一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂的制作方法

一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂的制作方法
【专利摘要】一种用于包括至少一穿孔的口腔给药的可溶性固溶体穿孔（SSP）贴剂。所述可溶性SSP贴剂可能包括至少一个穿孔。所述至少一个穿孔包含第一药物，并且配置用于能刺穿口腔外层，以及时供给所述第一药物。所述至少一个穿孔可以穿透口腔的上皮层，并且将抗偏头痛药物供给至粘膜下层的血管。
【专利说明】一种用于偏头痛治疗的可溶性固溶体穿孔贴剂
[0001]在线申请的交叉引用
根据美国临时申请号61/552，792(申请日为2011年10月28日)的35 USC § 119(e)，本申请要求优先权，在此通过引用其整体将其并入本文。
[0002]本申请的主题涉及美国专利申请号11/991,682 (申请日为2008年4月28日，代理人案号:(840.0001)，美国专利申请号13/364,438，申请日为2012年2月2日，代理人案号:(840.0002)，美国专利申请号11/285 669，申请日为2005年11月21日，代理人案号:(840.0004)，美国专利申请号10/767,359，申请日为2004年I月28日，代理人案号:(840.0006)，和美国专利申请号10/179,749，申请日为2002年6月25日，代理人案号:(840.0003)，在此引入其全部内容作为参考。
【技术领域】
[0003]本发明涉及到一种可溶性的固溶体穿孔(SSP)贴剂，更特别的是，涉及到一种用来治疗偏头痛的所述可溶性的SSP贴剂。
【背景技术】
[0004]偏头痛是一种大脑功能的基础疾病，通常表现为感觉的过度反应，从而导致周期性头痛或其他神经系统障碍。在美国，大约21万妇女有偏头痛的问题，大约有10%的人口至少偶尔有偏头痛。偏头痛比糖尿病、癫痫、哮喘或其结合更为普遍。偏头痛通常持续约4至72小时。偏头痛患者在头痛发作间隙没有头痛的症状，但可能会有下一次发作的恐惧。 [0005]偏头痛的症状可能包括前驱症状、先兆、和/或头痛。偏头痛的前驱症状阶段可发生在主要头痛发生之前的几个小时或几天内。在前驱症状阶段，病人可能会出现以下症状:抑郁、多动、兴奋、烦躁不安、对光或声音敏感、腹泻或便秘、以及嗜睡。并非所有偏头痛患者都会经历先兆阶段。先兆阶段典型持续头痛不高于一小时。大多数的先兆阶段会持续头痛15至60分钟。先兆阶段往往有视觉、感觉或运动症状的特征，也可能会有语言障碍。最常见的先兆症状是视觉症状。例如，常见的先兆症状包括闪烁、斑点、锯齿线、星星、或微微发亮的区域。此外，还可能出现盲点或视野狭隘。不太常见的先兆症状包括言语障碍、意识模糊、刺痛或麻木，四肢无力、和混乱。成人的头痛阶段可能会持续几个小时或三天。头痛阶段的特征可以是在头的一侧或整个头部悸动疼痛。大多数偏头痛患者会出现恶心、伴有或不伴有呕吐。大多数偏头痛患者对光线和噪音非常敏感。一个患有偏头痛的人，可能也经历着苍白、出汗、并有手脚冰凉。此外，这样的人，一个偏头痛患者，也会有视力障碍、虚弱、腹泻、僵硬或脆弱的脖子、厌食等症状。
[0006]偏头痛的具体机制仍是研究和学习的对象。但是一般认为，偏头痛是由大脑和头部的血管壁快速扩张和变窄造成的。某些因素已经确定，这些因素让易感人群引发偏头痛。这些因素可能是压力，压力的缓解，缺乏食物或不经常吃饭，食物含有谷氨酸钠(MSG)、酪胺(某些特定的食物，如巧克力)、柑橘类水果或乳酪、酒精(尤其是红酒)、过度疲劳(身体或精神的)，睡眠方式的改变(如熬夜或周末睡懒觉)、或内分泌因素(例如，月经，避孕药或男性女性因为年龄变化导致的荷尔蒙变化)等。
[0007]因为偏头痛是一种综合症，对一个患者的成功治疗可能对其他患者没有效果。对治疗新方法和新的给药方法的研究一直在进行，这显示着减轻偏头痛在治疗学上的潜力。
[0008]偏头痛的治疗因为缺乏一个对所有患者简单有效的治疗，所以显得很复杂。为了治疗相同类型的偏头痛，我们需要选择用于治疗这些偏头痛的要么失败要么预防的方法。此外，并发症也包括长期使用目前使用的药物将导致药物依赖。另一个重要的考虑因素是，目前使用的更有效的抗偏头痛药由于长期使用会产生严重限制药物使用的副作用。因此，一种用于治疗偏头痛或相关疾病通用且有效的给药变得很有必要，所述给药能够预防或减轻已有的偏头痛。
