丙烯酸类聚合物制剂的制作方法
【专利摘要】本文公开了包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物的口服固体剂型，使用所述口服固体剂型治疗疾病或病症的方法，以及制备所述口服固体剂型的方法。
【专利说明】丙烯酸类聚合物制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物赋形剂和包含药物赋形剂之药物剂型的领域。
【背景技术】
[0002]药物产品有时有滥用的问题。例如，与相同的经口施用剂量相比，当胃肠外施用特定剂量的阿片类激动剂时可以更有效力。一些制剂可以被篡改(tamper with)以提供所含阿片类激动剂用于违法用途。旨在经口使用的阿片类激动剂制剂有时被药物滥用者压碎或经受用溶剂(例如乙醇)的提取以提供所含阿片类用于非处方的违法用途(例如，鼻内或胃肠外施用)。
[0003]如果患者无视使用说明书并且伴随剂型使用乙醇，暴露于乙醇后可释放部分阿片类的控制释放的阿片类激动剂剂型也可以导致患者接受剂量比预期更快。
[0004]聚合物经常用于药物组合物的制备。当制备控制释放的制剂时，某些聚合物可以与活性剂混合以延迟活性剂的释放。某些聚合物还可用于制备药物组合物以赋予抗篡改性质(例如对压碎或乙醇提取的抗性)。例如，通过在药物制剂中并入中性丙烯酸类聚合物，所产生的产品可以表现出橡胶状特性，使得它们更耐压碎。中性丙烯酸类共聚物还可以制造耐受通过溶剂(例如乙醇)提取活性剂的药物制剂。抗篡改性质对于含有阿片类镇痛剂或其他倾向于滥用之活性成分的产品是特别重要的。
[0005]制备中性丙烯酸类聚合物(例如Eudragit? NE和E顆dragi_ NM)，使得
在溶剂中发生聚合物形成并且最终产物为水分散体的形式。在口服固体剂型(例如包含含有中性丙烯酸类聚合物的基质)的制备中，像这样的中性丙烯酸类聚合物之水分散体常常与其他赋形剂和/或与活性剂在 湿法制粒过程中混合。
[0006]从药物混合物中移除水可改变混合物中材料间的化学键，并且由于需要额外的制备步骤以实现最终产物可减慢制剂过程。过量液体和湿气的存在也可存在问题，由于许多赋形剂和活性剂是水不稳定的，其可导致最终制剂不具有获得监管部门批准所需的稳定性。另外，加工包含含有中性丙烯酸类聚合物之基质的口服剂型与中性丙烯酸类聚合物的水分散体限制了剂型/基质中聚合物存在的量。在很多情况下，利用市售可得的水分散体难以实现含有按重量计大于30%之中性丙烯酸类聚合物的剂型/基质。
[0007]本领域中需要新的中性丙烯酸类聚合物组合物和用于基于中性丙烯酸类聚合物制备药物制剂(例如基质制剂)的经改良工艺。可证明这样的组合物和方法在提供最终产物的有益特征中有用，并且可以允许商业有益的连续加工条件，例如挤出。
【发明内容】
[0008]本发明的一个目的是提供用于药物制剂(例如，立即和控制释放的口服固体剂型)的赋形剂。
[0009]本发明的一个目的是提供用于制备用于药物制剂之赋形剂的方法。
[0010]本发明的某些实施方案的一个目的是提供抗篡改的包含活性剂(例如阿片类镇痛剂)的口服固体剂型。
[0011]本发明的某些实施方案的一个目的是提供耐压碎的包含活性剂(例如阿片类镇痛剂)的口服固体剂型。
[0012]本发明的某些实施方案的一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的胃肠外滥用。
[0013]本发明的某些实施方案的一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的鼻内滥用。
[0014]本发明的某些实施方案的一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的口服滥用。
[0015]本发明的某些实施方案的另一个目的是提供包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型，其比其他剂型遭受更少的转用(diversion)。[0016]本发明的某些实施方案的另一个目的是提供使用包含阿片类镇痛剂的口服固体剂型治疗人患者中的疼痛同时降低该剂型之滥用潜在性的方法。
[0017]本发明的某些实施方案的另一个目的是通过向有此需要的患者施用本文公开的口服固体剂型而治疗疾病或病症(例如疼痛)。
[0018]本发明的某些实施方案的另一个目的是提供制造本文公开的活性剂(例如阿片类镇痛剂)之口服剂型的方法。
[0019]本发明的某些实施方案的另一个目的是提供口服剂型(例如包含阿片类镇痛剂)在制造用于治疗疾病状态(例如疼痛)的药剂中的用途。
[0020]本发明的以上目的和其他目的可通过本发明实现，其在某些实施方案中涉及本文公开的经纯化的中性丙烯酸类聚合物的用途。
[0021]在某些实施方案中，本发明涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量之活性剂的口服固体剂型。
[0022]在某些实施方案中，本发明涉及用本发明之口服固体剂型治疗病症或疾病的方法，这样的方法包括将包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量之活性剂的固体剂型施用至需要其的患者。例如，本发明涉及治疗疼痛的方法，其包括将本发明之口服固体剂型施用至需要其的患者，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。
[0023]在某些实施方案中，本发明涉及本发明之口服固体剂型在制造用于治疗疼痛的药剂中的用途，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。
[0024]在某些实施方案中，本发明涉及本发明之口服固体剂型，其用于疼痛的治疗，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。
[0025]在某些实施方案中，本发明涉及制备本发明之固体口服剂型的方法，其包括将经纯化的中性丙烯酸类聚合物与预防或治疗有效量的活性剂组合(例如，通过挤出)。
[0026]在某些实施方案中，本发明涉及制备固体口服剂型的方法，其包括至少以下步骤:
[0027]a)干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如，水分散体)以获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物，
[0028]b)将经纯化的中性丙烯酸类聚合物至少与活性剂混合以获得共混物，并且同时和/或随后[0029]c)进一步加工所述共混物以获得所述口服固体剂型。
[0030]在某些实施方案中，本发明涉及可通过这样的方法获得的口服固体剂型。
[0031]在某些实施方案中，本发明涉及经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或者涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的散装粉末(bulk powder)。
[0032]在某些实施方案中，本发明涉及经纯化的中性丙烯酸类聚合物在制备口服固体剂型中的用途，或者涉及包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的共混物在制备口服固体剂型中的用途。
[0033]在描述本发明中，下列术语将按照如下所示使用。本文所用的单数形式包括复数含义，除非上下文另外清楚地表明。因此，例如，提及“活性剂”包括单一活性剂以及两种或更多种不同活性剂的混合物，并且提及“聚合物”包括单一聚合物以及两种或更多种不同聚合物的混合物，等等。
[0034]本文所用的术语“活性剂”、“活性成分”、“药剂”和“药物”指旨在产生治疗、预防或其他预期效果的任何材料，无论是否被官方批准用于该目的。与特定药剂相关的这些术语包括所有的药物活性剂、其所有药学上可接受的盐，以及其所有配合物、立体异构体、晶型、共结晶、醚、酯、水合物和溶剂化物，以及其混合物。
[0035]本文所用的术语“治疗性有效的”指产生期望的治疗结果所需的药物量或药物施用之速率。
[0036]本文所用的术语“预防性有效的”指产生期望的预防结果所需要的药物量或药物施用之速率。
[0037]本文所用的术语“立体异构体”是对仅其原子空间取向不同的单个分子的所有异构体的通称。它包括对映体和具有一个或更多个手性中心的彼此不成镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
[0038]术语“对映体”或“对映体的”指在其镜像上不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面向一个方向偏转，而其镜像则使偏振光平面向相反的方向偏转。
[0039]术语“手性中心”指与四个不同基团相连的碳原子。
[0040]术语“外消旋”指对映异构体的混合物。
[0041]术语“分离”指分离、浓缩或消除分子的两种对映异构体形式中的一种。
[0042]术语“患者”指呈现出揭示需要治疗的特定症状的临床表现的对象，对于病症防范性或预防性治疗的对象，或被诊断为具有待治疗之病症的对象。
[0043]术语“对象”包含术语“患者”的定义并且不排除在所有方面或在特定病症方面完全正常的个体。
