用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置制造方法
【专利摘要】本发明提供用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置。各装置包括粘膜粘附剂层和背衬层，并且选择各层中的pH，以使丁丙诺啡的吸收最大化。
【专利说明】用于传递丁丙诺啡的防滥用性粘膜粘附剂装置
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年8月18日提交的美国临时申请61/525，094的优先权。本申请还与1996年10月18日提交的美国专利申请08/734，519，现今1998年9月I日授权的美国专利5，800，832 ;2006年12月13日提交的美国专利申请11/639，408 ;2007年9月6日提交的美国专利申请11/817,915 ;和2011年7月15日提交的美国专利申请13/184，306，现今2012年4月3日授权的美国专利8，147，866相关。将上述申请的全部内容引入本文以作参考。
【背景技术】
[0003]丁丙诺啡(Buprenorphine)为局部 μ-阿片受体激动剂(partial μ -opiatereceptor agonist)、具有高亲和性且从受体缓慢结合并解离的ORLl/孤啡肽(nociceptin)受体激动剂，和κ -阿片受体拮抗剂。丁丙诺啡的跨粘膜生物利用率大于其口腔生物利用率，因此，已开始开发丁丙诺啡并以舌下剂型出售。丁丙诺啡通常可作为
Temgesic? 0.2mg舌下片剂和作为Buprenex? 0.3mg/ml胃肠外制剂,两者均适用于中度
至严重疼痛的治疗。
[0004]由于存在滥用丁丙诺啡，特别是以阿片样物质依赖的剂量使用的风险，已开发了其与纳洛酮(阿片样物质拮抗剂)的组合产品。向丁丙诺啡添加纳洛酮降低了丁丙诺啡在阿片样物质依赖的受试者的胃肠外滥用的可能性，因为注射的纳洛酮通过从受体位点置换非丁丙诺啡阿片样物质促进戒断，并阻止这些位点被丁丙诺啡占据。已实施了人的实验室研究以测试丁丙诺啡和纳洛酮的不同剂量比(Fudala P.J等人，Effectsof buprenorphine and naloxone in morphine-stabilized opioid addicts, (1998)Drug Alcohol Depend., 50(I):1-8 ；Mendelson J 等人，Buprenorphine and naloxonecombinations: the effects of three dose ratios in morphine-stabilized, opiate-dependent volunteers, (1999) Psychopharmacology 141:37-46)，并得出以下结论:以 2:1或4:1的w/w剂量比包含丁丙诺啡和纳洛酮的制剂对于阻止阿片滥用者应当是最佳的。Suboxone?:为以4:1的w/w剂量比包含丁丙诺啡和纳洛酮的丁丙诺啡的舌下丸剂，并且已被FDA批准用于治疗阿片样物质依赖。
【专利附图】
【附图说明】
[0005]图1为本发明的示例性实施方案的示意图。
[0006]图2为示出在施用如实施例4中所述的包含0.875/0.15mg、3.5/0.6mg和
5.25/0.9mg丁丙诺啡/纳洛酮的本发明的装置后，丁丙诺啡Cmax的剂量比例性的评价图表。
[0007]图3为示出在施用如实施例4中所述的包含0.875/0.15mg、3.5/0.6mg和
5.25/0.9mg 丁丙诺啡/纳洛酮的本发明的装置后，丁丙诺啡AUCinf的剂量-比例性的评价图表。[0008]图4为示出作为如实施例5中所述的纳洛酮戒断研究的一部分的、在受试者接收研究药物I小时内记录的COWS总分数的图表。
[0009]图5为示出作为实施例5中所述的纳洛酮戒断研究的一部分的、接收研究药物的受试者的血压、心率和氧饱和变化的图表。
【发明内容】
[0010]本发明至少部分地基于以下发现，即配置于两层粘膜粘附剂层(防滥用跨粘膜药物传递装置)中的阿片样物质激动剂，例如丁丙诺啡的生物利用率不仅受到粘膜粘附剂层的pH的影响，而且还受到双层膜的位于舌侧上的背衬层(backing layer)的pH的影响。该层可能包含或可能不包含阿片样物质拮抗剂，然而在背衬层组成的优选实施方案中，其不包含阿片样物质拮抗剂例如纳洛酮。因此，可选择粘膜粘附剂层的PH和背衬层的pH两者，以使丁丙诺啡从粘膜粘附剂层的吸收与从具有无缓冲的背衬层的装置的粘膜粘附剂层的吸收相似或更高，而纳洛酮如果存在于背衬层的话，则吸收受到阻碍。
[0011]本发明还至少部分地基于以下意外发现，具有缓冲背衬层的粘膜粘附剂装置可包含较小剂量的纳洛酮，同时还提供防滥用性。本领域认为，降低纳洛酮剂量以使丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比高于4:1的比，能有效地提供防滥用性。在某些实施方案中，在本发明的粘膜粘附剂装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮之w/w比在4:1和10:1之间。在具体实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比为6:1。这样的装置是有利的，因为其在较低纳洛酮剂量下可提供有效的防滥用性。