[0009]—种典型的向偏头痛患者口服给药双氢麦角胺(DHE)的方法,其疗效具有很大的局限性。由于在胃肠道中降解和药物的低吸收性，DHE的口服剂量通常是约20-30毫克的大剂量。所述大剂量会导致恶心、呕吐和其他不受欢迎的副作用。据估计，约2-10%的活性不改变的药物能实际到达血流。而口服给药需要2-3小时才能有效减少偏头痛症状。为了具有更快的疗效，则可以使用鼻喷给药，但鼻喷给药也有显著的局限性。一个2毫克药物量的双氢麦角胺鼻腔用药用盐必须给药4个鼻内喷雾药物，并随后减少意外口服的全身吸收DHE溶液。DHE的注射方式也可以用于偏头痛的治疗。虽然通过DHE的肠胃外给药至血流和其他非注射给药的方式相比，可以使用更低的剂量，到诊所去注射的不便利及其他自我给药潜在的问题是不言而喻的。基本上，类似限制也适用于曲坦类药物的使用。

【发明内容】

[0010]技术问题
本发明实施例克服了上述缺点和其它上面没有说明的缺点。另外，本发明不需要克服上述缺点，并且本发明的一个实施例可以不克服上述的任何问题。
[0011 ] 根据本发明的一个方面，本发明提供了一种包含抗偏头痛的药物的可溶性固溶体穿孔(SSP)贴剂，可以用于有效而迅速的治疗偏头痛。
[0012]按照本发明的另一方面，一种可溶性固溶体穿孔SSP贴剂可以允许口腔用药，从而有效和快速治疗偏头痛。这种给药方法可以使可溶性SSP贴剂用相对较少剂量的治疗化合物治疗偏头痛，从而最大限度地减少其中的副作用。
[0013]根据本发明的另一方面，一种可溶性SSP贴剂还可能包括如曲坦类药物或双氢麦角胺(DHE)等活性药物，用于治疗头痛的急性发作期，并且更有效，更少副作用。
[0014]根据本发明的另一方面，一种可溶性的SSP贴剂可能含有生物黏附性能，使得所述可溶性SSP贴剂可以在应用到颊粘膜时粘附并结合到肌肉组织。
[0015]根据本发明的另一方面，一种可溶性的SSP贴剂可能由快速溶解和/或膨胀的材料成型加工得到。
[0016]根据本发明的另一方面，一种可溶性的SSP贴剂可能包括一个含有佐助药物的存储层。所述存储层可能包括在一个基底层内并且所述佐助药物可能和存储在至少一个穿孔内的主要药物相同或不同。 [0017]根据本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防和急性偏头痛治疗的可溶性的SSP贴剂。[0018]技术方案
根据 本发明的一个实施例，一种用于口服用药的可溶性固溶体穿孔(SSP)贴剂可能包括至少一个穿孔。所述至少一个穿孔用于包含一种第一药物和刺穿口腔外层，以及时释放所述第一药物。所述至少一个穿孔可以用于穿透口腔的上皮层，并且将抗偏头痛药物释放至粘膜下层。
[0019]所述至少一个穿孔是由可溶性的生物相容性材料构成，并足够强力能穿刺上皮层，从而生物粘着在口腔内。例如，至少一个穿孔由羧甲基纤维素钠(Na-CMC)组成。可溶性SSP贴剂在大约I平方厘米的面积内，包括大约20到100个穿孔。
[0020]所述至少一个穿孔被构造成一种细长结构，所述细长结构足够成以穿透口腔的外层、以将第一药物释放到粘膜下层的血管中，并防止损伤粘膜下层的血管。至少一个穿孔的长度在大约700到1800 μ m之间。至少一个穿孔的长度短于2000 μ m。至少一个穿孔被用于粘附到口腔，直至至少一个穿孔被完全溶解以及所述第一药物被全部释放。
[0021]所述第一药物包括一种抗偏头痛药物。例如,第一药物包括至少一种曲坦类药物或双氢麦角胺(DHE)。更进一步的是，第一药物包括至少一种止痛药或麻醉药。例如，第一药物包括至少一种非留体抗炎药(NSAID)。另外，第一药物包括芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮、吗啡、胰高血糖素和肾上腺素中的至少一种。
[0022]根据本发明的另一个实施例，所述可溶性SSP贴剂进一步包括一个基底层。该基底层形成在所述至少一个穿孔的一端，并且配置用于提供即时粘膜粘附到口腔上。该基底层可能包括一个含有第二药物的存储层。所述第二药物可能和所述第一药物相同或不同。所述第二药物为用于抑制感染的抗病毒药物或抗菌药物中的至少一种。
[0023]根据本发明的另一个实施例，所述可溶性SSP贴剂可能进一步包括一个背层，所述背层形成在基底层上，以覆盖基底层的一侧，并且配置用于保护所述至少一个穿孔不受唾液和舌头运动的影响。所述背层可能包括调味剂和着色成分以遮掩药物的味道。所述背层是一种可溶性可食用的材料。所述背层可以用一种与至少一个穿孔及基底层材料不同的材料来制造。所述背层的溶解速度慢于至少一个穿孔和基底层的溶解速度。