[0044]“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐等；有机酸盐例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐等；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐例如精氨酸盐、天冬酰胺盐和谷氨酸盐等；碱金属盐例如钠盐、钾盐和铯盐等；碱土金属盐例如钙盐和镁盐等；以及有机胺盐例如三乙胺盐、批啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和N，N’ -双苄基乙二胺盐等。
[0045] 出于本发明的目的，术语“聚环氧乙烷(polyethylene oxide) ”被定义为聚环氧乙烷(PEO)的组合物(不考虑分子量)，并且包括通常称为聚乙二醇的较低分子量ΡΕ0。出于本发明的目的，术语“高分子量聚环氧乙烷(PEO) ”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少1，000，000。出于本发明的目的，优选术语“高分子量聚环氧乙烷(ΡΕ0)”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少1，000, 000并且小于10，000, 000。出于本发明的目的，术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO) ”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为小于1，000，000。出于本发明的目的，优选术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO) ”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少1，000并且小于1，000, 000。出于本发明的目的，更优选术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO) ”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少10，000(或至少100，000)并且小于1，000，000。出于本发明的目的，最优选术语“低分子量聚环氧乙烷(PEO) ”定义为具有基于流体学测量的近似分子量为至少10，000 (或至少100，000)并且小于750，000。在光谱的低端例如基于流变学测量的近似分子量为小于100，000或者小于25，000的聚环氧乙烷也可以被称为聚乙二醇(PEG)。
[0046]当2wt%的聚环氧乙烧水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.1于IOrpm和25°C下显示粘度范围为400至SOOmPa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为I, 000, 000。当2wt%的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.3于IOrpm和25°C下显示粘度范围为2000至4000mPa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为2，000，000。当Iwt %的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.2于2rpm和25°C下显示粘度范围为1650至5500mPa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为4，000, 000。当Iwt %的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.2于2rpm和25°C下显示粘度范围为5500至7500mPa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为5，000，000。当Iwt %的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.2于2rpm和25°C下显示粘度范围为7500至10，OOOmPas(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为7，000, 000。当Iwt%的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.2于2rpm和25°C下显示粘度范围为10，000至15，OOOmPa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烧的近似分子量为8，000, OOO0对于较低分子量的聚环氧乙烧，当5wt%的聚环氧乙烷水溶液利用RVT型Brookfield粘度计和主轴N0.1于50rpm和25°C下显示粘度范围为30至50mPa(cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为100,000 ;并且当5wt%的聚环氧乙烷水溶液利用RVF型Brookfield粘度计和主轴N0.2于2rpm和25°C下显示粘度范围为8800至17，600mPa s (cP)时，认为所述聚环氧乙烷的近似分子量为900，000。
[0047]出于本发明的目的，术语“中性丙烯酸类聚合物”指不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。出于本发明的目的，特别地，术语“中性丙烯酸类聚合物”指丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物。用于根据本发明的中性丙烯酸类聚合物的实例为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其可作为以商品名Eudragit? NE 30D和F.udntiiitK NE40D市售的水分散体获得。相反，以例如商品
名Eudragit? Rl或Eudragit? RS市售的丙烯酸类聚合物，由于含有一定量的铵基
烷基酯而未落入根据本发明的术语“中性丙烯酸类聚合物”的定义内。
[0048]出于本发明的目的，术 语“甲基”、“乙基”、“丙基”、“丁基”、“戊基”、“己基”、“庚基”
或“辛基”是指各自的烷基自由基，其可以是未取代或取代的。例如烷基自由基可以被如下基团取代:(C1-C8)烷基，(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)羟烯基、(C1-C8)羟炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷羰基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷羧基、羟基或酮基。在优选的实施方案中，烷基自由基是未取代的。烷基自由基可为直链或支链的，例如“丁基”意在包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0049]出于本发明的目的，术语“(C1-C8)烷基酯”指取代或未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和/或辛基酯。例如，取代基可以选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)羟烯基、(C1-C8)羟炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C8)烷羰基、(C1-C8)烷氧羰基、(C1-C8)烷羧基、羟基或酮基。在优选的实施方案中，术语“(C1-C8)烷基酷”指未取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基和/或羊基酷。
[0050]出于本发明的目的，术语“(C1-C4)烷基酯”指取代或未取代的甲基、乙基、丙基和/或丁基酯。例如，取代基可以选自(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C1-C8)羟烷基、(C1-C8)羟烯基、(C1-C8)羟炔基、(C1-C8)烷氧基、(CrC8)烷羰基、(C1-C8)烷氧羰基、(Crc8)烷羧基、羟基或酮基。在优选的实施方案中，术语U(C1-C4)烷基酯”指未取代的甲基、乙基、丙基和/或丁基酷。
