控释制剂的制作方法

控释制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及5-(吡啶基)-2(1H)-吡啶酮化合物的口服控释制剂及其治疗患有心力衰竭、心力衰竭的一个阶段、一类或一种表现或有发生或表现心力衰竭症状风险的个体的用途。本发明的制剂在0.1μg/kg体重/分钟和20μg/kg体重/分钟之间的范围内释放该化合物。
【专利说明】控释制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及强心的5-(吡啶基)-2 (IH)-吡啶酮化合物的控释制剂及其治疗患有心力衰竭、心力衰竭的一个阶段、一类或一种表现或有发生或表现心力衰竭症状风险的个体的用途。
【背景技术】
[0002]本说明书中作者引用的出版物的书目详细信息按字母顺序汇总在说明书的结尾。
[0003]本说明书对任何现有技术的引用不是、也不应被认为是承认或者以任何形式暗示该现有技术构成了任何国家的公知常识的一部分。
[0004]在影响全身脉管系统的疾病中，冠心病一直是过早死亡率和发病率的主要原因之一 (Lloyd-Jones et al, 2010)。一些冠状动脉疾病患者会经历慢性心绞痛而没有明显的心肌梗塞，然而其它患者可能会经历作为发生心力衰竭(HF)之前的始发症状的心肌梗塞。同样地，冠状动脉疾病及其后遗症是大约50%HF病例的原因。
[0005]HF是新出现的流行病，号称每年有大约10000澳大利亚人患上HF，近期研究估计有500，000例心力衰竭患者(Clark RA, et al.，2004)。疾病负担包括花费超过十亿美元的140万天以上的住院治疗[Clarke, 2004]。世界上约2300万人患有HF，其可由许多原因引起，包括瓣膜病、冠状动脉疾病、冠状闭塞性事件、高血压以及心肌病。大部分HF患者经历疾病的缓慢发作，较少比例的患者经历心功能异常继发的心力衰竭的迅速发作(急性HF)。 [0006]心力衰竭是由于心输出量降低，心脏无法使足够的血液循环来满足身体组织的代谢需求。心力衰竭不是一种单一疾病，而是代表了许多疾病过程的结果。其可以由任何功能性紊乱或结构性紊乱引起，且几乎是所有形式的心脏病的主要并发症。ESC (欧洲心脏病学会)指南(European Heart Journal (2008) 29，2388 - 2442)介绍 HF 从来不应是唯一的诊断。虽然术语充血性心力衰竭和HF经常互换使用，但是这两者不完全是同义的。虽然没有完全满意的HF的定义，但基本上其适用于心脏泵血机制的任何缺陷。当肺、腹部器官(特别是肝)和/或代偿性反应中的外围组织中的血浆量增加和体液积累时，会发生充血性心力衰竭。ACC/AHA2007指南指出，因为不是所有的患者都有容量过载(volume overload)，所以术语心力衰竭相对于旧术语充血性心力衰竭是优选的。
[0007]急性心力衰竭(AHF)是用来描述继发于心脏功能异常的快速发作的症状的术语。其可以与收缩功能障碍或舒张功能障碍、前负荷匹配不佳和后负荷匹配不佳以及心律失常有关。AHF可表现为急性初发AHF (发生于之前不知道有心功能障碍的患者)或慢性心力衰竭的急性代偿失调；其需要紧急治疗且常常是威胁生命的。AHF的特征在于心输出量降低、组织充血、肺毛细血管楔压增加以及组织灌注不足。根本机制可能包括导致慢性心力衰竭的永久损伤或短暂性伴随逆转的急性综合症。AHF患者再入院率高，因此强调需要该领域中更有效的治疗。ESC指南(2005)声明适当的长期治疗和在可能的情况下对根本原因的解剖矫正可以进一步预防AHF发作以及改善与这种综合征相关的长期预断不足。
[0008]AHF患者可能会表现出严重程度不同的许多不同临床病症中的一种:[0009]高血压AHF:伴有高血压且相对保持左心室功能的AHF ；
[0010]左心衰竭:具有从呼吸急促到伴随有严重呼吸困难的弗兰克肺水肿的特征，且需要呼吸机支持；
[0011]心源性休克:该病症被定义为在前负荷矫正后由HF诱导的组织灌注不足。心源性休克特征在于低血压和/或低排尿、心率>60bpm且伴有器官充血迹象或没有器官充血迹象；
[0012]高输出量衰竭:特征在于心输出量高，常伴有高心率、体热多汗、肺充血以及有时伴有低血压；
[0013]右心衰竭:特征在于具有颈静脉压力增加、肝大小增加及低血压的低排出量综合征。
[0014]慢性心力衰竭(CHF)是最常见形式的心力衰竭，且由于其复杂的性质很难去定义。临床综合征可能由心包膜、心肌、心内膜或大血管的紊乱引起。导致的心输出量降低引起组织灌注下降以及感知容量衰竭(volume depletion)。身体以不同的方式对其补偿:
[0015]增加体液潴流(水肿)；
[0016]激活肾活素血管紧张素系统(RAS)，其增加了血量并引起血管收缩。
[0017]增加激素生成，其使得心脏泵血更快速和更有力；
[0018]心脏壁肥大，以增强泵血能力；
[0019]重塑:扩张和减薄左心室，以导致氧的利用增加和射血分数降低。起作用的因素是响应炎症的激素的释放。重塑引起了导致心脏细胞逐渐损伤，其引发心输出量降低和更严重的心脏病。
[0020]该代偿性反应起始了有助于已衰竭心脏的循环。这意味着早期诊断和积极治疗对成功管理这种综合征极其重要。