[0012]本发明的主旨不在于背衬层中纳洛酮的需求。在某些实施方案中，当通过注射滥用时，促进戒断所需的纳洛酮的量低至0.1mg0在某些实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮的剂量最大比为10:1并且可低至1:1。在某些实施方案中，丁丙诺啡与纳洛酮的剂量比为10:1至4:1。在具体实施方案中，所述比为6:1。
[0013]在某些实施方案中，本发明提`供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂的装置，所述装置包括:
[0014]包含缓冲至约4.0和约6.0之间的pH的丁丙诺啡的粘膜粘附剂层；和
[0015]缓冲至约4.0和约4.8之间的pH的背衬层。
[0016]在某些实施方案中，优化了丁丙诺啡通过口腔粘膜的吸收并且提供治疗有效剂量的丁丙诺啡。在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮。在某些实施方案中，装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比在1:1和10:1之间。在某些实施方案中，所述比在约4:1和10:1之间。在优选实施方案中，装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮w/w之比为6:1。
[0017]在某些实施方案中，本发明提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括:
[0018]包含缓冲至约4.0和约6.0之间的pH的丁丙诺啡的粘膜粘附剂层；
[0019]和缓冲至约4.0和约4.8之间的pH的背衬层；
[0020]其中从装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40%。在某些实施方案中，生物利用率为约60%。在某些实施方案中，生物利用率为约65%。在某些实施方案中，生物利用率为约 75%。
[0021]在某些实施方案中，将粘膜粘附剂层缓冲至pH在约4.50和约5.50之间，和将背衬层缓冲至pH在约4.10和约4.4之间。在优选实施方案中，将粘膜粘附剂层缓冲至pH为约4.75和将背衬层缓冲至pH为约4.25。
[0022]在某些实施方案中，装置包含约0.075_12mg 丁丙诺啡。在某些实施方案中，丁丙诺啡的量为0.15-12mg 丁丙诺啡。在某些实施方案中，装置还包含约0.0125-2mg纳洛酮。在某些实施方案中，纳洛酮的量为约0.l-2mg。在某些实施方案中，从装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40%。
[0023]在某些实施方案中，本发明提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括:
[0024]包含丁丙诺啡并缓冲至第一 pH的粘膜粘附剂层；
[0025]缓冲至第二 pH的背衬层；
[0026]选择不阻碍丁丙诺啡跨粘膜传递的第二 pH，从而使丁丙诺啡的生物利用率大于40%。在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮，并且阻碍纳洛酮的传递。
[0027]在某些实施方案中，本发明还提供在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括:
[0028]包含丁丙诺啡并缓冲至第一 pH的粘膜粘附剂层，
[0029]缓冲至第二 pH的背衬层，
[0030]选择不阻碍丁丙诺啡向粘膜的单向传递梯度的第一 pH和第二 pH，从而使装置提供的丁丙诺啡的总生物利用率与其中背衬层的PH未调节的相同装置提供的丁丙诺啡的总生物利用率相似。在一个实施方案中，背衬层包含纳洛酮，并且阻碍纳洛酮的传递。
[0031]在某些实施方案中，在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的滥用阻止粘膜粘附剂装置包括:
[0032]包含丁丙诺啡并缓冲至第一 pH的粘膜粘附剂层以及缓冲至第二 pH的背衬层；
[0033]其中第一 pH在约4.0和约6.0之间；
[0034]其中第二 pH在约4.0和约4.8之间。
[0035]在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮。在某些实施方案中，配置于装置中的丁丙诺啡和纳洛酮以丁丙诺啡:纳洛酮的w/w比为约4:1至约10:1存在。在一个实施方案中，所述比为约6:1。
[0036]在某些实施方案中，第一 pH在约4.50和约5.50之间并且第二 pH在约4.10和约
4.4之间。在具体实施方案中，第一 pH为约4.75和第二 pH为约4.25。在某些实施方案中，装置包含约0.075至12mg 丁丙诺啡和约0.0125-2mg纳洛酮。
[0037]在某些实施方案中，在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置包括:
[0038]包含丁丙诺啡并缓冲至第一 pH的粘膜粘附剂层以及缓冲至第二 pH的背衬层；
[0039]其中第一 pH在约4.0和约6.0之间；
[0040]其中第二 pH在约4.0和约4.8之间；和
[0041]其中从装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40%。在某些实施方案中，背衬层包含纳洛酮。
[0042]在某些实施方案中，第一 pH在约4.50和约5.50之间并且第二 pH在约4.10和约