[0051]术语“经纯化的中性丙烯酸类聚合物”指包含中性丙烯酸类聚合物的组合物，所述中性丙烯酸类聚合物在与活性剂或其他任选地用于制备口服固体剂型的赋形剂(例如聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂(bulking agents)、释放调节剂(release modifying agents)、延迟剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、填料、润滑剂、粘合剂、制粒助剂(granulating aids)、色料、着味剂和助流剂(glidants)，等)混合之前，例如在不使用另外的赋形剂以促进干燥过程的情况下，通过干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如水分散体)而获得。在本发明中利用的干燥实例包括真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和蒸发。本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即上述包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)可以任选地包括除中性丙烯酸类聚合物外的另外成分，所述成分通常包含在市售可得的中性丙烯酸类聚合物水分散体的制造中，例如乳化剂(例如壬苯醇醚100)、残留溶剂(例如乙醇和甲醇)和不可避免的少量杂质(例如中性丙烯酸类聚合物的单体)。此外，取决于期望的干燥水平，可以在经纯化的中性丙烯酸类聚合物中保留一定百分比的水。可以以固体或半固体形式(例如作为粉末、薄膜、颗粒、锭剂或稠`湿团块(condensed wet mass))获得和/或使用经纯化的中性丙烯酸类聚合物。特别地，本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)优选包含少于约20% (w/w)的水或少于约15% (w/w)的水、或少于约10% (w/w)的水、或少于约5% (w/w)的水。例如，本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物还可包含0-8% (w/w)的残留水和/或0-5% (w/w)的残留有机溶剂(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3% (w/w)的乳化剂。本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)可另外包含0-5% (w/w)的其他成分(例如源自包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体之制造的其他赋形剂或杂质)。例如，本发明的经纯化的中性丙烯酸类聚合物(即包含中性丙烯酸类聚合物的组合物)包含70-100% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物、0-10% (w/w)的水、0-5% (w/w)的有机溶剂例如乙醇或甲醇、0-2% (w/w)的乳化剂和任选0-5% (w/w)的其他成分(或基本上由它们组成)。以上指明的量指干燥后获得的和/或进一步用于制备固体口服剂型的经纯化的中性丙烯酸类聚合物的组成。很好理解，例如由于制备口服固体剂型期间水分或残留溶剂的进一步蒸发，最终固体口服剂型中经纯化的中性丙烯酸类聚合物的组成可与初始获得并使用的组成不同。因此，当口服固体剂型的组合物通过经纯化的中性丙烯酸类聚合物的百分比限定时，各个值指经纯化的中性丙烯酸类聚合物的干含量(固体含量)，即保留在最终固体口服剂型中的经纯化的中性丙烯酸类聚合物的含量。在某些实施方案中，在包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体中存在的乳化剂和/或残留溶剂可以通过工艺(例如溶剂提取)从中性丙烯酸类聚合物中分离或部分分离。制造药物剂型时在随后用其他成分加工之前，获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在某些实施方案中，(含水)分散体可以具有在纯化(干燥)工艺之前添加到分散体中的一定量的醇(例如甲醇或乙醇)。在干燥前醇的添加量可以为组合物的例如少于约30% (w/W)、少于约20% (w/w)、少于约10% (w/w)或少于约5% (w/w)。
[0052]在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物(例如以薄膜或冻干产物的形式)可研磨成颗粒或粉末。为了改进流动性和加工性，可将流动剂(如胶状二氧化硅或硬脂酸镁)加入到颗粒或粉末中。然后，这些产物可以例如通过挤出或直接压缩而进一步加工成药物制剂。
[0053]术语“条”或“棒”可互换使用并且指通过本发明的方法获得的经延长挤出物。
【专利附图】
【附图说明】
[0054]图1描述了用于实施例1之样品片剂和丸的溶出数据的绘图。
[0055]图2描述了研磨前和研磨后的实施例4之丸。图2A描述了 ImmX Imm丸，以及图2B 描述了 2mm X 2mm 丸。
[0056]图3描述了实施例5的丸在⑴模拟的胃液和(ii)模拟的胃液和乙醇中的溶出。
[0057]图4描述了当在_ 4°C于模拟的胃液中经受冰冻锤击时，实施例5之丸的抗篡改。
【具体实施方式】
[0058]本发明通过提供经纯化的中性丙烯酸类聚合物和包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物的口服固体剂型解决了本领域中的上述需求。本发明还提供了使用本发明的口服固体剂型治疗病症或疾病的方法；例如通过挤压制备本发明之口服固体剂型的方法；和包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物的散装粉末。
[0059]口服固体剂型
[0060]本发明提供了包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和预防或治疗有效量之活性剂的口服固体剂型。经纯化的中性丙烯酸类聚合物在与活性剂或其他任选地用于制备口服固体剂型的赋形剂(例如聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、迟延剂、增塑剂、稳定齐?、稀释剂、填料、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂)混合之前，例如在不使用促进干燥过程的另外赋形剂的情况下，通过干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体(例如水分散体)而制备。在干燥过程中使用另外成分的实例是使用赋形剂(例如乳糖)的中性丙烯酸类聚合物分散体的制粒。然而，经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以含有通常用于制备市售可得的中性丙烯酸类聚合物之水分散体(例如Lmlraiiiik NH30D和
Eudragit? NE40D)的其他成分，例如由水分散体的商业供应商添加的乳化剂或其他成
分，以及从包含中性丙烯酸类聚合物之水分散体的制备所产生的少量杂质(例如少量中性丙烯酸类聚合物的单体)。[0061]使用不需要使用另外成分(例如干燥剂)的任何方法干燥经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在本发明中利用的这样的干燥技术包括但不限于真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和蒸发。在某些实施方案中，干燥后获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以保持一定量的水并且为稠湿团块的形式。保持的水的量可以取决于经纯化的中性丙烯酸类聚合物的预期加工步骤。例如，以稠湿团块形式的经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以随后与活性剂共挤出。
[0062]在某些实施方案中，干燥后获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物和/或还以固体或半固体形式使用。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20% (w/w)的水或少于约15% (w/w)的水或少于约10% (w/w)的水或少于5% (w/w)的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约3% (w/w)的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约I % (w/w)的水。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含0-8% (w/w)的水和/或0-5% (w/w)的残留有机溶剂(例如乙醇或甲醇)，和/或0-3% (w/w)的乳化剂。经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以另外包含0-5% (w/w)的其他成分(例如源自包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体之制造的其他赋形剂或杂质)。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含70-100% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物、0-10% (w/w)的水、0-5% (w/w)的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)、0-2%(w/w)的乳化剂和任选0-5%的其他成分(或优选由它们组成)。在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含90-100% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物、0-5% (w/w)的水、0-3% (w/w)的有机溶剂(例如乙醇或甲醇)、0-2% (w/w)的乳化剂和任选0-2%的其他成分(或优选由它们组成)。以上指明的百分比指干燥后获得和/或用于进一步加工成固体口服剂型的经纯化的中性丙烯酸类聚合物之组成，并且例如由于制备口服固体剂型期间水分或残留有机溶剂的进一步蒸发，可以不反映最终口服固体剂型的经纯化的中性丙烯酸类聚合物之组成。