[0021]HF的诊断依赖基于患者的病史、身体检查以及适当的研究的临床判断。基本表现是呼吸困难(呼吸急促)、疲劳以及会引起肺充血和周围性水肿的体液潴留。尽管该认识已经从血液动力学概念转向接受进展中神经内分泌变化和病理生理学变化以及HF的管理的重要性，但HF症状的起因还没有完全清楚。激活各种炎症途径还会有助于特别是更晚期的心功能障碍。
[0022]HF有一系列诊断标准，且不同于心脏相关的病症如心肌梗塞、心脏停搏以及心肌病，尽管这些事件可以引起HF (McMurray and Pfeffer, 2005)。
[0023]HF与显著降低的身体健康、精神健康以及行为健康有关，且导致生活质量明显下降(Juenger et al, 2002;Hobbs et al., 2002)。
[0024]HF —般从功能上划分为从要求对患者没有体力限制的I类至任何形式的体力活动都会引起不适的 IV 类(Diseases of the heart and blood vessels.Nomenclatureand Criteria for diagnosis, 6th ed.Boston: Little, Brown and C0., 1964;114 (心脏和血管的疾病。诊断的命名与标准))。最近，已对HF进行分级:从患者有发生HF的风险但似乎没有表现结构紊乱的阶段A至晚期病例中患者需要基于医院支持的阶段D(AHA/ACC HF Guidelines, 2009)。通常很好地发展了 HF治疗的整体框架(AHA/ACC HFGuidelines, 2009)，其包括根据HF的阶段和严重程度使用一系列药理学药物类。描述了在严重阶段静脉正性肌力治疗(positive inotropic therapy)的使用。肌力治疗如多巴酹丁胺(dobutaminc)和米力农(milrinone)提高了心输出量。米力农有其它有利的性质，包括
血管舒张。
[0025]米力农是磷酸二酯酶3抑制剂且已被FDA批准用于治疗充血性HF。配制乳酸米力农待用，建议按照以下方案来治疗充血性心力衰竭，即进行50 μ g/kg的静脉负荷剂量10分钟，其后进行0.375-0.75 μ g/kg/min ( μ g/kg/分钟)的维持输注。应当按照血液动力学反应和临床反应调节输注速度(Prod Info Primacor (R)) 0疗程应该取决于患者反应。在日本的对AHF患者(n=54)多中心给药研究中，0.25、0.5或0.75 μ g/kg (50 μ g/kg的负荷剂量后)的米力农连续输注剂量在6小时后(即处于平衡后)提供的血浆米力农浓度分别为97、197和284ng/mL。已发现150_200ng/mL范围的血浆米力农浓度产生显著且持久的肌力作用和血管舒张作用。只有最低输注剂量(0.25yg/kg)没能提供被认为是有效的范围内的浓度(Seino et al., 1996)。
[0026]米力农是与氨力农(amrinone)具有相似化学结构的联吡啶肌力药剂。米力农的化学名称是1，6- 二氧-2-甲基_6_氧代_ (3，4-联吡卩定)-5-甲臆(Baim et al., 1983)。米力农的肌力效能以重量为基础是氨力农的大约20倍(Alousi et al.，1986)。在I期和II期研究中，通过静脉注射的米力农有很好的耐受性，并且似乎没有氨力农有的副作用(发热、血小板减少)(Baim et al.，1983)。米力农具有肌力特性、松驰性以及血管舒张性。这些性质对充血性HF有临床优势；其允许最大化改善血液动力学性能，而不会过量增加心肌氧需求(Baim et al., 1983)。 [0027]米力农通过选择性地抑制心脏和平滑血管肌中的环磷酸腺苷(AMP)特异性磷酸二酯酶III同工酶来发挥其血管舒张作用。血管肌AMP的增加促进通过肌质网的钙吸收，因此降低了用于肌原纤维收缩的钙的存储，随后降低血管紧张度(Arakawa et al.，2001)。
[0028]米力农的主要作用机制似乎至少部分与磷酸二酯酶抑制有关，并且与所导致的细胞内环AMP的增加有关,其改善了钙调节(calcium handling) (Colucci, 1991)。也可能发生对跨膜钙流动的额外直接影响(Monrad et al, 1985)。药物对钙ATP酶已产生刺激作用(Monrad et al, 1985)。
[0029]对充血性心力衰竭患者施用米力农显著提高左心室舒张松驰和充盈指数，其在心肌细胞水平上对松驰的影响一致(Monrad et al.，1984)。据推测，改善舒张功能有助于充血性心力衰竭(CHF)中观察到的血液动力学的改善。
[0030]静脉注射米力农增强CHF患者的心脏性能，而不会引起全身心肌氧耗量增加(Monrad et al.，1985)。给药125 μ g/kg后心脏指数增加45%，伴有肺毛细血管楔压降低39%和左心室外功增加42%。心率-血压产物和左心室局部心肌氧耗量保持不变，导致计算的左心室外功效增加45%。由于局部冠状血管阻力下降，局部心大静脉血流显著增加，且冠状动脉内(transcoronary)动脉-静脉氧差异减小了 11%，其与药物的原发性冠状血管舒张作用一致。据推测，米力农可以通过直接的冠状血管舒张和/或左心室舒张压的下降改善冠脉血流储备。
