴胺Dl受体连接的Gs-蛋白的活化，能够增加细胞内cAMP，而与多巴胺D2受体连接的G1-蛋白的活化，通过抑制腺苷酸环化酶活性，能够降低胞内cAMP水平。Dl受体信号介导的胞内cAMP水平升高，似乎在前额皮层中调节一系列负责工作记忆的神经兀过程(Sawaguchi, Parkinsonism Relat.Disord.2000, 7,9)，并且据报道，Dl受体活化可以使精神分裂症病人的工作记忆缺陷得到改善(Castner等人，Science 2000, 287, 2020)。
[0009]Rodefer 等人(Eur.J Neurosci 2005, 21，1070)给出了 PDE10A 抑制作用对精神病的阴性症状效果的其它证据，其可以表明，罂粟碱能够在大鼠中逆转亚慢性给予苯西克定(其是NMDA拮抗剂)所引起的注意力设定-转换缺陷。注意力缺陷，包括对新刺激的注意力转换受到削弱，属于精神分裂症的阴性症状。在该研究中，给予苯西克定7天，而后是廓清时间，能够引起注意力缺陷。TOElOA抑制剂罂粟碱能够逆转由于亚慢性治疗所引起的持久性缺陷。
[0010]这些汇集的结果表明，PDE2A和/或TOElOA的抑制可以是治疗某些神经和精神病症的治疗靶向。相应地，本发明涉及含有三唑并吡嗪的吡啶、它们的制备方法、它们的医学用途和含有它们的药物。[0011]本发明概沭
本发明的目的是，提供能够抑制PDE2A和/或TOElOA的化合物。相应地，本发明涉及式I的化合物:
【权利要求】
1.式I的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是C3-C6环烷基。
5.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是C1-C4烷基。
6.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是C3-C6环烷基。
7.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是四氢吡喃基。
8.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是任选被一或两个F、Cl或C1-C3烷基取代的苄基。
9.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是任选被一或两个F、Cl或C1-C3烷基取代的苯基。
10.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是任选被一或两个F、C1或C1-C3烷基取代的吡啶基。
11.权利要求1-4的任一项的化合物，其中R1是被一或两个F、C1或C1-C3烷基取代的苯基。
12.权利要求1-11的任一项的化合物，其中X1是N。
13.权利要求1-11的任一项的化合物，其中X2是N。
14.权利要求1-11的任一项的化合物,其中X3是N。
15.权利要求1-11的任一项的化合物，其中X4是N。
16.权利要求1-15的任一项的化合物，其中R3是氢。
17.权利要求1-15的任一项的化合物，其中R3是卤素或CHO。
18.权利要求1-15的任一项的化合物，其中R3是C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
19.权利要求1-15的任一项的化合物，其中R3是C2-C4烯基或C2-C4烯基。
20.权利要求1-15的任一项的化合物，其中R3是含有环氨基的杂环。
21.权利要求1的化合物，其中该化合物选自:1-(3-氯-苯基)-4-甲基-2，3，5，6，9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；1_(2_氯-6-甲基-苯基)_4_甲基_2，3, 5, 6, 9b-五氮杂-环戍二烯并[a]萘；1- (2，6- 二氯-苯基)_4_甲基-2，3, 5, 6, 9b-五氮杂_环戍二烯并[a]萘；1- (2，6- 二甲基-苯基)-4-甲基-2，3，5，6，9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；1- (2-氯-苯基)_4_甲基-2，3，5，7，%-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；1- (2-氯-苯基)-4-甲基-2，3，5，8，%-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；1-(2_氯-苯基)-4_甲基-2，3, 5, 9, 9b-五氮杂-环戍二烯并[a]萘；1-(2，6- 二氯-苯基)-4-甲基-2，3, 5, 9, 9b-五氮杂-环戍二烯并[a]萘；1- (2，6- 二甲基-苯基)-4-甲基-2，3，5，9，9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘；1-(2-氯-6-甲基-苯基)-4-甲基-2，3, 5, 9, 9b_五氮杂-环戍二烯并[a]萘；和1-(3-氯-苯基)-4-甲基-2，3, 5, 9, 9b_五氮杂-环戊二烯并[a]萘。
22.含有权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
23.治疗焦虑症的方法，该方法包括:给予治疗有效量的权利要求1-21的任一项的化合物。
24.治疗认知障碍的方法，该方法包括:给予治疗有效量的权利要求1-21的任一项的化合物。
25.治疗精神分裂症的方法，该方法包括:给予治疗有效量的权利要求1-21的任一项的化合物。
26.权利要求1-21的任一项的化合物`用于治疗。
【文档编号】A61P25/00GK103874701SQ201280050986
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年9月10日 优先权日:2011年9月9日
【发明者】M.乔根森, A.T.布鲁昂, L.K.拉斯穆森 申请人:H. 隆德贝克有限公司