[0063]在某些实施方案中，经纯化的中性丙烯酸类聚合物在与活性剂或与其他赋形剂组合之前被进一步加工。这样进一步加工的实例包括将经纯化的中性丙烯酸类聚合物研磨、切碎(chopping)、切片或切割成较小的颗粒，其是用于口服固体剂型之制备的最佳尺寸。研磨可以在干冰的存在下进行。还可以筛分中性丙烯酸类聚合物以获得期望尺寸的颗粒。
[0064]如上所述，经纯化的中性丙烯酸类聚合物可以源自包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体。这样的水分散体可例如包含约20% (w/w)至约50% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物，或约30% (w/w)至约40% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物,或由商业供应商提供的任何其他浓度水平。
[0065]在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型包含有效量的经纯化的中性丙烯酸类聚合物以提供活性剂的控制释放。口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)可例如包含约10% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约20% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约30%(w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约30% (w/w)至约70% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，或约40% (w/w)至约60% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在优选的实施方 案中，口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含大于约35% (w/w)、大于约40% (w/w)、大于约50% (w/w)、大于约60% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。在进一步优选的实施方案中，口服固体聚合物是平均相对分子量为约800，000的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯之共聚物。这样
的共聚物以商品名Eudragit? NE 30D和Eudragit? NE 40D市售的水分散体是市售
可得的。
[0066]本发明的口服固体剂型包含预防或治疗有效量的活性剂。在某些实施方案中，口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约
I% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂、或约5% (w/w)至约40% (w/w)的活性剂、或约10%(w/w)至约30% (w/w)的活性剂、或约15% (w/w)至约25% (w/w)的活性剂。在口服固体剂型中存在的活性剂的量可以随例如活性剂的类型、期望的释放速率以及被治疗的病症而变化。
[0067]除了经纯化的中性丙烯酸类聚合物，本发明的制剂(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)可以包含另外的控制释放材料(延迟剂)。另外的控制释放材料的实例包括纤维素聚合物，其包括但不限于:纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、纤维素酰化物、纤维素二酰化物(cellulose triacylates)、纤维素三酰化物(cellulose acetates)、纤维素乙酸酯、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯、纤维素乙酸酯丁酸酯，以及其混合物。优选地，所述纤维素聚合物为烷基纤维素聚合物，如乙基纤维素。
[0068]在本发明的另一些实施方案中，另外的控制释放材料是药学上可接受的丙烯酸类聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，以及任何上述聚合物的混合物。
[0069]在发明的另一些实施方案中，本文公开的剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)还包含聚环氧乙烷，例如高分子量聚环氧乙烷。
[0070]本发明的口服固体剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)还可以包含选自以下的至少一种赋形剂:聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。在某些实施方案中，赋形剂是剂型(例如至少包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的基质制剂)包含约35% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约40% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约50% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约60% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。注明的百分比指经纯化的中性丙烯酸类聚合物的干含量。
[0071]在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物。在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
[0072]在某些实施方案中，中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物:
【权利要求】
1.口服固体剂型，其包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物以及预防或治疗有效量的活性剂。
2.权利要求1所述的口服固体剂型，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过干燥含有中性丙烯酸类聚合物的分散体而获得，并且其中所述干燥优选通过真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和/或蒸发进行。
3.权利要求2所述的口服固体剂型，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过干燥含有中性丙烯酸类聚合物的分散体并随后研磨优选在干冰的存在下研磨而获得。
4.权利要求2或3所述的口服固体剂型，其中所述分散体为水分散体，所述水分散体优选包含约20% (w/w)至约50% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物，更优选包含约30% (w/w)至约40% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物。
5.权利要求1至4中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。
6.权利要求1至5中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物，优选丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
7.权利要求1至5中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物:
8.权利要求7所述的口服固体剂型，其中R2和R4独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，优选选自甲基和乙基。
9.权利要求1至8中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
10.权利要求1至9中任一项所述的口服固体剂型，其中所述中性丙烯酸类聚合物的平均相对分子质量为约600，000至约1，000, 000，优选为约600，000至约900，000，最优选为约 660，000,770,000 或 800，000。
11.权利要求1至10中任一项所述的口服固体剂型，其包含有效量的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物以提供所述活性剂的控制释放，和/或包含约10% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，和/或包含约20% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，和/或包含约30% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。
12.权利要求1至11中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含大于约35% (w/w)、大于约40% (w/w)、大于约50% (w/w)或大于约60% (w/w)的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物，并且优选包含约35% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物或约40% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物或约50% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物或约60% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。
13.权利要求2至12中任一项所述的口服固体剂型，其中在干燥所述包含中性丙烯酸类聚合物的分散体后获得的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20% (w/w)的水或少于约15% (w/w)的水，优选少于约10% (w/w)的水或少于约5% (w/w)的水，更优选少于约3% (w/w)的水，以及最优选少于约1% (w/w)的水。
14.权利要求1至13中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含约1% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂或约5% (w/w)至约40% (w/w)的活性剂,优选约10%(w/w)至约30% (w/w)的活性剂，以及最优选约15% (w/w)至约25% (w/w)的活性剂。
15.权利要求1至14中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型还包含选自以下的至少一种赋形剂:聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。
16.权利 要求1至15中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型还包含聚合物。
17.权利要求16所述的口服固体剂型，其中所述聚合物是聚环氧乙烷。
18.权利要求17所述的口服固体剂型，其中所述聚环氧乙烷是低分子量聚环氧乙烷。
19.权利要求17或18所述的口服固体剂型，其中所述聚环氧乙烷基于流变学测量的近似分子量为约10，000道尔顿至约750，000道尔顿，优选基于流变学测量的近似分子量为约50，000道尔顿至约500，000道尔顿，并且最优选基于流变学测量的近似分子量为约75，000道尔顿至约300，000道尔顿。
20.权利要求17至19中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含约5% (w/w)至约60% (w/w)的聚环氧乙烧,优选约10% (w/w)至约50% (w/w)的聚环氧乙烧，最优选约15% (w/w)至约40% (w/w)的聚环氧乙烧。
21.权利要求17至20中任一项所述的口服固体剂型，其包含: -约10% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约1% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约60% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者包含: -约35% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约5% (w/w)至约40% (w/w)的活性剂,和 -约10% (w/w)至约50% (w/w)的聚环氧乙烧；或者包含: -约50% (w/w)至约70% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约10% (w/w)至约30% (w/w)的活性剂，和 -约15% (w/w)至约40% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者包含: -约35% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约1% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约60% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者包含: -约40% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约5% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约50% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者包含: -约50% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约5% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约40% (w/w)的聚环氧乙烧。
22.权利要求1至21中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含含有所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂的基质制剂，并且其中所述基质制剂优选为控制释放的基质制剂。
23.权利要求22所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使包含所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂的共混物经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而获得。
24.权利要求1至21中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含含有所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和聚环氧乙烷的基质制剂，并且其中所述基质制剂优选为控制释放的基质制剂。
25.权利要求24所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使包含所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和所述聚环氧乙烷的共混物经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而获得。
26.权利要求23或25所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使所述共混物经过直接压缩步骤，优选通过使所述共混物经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而获得。
27.权利要求23或25所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂通过使所述共混物经过挤出步骤，优选熔融挤出步骤而获得。
28.权利要求22至27中任一项所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂为单一剂型的形式，优选以片剂的形式。