[0031]静脉注射米力农引起左心室末舒张压、肺动脉楔压、右心房压以及全身血管阻力降低(Baim et al.，1983)。这些降低与心脏指数50%的增加、平均动脉压的略微下降(6%)以及静态心率的略微增加(8%)有关。观察到左心室压力上升最大速率(peak positivefirst derivative of left ventricular pressure) (dP/dT)有 28% 的增加，提供了直接的正性肌力作用的证据。24小时连续静脉输注米力农过程中持续改善血液动力学。另一个研究测定了单独静脉注射米力农时以及静脉注射米力农后用哌唑嗪(prazosin)、普荼洛尔(propranolol)、阿托品(atropine)及可乐亭(clonidine)进行自主神经阻滞后的血液动力学效应(Hasking et al.，1987)。米力农单独使用引起心率(21跳/分钟，最大)和心输出量(44%+/-9%)增加，伴有全身血管阻力降低(32%)。有自主神经阻滞时，测量到米力农使心率有较小的上升(7跳/分钟)，心输出量没有变化以及全身血管阻力降低相同。作者推测米力农通过间接机制增加了心输出量。
[0032]静脉内注射米力农增强房室传导且可以降低CHF患者诱导型心室性心搏过速的发生率(Goldstein et al.，1986)。对 10 例 III 类或 IV 类 CHF 患者进行 0.5 μ g/kg/min 的米力农输注。在基线及米力农输注期间进行48小时霍尔特氏(Holter)监控。室性期前收缩(PVC)的频率和室性联结没有显著变化。没有患者有致心律失常效应，然而心室性心搏过速(VT)的频率显著增加。心电图上，PR、QRS、QTc、AH和HV区间不受米力农的影响。米力农还不会影响心率或心房、房室以及心室的有效和功能性不应期。程控的右心室刺激期间，5例患者在基线有诱导型VT，然而米力农治疗后，没有患者患上诱导型VT。
[0033]对经历心肺旁路(CPB ；n=24)的患者进行的小型随机对照研究表明，围术期米力农可以提高环磷酸腺苷水平并抑制某些细胞因子包括白细胞介素-1_β (ILl-β)和白细胞介素-6(IL6)的产生。心脏手术时抑制系统性炎性作用被认为对可以预防器官系统退化的免疫系统有调节作用，在闻风险患者中，器官系统退化会引起器官系统裳竭。随机分配米力农的研究个体从诱导麻醉的时间起24小时以0.5 μ g/kg/min的速度接受连续静脉输注。与对照组中的水平相比，CPB后米力农组中的ILl-β和IL6的血浆浓度明显较低(P小于0.05)，而米力农组中环磷酸腺苷的浓度与对照组相比显著增加(P小于0.05)。没有观察到肿瘤坏死因子-α或白细胞介素-8有差异(Hayashida et al.，1999)。
[0034] —项研究表明米力农可以有降低用于冠状动脉旁路手术(coronary bypass)的动脉移植物的血管扩张的功效(He and Yang, 1996)。当用米力农预治疗时，在体外沉浸于氯化钾0(+)、内皮素-1伍1'-1)、况6619以及苯肾上腺素(PE)的人内乳动脉环表现出明显较低的血管收缩。
[0035]短期使用
[0036]对100例严重CHF患者口服米力农进行评价(Baim et al.，1986)。在米力农单次静脉推注(未提供剂量)后，在右心导管术期间获得基线血液动力学测量。随后，与伴随的洋地黄(digitalis)、利尿剂、血管舒张药以及抗心律失常药一起以20-50mg的总日剂量每日施用3-6次口服米力农。每月对患者在门诊进行一次评价。口服米力农的平均剂量是27mg/天。11%的患者有不良反应,并导致4%的患者停药。在I个月的治疗内，剩下的94例患者有51%表现出提高至少一个纽约心脏协会功能级别。尽管有血液动力学改善和临床改善，还是观察到治疗6个月时39%的死亡率以及治疗I年时63%的死亡率。注(解:1990年撤回口服形式的米力农)。
[0037]10例晚期CHF患者作为门诊患者保持间断性地服用低剂量米力农三个月(Cesario et al.，1998)。这项初步研究登记了在住院期间使用米力农表现出血液动力学改善的患者。门诊的米力农剂量是每周3或4天通过便携式输注泵以0.375-0.75 μ g/kg/min进行6、8或12小时的输注。与之前的3个月相比住院治疗的数量下降4倍。在研究期间有一些血液动力学改善、症状改善和功能改善。心律不齐是最小的，一例患者表现出增加；心绞痛通常没有变化，尽管2例患者报告有心律不齐减少。
[0038]每日20mg 口服米力农与CHF患者运动期间的左心室功能改善有关(Timmis etal.，1985)。左心室功能的改善由心脏指数和每搏指数的增加反映，没有肺毛细血管楔压的变化。药物还增加全身氧消耗和最大运动能力。在整个米力农治疗的四周期间保持了有益的血液动力学影响。
[0039]长期使用