4.4之间。在具体实施方案中，第 一 pH为约4.75和第二 pH为约4.25。在某些实施方案中，装置包含约0.075至12mg 丁丙诺啡和约0.0125-2mg纳洛酮。
[0043]在优选实施方案中，在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置包括:
[0044]包含丁丙诺啡并缓冲至第一 pH的粘膜粘附剂层以及包含纳洛酮且缓冲至第二 pH的背衬层；
[0045]其中第一 pH为约4.75;
[0046]其中第二 pH为约4.25 ;和
[0047]其中配置于装置中的丁丙诺啡和纳洛酮以丁丙诺啡:纳洛酮的w/w比为约6:1存在。
[0048]在某些实施方案中，还提供对受试者治疗疼痛或控制阿片样物质依赖的方法。所述方法通常包括向有需要的受试者施用本发明的防滥用性粘膜粘附剂装置，从而使受试者的疼痛得到治疗或阿片样物质依赖得到控制。
【具体实施方式】
[0049]定义
[0050]关于此处使用的某些术语的含义，提供以下定义作为指导。
[0051]作为本文所使用的冠词“一种”，除非另有说明，否则指“一种或多种”或者“至少一种”。即，关于由不定冠词“一种”所表示的本发明的任意元素不排除存在多于一种元素的可能性。
[0052]如此处所使用的，术语“吸收”指物质，例如药物进入血流的过程。吸收可通过药物动力学参数，例如AUCinf和Cmax来测量。
[0053]如此处所使用的，术语“急性疼痛”指特征为持续时间短，例如三至六个月的疼痛。急性疼痛典型地与组织损伤相关，并且以可容易描述和观察的方式表现。例如，可引起排汗或心率增加。急性疼痛还可随时间增强，和/或间歇发生。
[0054]如此处所使用的，术语“生物利用率”如21CFR320.1节中所定义的，指活性成分或活性部分从药物吸收并在作用部位可得的速度和程度。术语“可生物利用的”、“绝对生物利用率”或“总生物利用率”指包括通过粘膜(即，跨粘膜)和通过GI道传送的量的总生物利用率。术语“绝对生物利用率”指通过非静脉内施用(即，跨粘膜、口腔、直肠、经皮、皮下或舌下施用)吸收的药物与静脉内施用后相同药物的生物利用率相比的分数。所述比较是剂量标准化的，即，为了最终说明不同剂量，通过除以相应的施用剂量来校正吸收量。在某些实施方案中，本发明的粘膜粘附剂装置提供等于或大于40%，例如，40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% 或 100% 的阿片样物质激动剂丁丙诺啡的绝对生物利用率。
[0055]如此处所使用的，术语“生物等效”或“生物等效的”如2ICFR第320.1节中定义的，指在一种和另一种药物产品中活性成分或活性部分吸收速度和程度不存在显著差异。对于生物等效，生物等效活 性的药物动力学参数Cmax和AUC分别落入80%-125%范围内。在
某些实施方案中，本发明的装置可生物等效于Suboxoneκ舌下片剂。对于包含2.0/0.5mg和8.0/2.0mg的丁丙诺啡/纳洛酮的Suboxone?舌下片剂的药物动力学参数例如Cniax和
AUCinf,包含于SuboxoneirfI的产品标签中，将其整体引入本文作为参考。
[0056]如此处所使用的，术语“慢性疼痛”指在伤害或疾病的正常恢复期外仍持续的疼痛。慢性疼痛可以是持续或间歇的。慢性疼痛的常见原因包括但不局限于，关节炎、癌症、反射性交感神经营养不良综合征(RSDS)、重复应力损伤(repetitive stress injuries)、带状疱疹、头痛、纤维肌痛、和糖尿病性神经病变、下背痛、颈肩痛、中度至严重骨关节炎、和患严重偏头痛的患者。
[0057]除非另有说明，否则此处所使用的术语“丁丙诺啡”，包括丁丙诺啡的任何药学上可接受形式，包括但不局限于其盐、酯和前药。在一个实施方案中，术语“丁丙诺啡”指盐酸丁丙诺啡。如此处所使用的，术语“丁丙诺啡衍生物”指具有与丁丙诺啡相似结构和功能的化合物。在某些实施方案中，丁丙诺啡衍生物包括下式的那些:
[0058]
【权利要求】
1.一种在控制疼痛或阿片样物质依赖中使用的防滥用性粘膜粘附剂装置，所述装置包括: 包含有效量的缓冲至约4.0和约6.0之间的pH的丁丙诺啡的粘膜粘附剂层；和 缓冲至约4.0和约4.8之间的pH的背衬层。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述背衬层包含有效量的纳洛酮，并且其中所述装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮的w/w比在1:1和10:1之间。
3.根据权利要求2所述的装置，其中所述装置中存在的丁丙诺啡与纳洛酮的w/w比为6:1。
4.根据权利要求3所述的装置，其中将所述粘膜粘附剂层缓冲至pH在约4.50和约5.50之间，并且其中将所述背衬层缓冲至pH在约4.10和约4.4之间。
5.根据权利要求4所述的装置，其中将所述粘膜粘附剂层缓冲至pH为约4.75，并且将所述背衬层缓冲至PH为约4.25。
6.根据权利要求1所述的装置，其包含约0.075-12mg 丁丙诺啡。
7.根据权利要求2所述的装置，其包含约0.0125-2mg纳洛酮。
8.根据权利要求1所述的装置，其中从所述装置吸收的丁丙诺啡的生物利用率大于40%。`
【文档编号】A61P25/36GK103889508SQ201280051202
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年8月20日 优先权日:2011年8月18日
【发明者】A·芬恩, N·维斯特 申请人:拜欧帝力威瑞科学有限公司