29.权利要求22至27中任一项所述的口服固体剂型，其中所述基质制剂为多颗粒的形式。
30.权利要求29所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒为丸的形式，其中所述丸优选具有约0.1mm至约5mm的平均直径和约0.1mm至约5mm的平均高度。
31.权利要求29所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒为球的形式，其中所述球优选具有约0.1mm至约5mm的平均直径。
32.权利要求29至31中任一项所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒容纳在药学上可接受的胶囊中。
33.权利要求29至31中任一项所述的口服固体剂型，其中所述多颗粒被压制成片剂。
34.权利要求1至33中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂选自:ACE抑制剂、腺垂体前叶激素、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成的抑制剂、α -肾上腺素能激动剂、α -肾上腺素能拮抗剂、选择性α _2_肾上腺素能激动剂、镇痛剂、退热剂、抗炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐和促运动剂、抗癫痫剂、抗雌激素、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂药剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮类、巴比妥酸类、苯二氮,^类、苯并噻二嗪类、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β-1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β -2-肾上腺素能激动剂、胆汁盐、影响体液量和组成的药剂、丁酰苯类、影响钙化的药剂、钙通道阻滞剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再激活剂、避孕剂、皮肤病剂、二苯丁基哌啶类、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、用于控制胃液酸度和治疗消化道溃疡的药剂、造血剂、组胺类、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、用于治疗高脂蛋白血症的药剂、催眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐/酯、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、胰酶、酚噻嗪类、孕激素类、前列腺素类、用于治疗精神失常的药剂、视黄醇类、钠通道阻滞剂、用于痉挛和急性肌肉痉挛的药剂、琥珀酰亚胺类、睾酮类、硫蒽类、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管状输送的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张剂、维生素，以及其混合物。
35.权利要求1至33中任一 项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂为阿片类激动剂，其中所述阿片类激动剂优选选自:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
36.权利要求35所述的口服固体剂型，其中所述阿片类激动剂选自:可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
37.权利要求35所述的口服固体剂型，其中所述阿片类激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸羟考酮。
38.权利要求1至37中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂还包含阿片类拮抗剂，其中所述阿片类拮抗剂优选选自:阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳络酮、纳布芬、纳洛芬、二烟酸纳洛芬、纳美芬、辅酶1、烯丙左吗喃、环唑星，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
39.权利要求1至33中任一项所述的口服固体剂型，其中所述活性剂是非阿片类镇痛剂，其中所述非阿片类镇痛剂优选为选自以下的非留体类抗炎剂:阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥克西平酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、批罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
40.权利要求35至37中任一项所述的口服固体剂型，其中如通过在USP装置I(篮法)中在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出所测量的，所述阿片类激动剂在I小时释放的量为约10% (w/w)至约30% (w/w)，所述阿片类激动剂在2小时释放的量为约25% (w/w)至约50% (w/w)，所述阿片类激动剂在4小时释放的量为约40%(w/w)至约80% (w/w),所述阿片类激动剂在8小时释放的量为约65% (w/w)至约95% (w/w)，以及所述阿片类激动剂在12小时释放的量为大于约80% (w/w)，并且优选其中如通过在USP装置1(篮法)中在IOOrpm和37°C下于900ml不含酶的模拟胃液(SGF)中的体外溶出所测量的，所述阿片类激动剂在I小时释放的量为约15% (w/w)至约25% (w/w)，所述阿片类激动剂在2小时释放的量为约30% (w/w)至约40% (w/w)，所述阿片类激动剂在4小时释放的量为约55% (w/w)至约75% (w/w)，所述阿片类激动剂在8小时释放的量为约75% (w/w)至约85% (w/w)，并且所述阿片类激动剂在12小时释放的量为大于约90% (w/w)。
41.权利要求1至40中任一项所述的口服固体剂型，其中所述剂型可被压扁而不破碎，其中所 述剂型压扁后的厚度相当于所述剂型压扁前厚度的不超过约60%，并且优选相当于所述剂型压扁前厚度的不超过约50%、或不超过约40%、或不超过约30%或不超过约20%。
42.制备口服固体剂型的方法，其至少包括下列步骤: a)干燥包含中性丙烯酸类聚合物的分散体以获得经纯化的中性丙烯酸类聚合物， b)将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物至少与活性剂混合以获得共混物，以及同时和/或随后 c)进一步加工所述共混物以获得所述口服固体剂型。
43.权利要求42所述的方法，其中所述干燥通过真空干燥、冻干、盘式干燥、烘箱干燥、冷冻干燥和/或蒸发进行。
44.权利要求42或43所述的方法，其中在步骤a)中随后研磨所获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，优选在干冰的存在下研磨。
45.权利要求42或43所述的方法，其中在步骤a)中随后研磨所获得的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，优选在干冰的存在下研磨，之后筛分。
46.权利要求42至45中任一项所述的方法，其中所述分散体是水分散体，所述水分散体优选包含约20% (w/w)至约50% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物，更优选包含约30% (w/w)至约40% (w/w)的中性丙烯酸类聚合物。
47.权利要求42至46中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是不含游离酸基、氨基或季铵基的聚(甲基)丙烯酸酯。
48.权利要求42至47中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物，优选丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
49.权利要求42至48中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物
50.权利要求49所述的方法，其中R2和R4独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，优选选自甲基和乙基。
51.权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