[0040]对晚期CHF患者(NYHA II1-1V，平均射血分数17%)有作用的静脉内注射米力农的间断剂量给药方案显著改善了血液动力学参数，且停用米力农4个月后，保持显著改善的血液动力学。该开放标签方案由4个72小时周期组成，周期之间有20天的间隔。该72小时周期由10分钟的50 μ g/kg的负荷剂量，和随后72小时0.5 μ g/kg/min的连续米力农输注组成。在第四个周期开始时的血液动力学测量相对于基线值显著改善:心脏指数(Cl)增加、平均肺动脉压(PAP)降低、平均毛细血管楔压(PCWP)降低、全身血管阻力(SVR)降低以及肺血管阻力(PVR)降低(所有参数P小于0.01)。第四个72小时米力农周期的4个月后，维持了与基线相比显著改善的血液动力学:C1、PAP、PCffP, SVR以及PVR (所有参数P小于0.05)。研究期间无死亡发生(Hatzizacharias et al., 1999)。
[0041]与之前的12个月相比，12个月研究期间，对难治性HF患者的间断的静脉注射门诊米力农治疗使得医院入住和急诊室入住减少(Marius-Nunez et al.，1996)。对36例NYHA功能III级和IV级HF患者施用10-20分钟周期的50 μ g/kg的米力农负荷剂量，随后进行4小时0.5 μ g/kg/min的恒速输注。一些患者接受每周一次输注，而大部分患者接受每周两次输注。与前一年的12个月研究比较，急诊室入住从21降到10，医院入住从75降到31，以及住院天数从528降到 150。虽然室性心律失常的轻微增加与米力农治疗有关，但没有发生严重的副作用。存活率对死亡率不是这项研究的终点。
[0042]中短期输注(75 48/1^，速度100 μ g/秒)后，在所有的20例严重CHF患者中，静脉内注射米力农引起急性血液动力学的改善，降低了左心室末舒张压(从27到18mmHg)、肺动脉楔压、右心房压以及全身血管阻力(Baim et al.，1983)。观察到心脏指数(从1.9到2.91/min/m(2))和左心室压力上升最大速率增加。还观察到心率的少量增加，且注意到平均动脉压的轻微下降。之后整个24小时连续输注(0.25-1 μ g/kg/min ;中剂量0.33 μ g/kg/min)中保持有益的血液动力学作用，表明这个时间段没有形成耐受性。对19例患者进行长达11个月(平均6个月)的口服米力农治疗(平均剂量，每日29mg)，结果是CHF症状持续改善。患者中没有看到发热、血小板减少或胃肠毒性的迹象。这包括在之前的口服氨力农治疗中发生发热和血小板减少的一例患者。接受6个月或更久的药物的10例患者中，观察到持续的响应，这通过7.5mg的口服剂量后，左心室射血分数增长27%(通过放射性核素心室显像术)可以证明(Baim et al., 1983)。
[0043]联合治疗
[0044]回顾性调查的结果表明，静脉内注射米力农与口服β_阻滞剂联合使用可以改善严重CHF患者的预后。在口服治疗(即洋地黄、利尿剂、ACE抑制剂)难治的严重CHF患者(ΝΥΗΑ功能IV级；射血分数小于25%)中，低剂量米力农(0.375-0.45 μ g/kg/min)的使用可允许启动和增加口服β -阻滞剂治疗、提高NYHA功能级别(从IV到II或III)、改善存活率、降低住院治疗以及最终脱离米力农治疗。米力农和β-阻滞剂似乎有协同作用以改善严重CHF患者的心脏功能，且β -阻滞似乎预防米力农相关的QTc间期延长(Zewail etal.，2003)。
[0045]心脏手术后的低心输出量(成人)
[0046]短期治疗期间，米力农对增加心脏手术后具有低心输出量的患者的心脏指数是有效的。第一个48小时内，输注后发生心脏指数显著增加和肺毛细血管楔压下降；然而，长期(平均6个月)治疗已导致发病和死亡的发生率更高(Das et al.，1994;Copp etal.,1992;Wright et al., 1992)。
[0047]米力农增加了通过用于冠状动脉旁路移植术(CABG)的新吻合的内乳动脉(IMA)的血流。经历CABG手术的20例患者中，切开左IMA并移植到末端左前降动脉。从心肺旁路撤机后，对患者施用10分钟50 μ g/kg米力农或者进行0.03 μ g/kg/min的肾上腺素输注。药物给药完成10分钟后，测量IMA血流并将之与递送药物前比较。米力农治疗的患者中，IMA血流增加24% (P小于0.05，与基线比)，且在接受肾上腺素的那些患者中，IMA血流没有变化。米力农输注后的动脉压明显低于肾上腺素输注后(P小于0.05)。米力农被推荐为 CABG 手术后的一线肌力药(firstline inotrope) (lobato et al., 2000)。
[0048]心脏手术后的低心输出量(儿科)
[0049]具有发生低心输出量综合征(LCOS)高风险的238例儿科患者(2天至6.9岁)的随机双盲安慰剂对照实验的结果显示，先天性心脏手术(双心室修复)后即刻预防性使用高剂量米力农降低了所有患者中的55%(p=0.023)和未违反方案的227例患者中的64%(p=0.007)发生LCOS的 相对风险。手术后到达特护病房的90分钟内将患者随机分到以下三组中的一组:高剂量静脉注射(IV)米力农(75 μ g/kg的60分钟推注，然后0.75 yg/kg/min输注35小时)；低剂量IV米力农(25 μ g/kg的60分钟推注，然后0.25 μ g/kg/min输注35小时)；或安慰剂。接受研究药物的36小时内，9.6%的高剂量米力农组发生LCOS(心搏过速、少尿、低灌注或心脏停搏的临床症状)，与安慰剂组中的26.7%相比需要额外的药物治疗或机械支持(RRR=64%，p=0.007)。虽然与安慰剂组相比，低剂量米力农组中17.7%的患者发生LCOS (RRR=34%, p=0.183)，但是其没有统计显著性。所有组的机械通气持续时间和住院期相似(分别为P=0.964和p=0.159)。
[0050]高剂量米力农组中13.5%的患者、低剂量米力农组中8.2%的患者和安慰剂组的
23.3%的患者住院期延长(多于15天)(p=0.038)。组之间的平均尿排出量和肌酐清除率没有显著区别:高剂量组中是2.7毫升(mL) /kg/hr (小时)和62.4mL/min (mL/分钟)，低剂量组中是 2.9mL/kg/hr 和 66.4mL/min 以及安慰剂组中是 2.6mT,/kg/hr 和 63.7mT,/min,与 4.8个月到6岁的儿童的平均肌酐清除率(84.5mL/min)相比，新生儿有最低的平均肌酐清除率(37.2mL/min)。
[0051]通常报告的成人服用米力农的不良事件(心率失常、低血压和血小板减少)在小儿族群中是罕见的，米力农组和安慰剂组之间的发生率没有区别(Hoffman et al.，2003)。
[0052]静脉注射米力农引起儿科患者(3-22个月大；n=20)中血压平均降低12%和心脏指数增加18%，该儿科患者在先天性心脏缺陷手术修复后具有低心输出量(P小于0.05，两个值)。这些心血管效应与平均血楽.峰浓度(peak plasma concentration)为235ng/mL有关。研究者建议5分钟内渐进地施用50 μ g/kg的负荷剂量(从心肺旁路分离后)，随后进行30分钟大约3 μ g/kg/min的输注，且其后进行0.5 μ g/kg/min的维持输注(Baileyetal.，1999) ο
[0053]短期治疗期间，米力农对增加心脏手术后具有低心输出量的新生儿的心脏指数是有效的。在包括心脏手术后具有低心输出量的10例新生儿(3-27天)的前瞻性群组研究中，对患者施用15分钟50 μ g/kg的静脉注射负荷剂量，随后以0.5 μ g/kg/min进行30分钟连续输注。除增加心脏指数以外，米力农给药降低了填充压、全身动脉压和肺动脉压以及全身血管阻力和肺血管阻力。平均心率在负荷剂量后增加，但在输注期间变慢。米力农增加心率而不改变心肌氧耗量(Chang et al., 1995)。
[0054]从心肺旁路撤机
[0055]许多研究表明，米力农对心肺分流术后撤机的患者有效(Lobato etal., 2000; Doolan et al., 1997; Kikura et al., 1997; De Hert et al., 1995; Butterworth etal., 1995)。
[0056]米力农证明对心脏手术(主要是冠状动脉旁路移植术)后从心肺旁路撤机的高风险患者有效。在双盲研究中(Doolan et al.，1997)，对具有左心室功能障碍和/或肺高压的30例患者随机分配米力农(n=15)或安慰剂(n=15)。撤出心肺旁路之前大约15分钟开始对米力农(或安慰剂)进行20分钟50 μ g/kg的负荷剂量，随后进行最少持续4小时0.5 μ g/kg/min的连续输注。较之安慰剂组中的5/15，米力农组中的所有患者都成功撤机(P0.0002)。撤机失败的10例中，4例经历至少5分钟大于22mm Hg的平均肺毛细血管楔压增加；由于心扩张，4例的血压从基线降低大于10% ;以及2例的血压从基线下降大于20%。米力农治疗的患者心脏指数增加比对照明显更大(P小于0.001)。
[0057]撤机失败的那些患者随后转换为开放标签米力农并成功撤机。术后3天，米力农患者发生持续I分钟的心室性心搏过速(即不需要复律又不需要药物治疗)；没有与米力农使用相关的显著不良反应。
[0058]米力农改善了从心肺旁路(CPB)撤机后立即用儿茶酚胺治疗的患者的血液动力学和心脏功能(Kikura et al.，1997)。在开放标签研究中，做了需要CPB的心脏手术的37例患者随机分到从CPB撤机后立即使用去甲肾上腺素、肾上腺素和/或硝酸甘油的以下治疗中的一种:对照组(无治疗)(n=10);米力农仅50 μ g/kg单剂(n=8) ;50yg/kg单剂加
0.5 μ g/kg/min (η=10);或 75 μ g/kg 单剂加 0.75 μ g/kg/min (η=9)。给 3 分钟单剂量米力农。10分钟的研究期间以恒速维持儿茶酚胺输注，且通过来自CPB储库的容量转输(volumetransfusion)保持恒定基线预负荷。基于在基线(从CPB撤机后立即)和在3、5及10分钟进行的血液动力学测定，除了对照组以外，所有米力农组的心脏指数(Cl)和每搏量指数(SVI)显著增加，所有米力农组和对照之间的Cl在5和10分钟有显著差异，以及SVI在10分钟有显著差异。米力农组之间没有观察到显著差异。超声波心动描记法显示米力农组中的周径纤维缩短率从基线显著增加，但是对照组中没有变化发生。任何组的心率和平均动脉压没有显著改变。当预负荷保持恒定，在CPB后立即给予单剂或单剂加输注时，米力农改善血液动力学和心脏功能。
[0059]慢性低心输出量综合征
[0060]有证据表明使用米力农治疗对提高心脏功能以及在心脏移植之前替换常规的心血管支持有效。米力农对降低肺高压有效且作为正在评估心脏移植的病人的肺血管反应性的诊断措施。而且，短期和长期持续使用米力农使有严重心力衰竭的住院患者可进行大剂量口服血管扩张药物治疗，带来了临床改善，并推迟对心脏移植的需要以及提高移植的存活率。