52.权利要求42至51中任一项所述的方法，其中所述中性丙烯酸类聚合物的平均相对分子质量为约600,000至约1，000，000，优选为约600,000至900，000，最优选为约660，000,770, 000 或 800，000。
53.权利要求42至52中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物以有效提供所述活性剂控制释放的量混合，和/或以一定的量混合，使得口服固体剂型包含约10% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，优选约20% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，最优选约30% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。
54.权利要求42至53中任一项所述的方法，其中在步骤b)中使所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含大于约35% (w/w)、大于约40% (w/w)、大于约50% (w/w)或大于约60% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，并且优选包含约35% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约40% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约50% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、或约60% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物。
55.权利要求42至54中任一项所述的方法，其中在步骤a)中通过干燥包含所述中性丙烯酸类聚合物的分散体获得的所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物包含少于约20% (w/w)的水或少于约15% (w/w)的水，优选少于约10% (w/w)的水或少于约5% (w/w)的水，更优选少于约3% (w/w)的水，以及最优选少于约1% (w/w)的水。
56.权利要求42至55中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述活性剂以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含约1% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂或约5% (w/w)至约40% (w/w)的活性剂,优选约10% (w/w)至约30% (w/w)的活性剂,并且最优选约15% (w/w)至约25% (w/w)的活性剂。
57.权利要求42至56中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物进一步与选自以下的至少一种赋形剂混合:聚合物、泊洛沙姆、膨胀剂、释放调节剂、增塑剂、稳定剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、制粒助剂、色料、着味剂和助流剂。
58.权利要求42至57中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物进一步与聚合物混合。
59.权利要求58所述的方法，其中所述聚合物是聚环氧乙烷。
60.权利要求59所述的方法，其中所述聚环氧乙烷是低分子量聚环氧乙烷。
61.权利要求58或59所述的方法，其中所述聚环氧乙烷基于流变学测量的近似分子量为约10，000道尔顿至约750，000道尔顿，优选基于流变学测量的近似分子量为约50，000道尔顿至约500，000道尔顿，并且最优选基于流变学测量的近以分子量为约75，000道尔顿至约300,000道尔顿。
62.权利要求59至61中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述聚环氧乙烷以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含约5% (w/w)至约60% (w/w)的聚环氧乙烷，优选约10% (w/w)至约50% (w/w)的聚环氧乙烧,最优选约15% (w/w)至约40% (w/w)的聚环氧乙烷。
63.权利要求59至62中任一项所述的方法，其中在步骤b)中将所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和所述聚环氧乙烷以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含: -约10% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约1% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约60% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含: -约35% (w/w)至约80% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约5% (w/w)至约40% (w/w)的活性剂,和 -约10% (w/w)至约50% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含: -约50% (w/w)至约70% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约10% (w/w)至约30% (w/w)的活性剂，和 -约15% (w/w)至约40% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者以一定的量混合，使得所 述口服固体剂型包含:-约35% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约1% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约60% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含: -约40% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约5% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约50% (w/w)的聚环氧乙烧； 或者以一定的量混合，使得所述口服固体剂型包含: -约50% (w/w)至约90% (w/w)的经纯化的中性丙烯酸类聚合物， -约5% (w/w)至约50% (w/w)的活性剂,和 -约5% (w/w)至约40% (w/w)的聚环氧乙烧。
64.权利要求42至63中任一项所述的方法，其中在步骤c)中所述共混物通过使其经过直接压缩步骤、挤出步骤、湿法制粒步骤、干法制粒步骤、热成型步骤或热压缩步骤而进一步加工。
65.权利要求64所述的方法，其中在步骤c)中所述共混物通过使其经过直接压缩步骤、优选通过使其经过直接压缩步骤和随后的熟化步骤而进一步加工。
66.权利要求42至65中任一项所述的方法，其中所述口服固体剂型为单一剂型的形式，优选以片剂的形式。`
67.权利要求42至65中任一项所述的方法，其中所述口服固体剂型为多颗粒的形式。
68.权利要求64所述的方法，其中在步骤c)中所述共混物通过使其经过挤出步骤以获得挤出物而进一步加工。
69.权利要求68所述的方法，其中所述挤出步骤是熔融挤出步骤。
70.权利要求68或69所述的方法，其中在步骤c)中获得的所述挤出物随后被分为单一剂型，优选为片剂的形式。
71.权利要求68或69所述的方法，其中在步骤c)中获得的所述挤出物随后被分为多颗粒，优选为丸或球的形式。
72.权利要求71所述的方法，其中将所述多颗粒填充到药学上可接受的胶囊中。
73.权利要求71所述的方法，其中所述多颗粒被压制成片剂。
74.权利要求42至73中任一项所述的方法，其中所述口服固体剂型包含含有所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂的基质制剂。
75.权利要求74所述的方法，其中所述基质制剂是控制释放的基质制剂。
76.权利要求42至75中任一项所述的方法，其中所述活性剂选自:ACE抑制剂、腺垂体前叶激素、肾上腺素能神经元阻滞剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇的生物合成的抑制剂、α -肾上腺素能激动剂、α -肾上腺素能拮抗剂、选择性α _2_肾上腺素能激动剂、镇痛剂、退热剂、抗炎剂、雄激素、局部和全身麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律失常剂、止喘剂、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐和促运动剂、抗癫痫剂、抗雌激素、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂药剂、抗甲状腺剂、镇咳剂、抗病毒剂、非典型抗抑郁药、氮杂螺癸烷二酮类、巴比妥酸类、苯二氮益类、苯并噻二
i "嗪类、β-肾上腺素能激动剂、β-肾上腺素能拮抗剂、选择性β 1-肾上腺素能拮抗剂、选择性β 2-肾上腺素能激动剂、胆汁盐、影响体液量和组成的药剂、丁酰苯类、影响钙化的药剂、钙通道阻滞剂、心血管药、儿茶酚胺和拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再激活剂、避孕剂、皮肤病剂、二苯丁基哌啶类、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、用于控制胃液酸度和治疗消化道溃疡的药剂、造血剂、组胺类、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、用于治疗高脂蛋白血症的药剂、催眠剂、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻药、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐/酯、阿片类激动剂、阿片类拮抗剂、胰酶、酚噻嗪类、孕激素类、前列腺素类、用于治疗精神失常的药剂、视黄醇类、钠通道阻滞剂、用于痉挛和急性肌肉痉挛的药剂、琥珀酰亚胺类、睾酮类、硫蒽类、溶栓剂、甲状腺剂、三环类抗抑郁药、有机化合物的管状输送的抑制剂、影响子宫动力的药物、血管舒张剂、维生素，以及其混合物。
77.权利要求42至75中任一项所述的方法，其中所述活性剂是阿片类激动剂，其中所述阿片类激动剂优选选自:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、罗芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛芬、去甲吗啡、 诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普鲁米多、丙哌利啶、丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
78.权利要求77所述的方法，其中所述阿片类激动剂选自:可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
79.权利要求77所述的方法，其中所述阿片类激动剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，优选盐酸羟考酮。
80.权利要求42至79中任一项所述的方法，其中所述活性剂还包含阿片类拮抗剂，其中所述阿片类拮抗剂优选选自:阿米苯唑、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳络酮、纳布芬、纳洛芬、二烟酸纳洛芬、纳美芬、辅酶1、烯丙左吗喃、环唑星，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
81.权利要求42至75中任一项所述的方法，其中所述活性剂是非阿片类镇痛剂，其中所述非阿片类镇痛剂优选为选自以下的非留体类抗炎剂:阿司匹林、塞来昔布、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、莫罗洛芬、三噁洛芬、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥克西平酸、甲芬那酸、甲氯灭酸、氟芬那酸、尼氟灭酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的盐，以及其混合物。
82.制备根据权利要求42至81中任一项所述的口服固体剂型的方法，其包括至少以下步骤:(i)在挤出机中混合所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物和所述活性剂；(ii)将所述混合物挤出成条；(iii)冷却所述条；以及(iv)将所述条分成单位剂量。
83.制备根据权利要求42至82中任一项所述的口服固体剂型的方法，其包括至少以下步骤:(i)在挤出机中混合所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物、所述活性剂和所述聚环氧乙烷；(?)将所述混合物挤出成条；(iii)冷却所述条；以及(iv)将所述条分成单位剂量。
84.口服固体剂型，其可通过根据权利要求42至83中任一项所述的方法获得。
85.经纯化的中性丙烯酸类聚合物。
86.根据权利要求85所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，其通过真空干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。
87.根据权利要求85所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，其通过烘箱干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。
88.根据权利要求85所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物，其通过冷冻干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。
89.散装粉末，其包含(i)经纯化的中性丙烯酸类聚合物和(ii)活性剂。
90.根据权利要求89所述的散装粉末，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过真空干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。
91.根据权利要求89所述的散装粉末，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过烘箱干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。
92.根据权利要求89所述的散装粉末，其中所述经纯化的中性丙烯酸类聚合物通过冷冻干燥包含中性丙烯酸类聚合物的水分散体而获得。
93.经纯化的中性丙烯酸类聚合物在制备口服固体剂型中的用途。`
94.包含经纯化的中性丙烯酸类聚合物和活性剂的共混物在制备口服固体剂型中的用途。
95.根据权利要求94所述的用途，其中所述共混物还包含聚环氧乙烷。
96.根据权利要求94或95所述的用途，其中所述共混物为散装粉末的形式。
97.根据权利要求94至96中任一项所述的用途，其中所述共混物包含少于20%(w/w)的水或少于15% (w/w)的水，并且优选包含少于10% (w/w)水或少于5% (w/w)的水或少于3% (w/w)的水。
98.根据权利要求97所述的用途，其中所述共混物还包含少于10%(w/w)的有机溶剂，优选包含少于5% (w/w)的有机溶剂，最优选包含少于3% (w/w)或少于1% (w/w)的有机溶剂。
99.根据权利要求85至98中任一项所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、散装粉末或用途，其中所述中性丙烯酸类聚合物是丙烯酸(C1-C8)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C8)烷基酯的共聚物或均聚物，优选丙烯酸(C1-C4)烷基酯和/或甲基丙烯酸(C1-C4)烷基酯的共聚物或均聚物。
100.根据权利要求85至98中任一项所述的经纯化的中性丙烯酸类聚合物、散装粉末或用途，其中所述中性丙烯酸类聚合物是具有结构式I的共聚物:
101.权利要求93至100中任一项所述的用途，其用于制备根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型。
102.治疗疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至41和.84中任一项所述的口服固体剂型。
103.治疗疼痛的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。
104.根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型在制造用于治疗疼痛的药物中的用途，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。
105.根据权利要求1至41和84中任一项所述的口服固体剂型，其用于治疗疼痛，其中所述口服固体剂型包含阿片类激动剂。
【文档编号】A61K31/485GK103889456SQ201280050933
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年10月17日 优先权日:2011年10月18日
【发明者】威廉·麦克纳 申请人:普渡制药公司