[0061]晚期HF的住院患者的回顾性病例调查表明，长期静脉注射米力农是可耐受的，并且使血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管扩张药起始或增加，而不会发生不利的低血压。研究中包括具有17%的平均射血分数的63例NYHA III/IV级患者。总的来说，58例患者接受50 μ g/kg的米力农负荷剂量；平均维持剂量是以0.43 μ g/kg/min接受平均12天(56例接受药物超过48小时，且28例接受药物7天或更久)。将基线与24小时相比，肺收缩压和肺舒张压以及肺毛细血管楔压的平均值显著降低(P小于0.0001)，导致平均心脏指数显著增加(P小于0.001)。全身血管阻力显著下降(P小于0.05)。在24h时，比基线明显更多的患者接受ACE抑制剂(P小于0.01);且平均ACE抑制剂剂量和肼苯哒嗪剂量在米力农治疗终点时比在24h时明显更高(分别为P小于0.0Up小于0.03)。心率失常和临床意义的低血压的发生率是最低的(Milfred-LaForest et al., 1999)。
[0062]正考虑移植的严重HF患者中，短期静脉注射(IV)米力农改善血液动力学且便于开始高剂量血管扩张药治疗，以使症状改善、住院治疗降低、存活率增加以及心脏移植需要减少(Cusick et al.，1998)。对14例患者(纽约心脏协会III级(3例)和IV级(11例))施用50 μ g/kg负荷剂量的米力农，随后进行0.5 μ g/kg/分钟的维持输注。如果在4小时内没有实现血液动力学目标，给予另一单剂量(25-50 μ g/kg)，并且将维持输注速度增加至
0.85 μ g/kg/min。达到血液动力学目标的平均最大剂量是以0.71 μ g/kg/min平均持续50小时；血液动力学目标包括大于2.5L/min/m(2)的心脏指数、小于16mmHg的肺毛细血管楔压以及小于1200达因/sec/cm(-5)的全身血管阻力。然后，对所有14例患者滴注高剂量血管紧张素转化酶抑制剂(相对于基线增加318%剂量)和利尿剂(相对于基线增加89%剂量)。在某些情况下，加入肼苯哒嗪。
[0063]高剂量血管扩张药治疗使14例患者中的10例能改善血液动力学和症状、减少再住院治疗、减少心脏移植需要以及有12个月的存活。
[0064]当长期使用静脉注射米力农以使晚期HF病人可进行移植时，其是安全的(Mehraet al.，1997)。这项研究中的患者依靠肌力治疗(2次尝试撤机失败)，且除了米力农和多巴酚丁胺外还对所有患者施用多巴胺。18例患者服用米力农后加入多巴酚丁胺开始稳定，31例服用多巴酚丁胺之后加入米力农开始稳定。一些患者接受米力农长达8周。5例患者发生低血压；其中，4例有肾功能不全，且一例的不良反应被认为是由于用错剂量。血小板减少的三个案例包括由于使用肝素而血小板减少的2例患者和当停用米力农时没有改善的第三例患者。这些研究者总结米力农是安全的且对等待移植的晚期HF患者是有效的治疗支持。
[0065]单独使用米力农或如果需要，使用米力农及随后使用多巴酚丁胺或多巴胺的另一研究(n=29)还总结出长期米力农治疗对使CHF患者可进行移植是有效的。所有患者进行治疗直到进行心脏移植一3-160天的范围的期间(平均40天)(Canver et al.，2000)。
[0066] 米力农被认为对降低肺高压有效且作为正在评估心脏移植的病人的肺血管反应性的诊断措施。对具有纽约心脏协会III级或IV级HF和肺血管阻力为200达因/s/cm或更高的27例需要心脏移植的患者输注I分钟单一静脉注射单剂米力农(50 μ g/kg体重)。米力农在5分钟时使肺血管阻力降低平均31% ;施用后最大反应发生在5-10分钟时并持续至少20分钟。效果包括增加心输出量，降低平均肺动脉压和肺动脉楔压，而跨肺压梯度、心率或全身动脉压没有变化。米力农是测试心脏移植候选人的肺高压可逆性的快速且耐受性良好的药理剂(Givertz et al., 1996)。
[0067]米力农被推荐为用于评价被认为是心脏移植候选人的CHF患者的肺高压可逆性的有效药理剂(Pamboukian et al.，1999)。在开始用药后15分钟,推注的50 μ g/kg米力农使肺血管阻力显著降低(3.9到2.5ffood单位)，平均肺动脉压显著降低(35到28mmHg)，以及肺毛细血管楔压显著降低(20到15mmHg)(分别为p=0.002,0.002和0.006)。心输出量显著增加(4.0到5.lL/min ；p=0.001)。最严重肺高压患者有最明显的改善。评价的19例患者中，6例接受心脏移植，且该组中没有报告死亡。
[0068]对HF患者多年来的临床实践已证明配制用于IV给药的米力农的治疗实用性。虽然建议批准米力农的口服制剂用于有症状患者的CHF治疗干预，但是因为试验中发现高死亡率，该制剂最终被撤回(Packer, et al.，1991，The PROMISE Study)。同样还没有研发其它制剂如涉及使用惰性颗粒芯的缓释制剂的美国专利第4806361号以及美国专利第5213811号中描述的那些制剂；这可能是由于PROMISE研究引起的争议或因为这些制剂不能将需要的患者暴露给治疗剂。
[0069]IV米力农给药一般要求患者入院，显著增加了患者护理的费用；还有严重的细菌感染风险。虽然可以让患者回家并继续IV米力农，但实际上这是一项复杂的工作，且感染风险仍然很大。目前没有提供将患者暴露给米力农的可用的口服制剂，相当于通过建议的米力农IV制剂的给药实现患者暴露。这样制剂会克服IV给药的限制，允许病人在家治疗。这会显著降低健康护理成本，并在生活质量方面给HF患者提供极大的益处。
[0070]老龄化人口连同生活方式选择正在导致人口中HF发生率不断增加。这不仅会显著降低患者的生活质量，而且医疗基础设施和健康护理成本的负担会严重影响给社会提供足够卫生服务的能力。因此有需要提供安全有效的手段，以模拟血浆输注曲线(infus1nprofiIe)的口服剂量治疗HF无症状患者和HF有症状患者，其在非医院环境中可以容易地施用。

【发明内容】

[0071]在第一方面，本发明提供一种口服控释制剂，包含:
[0072](i)芯，其包含式⑴的5-(吡啶基)-2-(1H)-吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐:
[0073](1):
[0074]
【权利要求】
1.口服控释制剂，包含: (i)芯，包含式(I)的5-(吡啶基)-2-(IH)-吡啶酮化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的口服控释制剂，其中所述芯包含式(I)的化合物、粘度为80000-120000cps的羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素、粘度为约50cps的羟丙基甲基纤维素、以及至少一种药学上可接受的赋形剂； 其中所述羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素(80000-120000)与羟丙基甲基纤维素(约50cps)的比例是2:1-1:2，以及所述式(I)的化合物与总羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的比例是1:2-1:6。
3.如根据权利要求2所述的口服控释制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素(80000-120000)与羟丙基甲基纤维素(50cps)的比例是约1:1。
4.根据权利要求2或3所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物与总羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的比例是约1:3。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的口服控释制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂是粘合剂或润滑剂或其混合物。
6.根据权利要求5所述的口服控释制剂，其中所述粘合剂是微晶纤维素。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物以所述芯的10-30%w/w的量存在。
8.根据权利要求2-7中任一项所述的口服控释制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素(80000-120000)以所述芯的20-40%w/w的量存在。
9.根据权利要求2-8中任一项所述的口服控释制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素(约50cps)以所述芯的20-40%w/w的量存在。
10.根据权利要求5或6所述的口服控释制剂，其中所述粘合剂以所述芯的16-30%w/w的量存在。
11.根据权利要求1所述的口服控释制剂，其中所述芯包含式(I)的化合物、包含至少两种天然胶的亲水基质，以及至少一种药学上可接受的赋形剂； 其中所述两种天然胶的比例为2:1-1:2 ;以及 所述式(I)的化合物与所述亲水基质的比例是1:1-1:2.5。
12.根据权利要求11所述的口服控释制剂，其中所述亲水基质包含黄原胶、刺槐豆胶或其混合物。
13.根据权利要求12所述的口服控释制剂，其中所述亲水基质包含黄原胶和刺槐豆胶。
14.根据权利要求12所述的口服控释制剂，其中所述黄原胶和刺槐豆胶比例是1:1。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物与亲水基质的比例是约1:1.5。
16.根据权利要求11-15中任一项所述的口服控释制剂，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂选自粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂或其混合物。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物以所述芯的15-25%w/w的量存在。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的口服控释制剂，其中所述亲水基质以所述芯的20-40%w/w的量存在。
19.根据权利要求1所述的口服控释制剂，其中所述芯包含: (i)包衣组合物，包含式(I)的化合物， 一种或多种聚合物，和 一种或多种赋形剂，以及 (?)惰性球形颗粒； 其中所述包衣组合物涂覆于所述球形颗粒的表面； 其中⑴的化合物与所述球形颗粒的比例约为1:5-1:25;以及 其中所述包衣颗粒还包含密封包衣。
20.根据权利要求19所述的口服控释制剂，其中所述惰性球形颗粒是糖球形颗粒或淀粉球形颗粒。
21.根据权利要求19所述的口服控释制剂，其中所述包衣组合物还包括塑化剂。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物与聚合物和可选地塑化剂的比例是1.5:1-2:1。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的口服控释制剂，其中所述聚合物包含羟丙基甲基纤维素。
24.根据权利要求21所述的口服控释制剂，其中所述塑化剂是聚乙二醇。
25.根据权利要求19-24所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物与球形颗粒的比例约为1:15-1:20。
26.根据权利要求19所述的口服控释制剂，其中所述密封包衣包含羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的口服控释制剂，其中在所述式(I)的化合物中，R1是氢。
28.根据权利要求1-26中任一项所述的口服控释制剂，其中在所述式(I)的化合物中，R2是甲基。
29.根据权利要求1-26中任一项所述的口服控释制剂，其中在所述式(I)的化合物中，R3是氰基。
30.根据权利要求1-26中任一项所述的口服控释制剂，其中在所述式(I)的化合物中，PY是4-吡啶基。
31.根据权利要求1-26中任一项所述的口服控释制剂，其中所述式(I)的化合物是1，2- 二氢-3-氰基-6-甲基-5- (4-吡啶基)-2 (IH)-吡啶酮。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的口服控释制剂，其中所述缓释包衣包含纤维素衍生物或丙烯酸、甲基丙烯酸和/或其酯的共聚物。
33.根据权利要求32所述的口服控释制剂，其中所述纤维素衍生物是乙基纤维素。
34.根据权利要求32所述的口服控释制剂，其中所述缓释包衣还包括低粘度HPMC。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的口服控释制剂，其中所述缓释包衣包含丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯 酸、甲基丙烯酸酯或其混合物的共聚物，可选地，所述甲基丙烯酸酯带有季铵基团。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的口服控释制剂，其中所述制剂包含多于一种缓释包衣。
37.根据权利要求1-35中任一项所述的口服控释制剂，还包含密封包衣、缓冲包衣以及肠释包衣中的一种或多种。
38.治疗患有心力衰竭、心力衰竭的一个阶段、一类或一种表现或有发生或表现心力衰竭症状风险的个体的方法，所述方法包括对所述个体施用权利要求1-37中任一项所述的制剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述制剂以从约0.375 μ g/kg体重/分钟至约0.75 μ g/kg体重/分钟的速率将药物递送到血液。
40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述个体是人。
41.根据权利要求38-40中任一项所述的方法，还包括施用选自下列的药物:血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β阻滞剂、地高辛或神经激素调节剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、钙通道抗拮剂以及他汀类。
42.治疗患有肺高压的个体的方法，所述方法包括对所述个体施用权利要求1-37中的任一项所述的制剂。
43.根据权利要求42所述的方法，还包括施用磷酸二酯酶抑制剂或内皮素抗拮剂。
44.根据权利要求38-43中任一项所述的方法，还包括监测所述式(I)的化合物的血浆浓度，且如果必要，调节剂量以达到100-400ng/mL的范围内的血浆浓度的步骤。
【文档编号】A61P9/04GK104023725SQ201280050932
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年8月16日 优先权日:2011年8月16日
【发明者】大卫·马丁·凯耶, 盖伊·克里普纳, 吉萨·坦噶·玛利亚潘 申请人:贝克信息化心病和糖尿病学会控股有限公司