[0024]有益效果
一种可溶性的固溶体穿孔(SSP)贴剂可能与颊给药的方式供给小剂量的偏头痛药物相t匕，能更有效的治疗偏头痛。因此，，所述可溶性SSP贴剂可能在大脑靶区域在治疗水平内将药物的吸收程度最大化，且将副作用最小化。
【专利附图】

【附图说明】
[0025]本发明的上述和其他的方面、特征和其他优势在以下详细说明和附图的结合下将会得到充分的理解。
[0026]图1示出的是颊粘膜的剖视图；
图2A示出的是根据本发明的至少一个实施例的一种可溶性SSP贴剂；
图2B示出的是图2A中一种可溶性SSP贴剂的一部分的放大图；
图3示出的是根据本发明的至少一个实施例的一种可溶性SSP贴剂的电子显微镜扫描
图；
图4示出的是根据本发明的至少一个实施例的一种可溶性SSP贴剂被应用到口腔黏膜；
图5示出的是使用根据本发明的一个实施例的一种可溶性SSP贴剂经颊膜供给抗偏头痛药物结果的曲线图；
图6示出的根据本发明的至少一个实施例的一种可溶性SSP贴剂的制造方法；
图7示出的根据本发明的至少一个实施例的一种可溶性SSP贴剂的模具。
【具体实施方式】
[0027]参考本发明详细的实施例，所述实施例将配合附图一起进行说明，其中自始至终类似的参考标号指代相似的元件 。下列所说明的实施例，通过参考附图以解释本发明。
[0028]除非另有说明，本发明的实践过程中将会用到，在本领域的技术范围内的工程、化学、生物化学、药理学和药物递送的传统方法。文献将充分说明这些技术。所有本文引用的出版物，专利和专利申请，不论上文或下文，都以其整体作为参考并入本文。
[0029]根据本发明至少一个实施例，一种可溶性的固溶体穿孔(SSP)贴剂可以用于以相对较少剂量有效地治疗偏头痛。可溶性SSP贴剂可以包含抗偏头痛药物，例如双氢麦角胺、曲坦和/或与偏头痛有效剂量相当的药物盐。这种可溶性SSP贴剂可以允许抗偏头痛药物的口腔含化给药、口腔给药、和/或反式口服给药。因此，可溶性SSP贴剂可将抗偏头痛药物的有效成分有效注入进入血液中，从而在目标脑部区域在治疗水平之内最大限度地提高了吸收DHE或曲坦类药物的程度，并减少了副作用。也就是说，，可溶性SSP贴剂可通过根据本发明的至少一个实施例的颊给药或口腔给药穿过口腔粘膜注射DHE和/或曲坦类药物。自DHE和/或曲坦类通过口腔粘膜被吸收时，与典型的给药药物量相比，偏头痛可以用较低剂量的药物有效和快速地治疗。这种低剂量的治疗偏头痛的方式可能降低不良反应。此外，根据本发明的实施例，可溶性SSP贴剂可以通过一种反式颊途径和一种反式口腔途径来注射抗偏头痛的药物。因此，可溶性SSP贴剂可以用易于给药，以接近脑部血管的、有效的途径注射抗偏头痛的药物。
[0030]可溶性SSP贴剂可称为一种微针、一种微针阵列、一种微针系统、和/或一种微针的SSP系统。虽然在整个说明书中说明可溶性SSP贴剂具有一个用于口腔给药和反式口腔给药的结构，但本发明并不限于此。
[0031]在下文中，将参考图1到图4中所说明的，根据本发明实施例的一种可溶性SSP贴剂和通过X光照射可溶性SSP贴剂的给予抗偏头痛药物的方法。如所说明的，按照本发明至少一个实施例，可溶性SSP贴剂允许颊给药和/或口腔内供给一种抗偏头痛药物。也就是说，可溶性SSP贴剂可以在口腔粘膜供给该抗偏头痛药物。图1中，说明的是可溶性SSP贴剂的颊给药或口腔给药。
[0032]图1所示是一个颊粘膜的剖视图。
[0033]颊粘膜是位于口腔内部的粘膜。颊粘膜可被称为口腔粘膜。如图1所示，颊黏膜100可能包括上皮细胞110、固有层120、和黏膜下层130。颊粘膜100还可以包括上皮细胞110和固有层120之间的基底膜。
[0034]上皮细胞110可以是复层鳞状层。上皮细胞110可包括在其最外部分的渗透性屏障。所述渗透屏障的厚度大约是200 μ m。渗透屏障可以是来自所谓的膜包衣颗粒(MCG)衍生的细胞间材料的结果。[0035]除了如MCG的渗透屏障，上皮细胞110和固有层120之间的基底膜可以是附加渗透性屏障，以同样作为抗渗透的用途。然而，外上皮仍然被认为是粘膜渗透的限速步。基底膜的结构通常不够稠密不足以排除即使是相对大的分子，并且比皮肤更可容忍微针的插入。根据本发明至少一个实施例，至少可溶性SSP贴剂的一个穿孔可以穿透颊粘膜100的通透性屏障，并形成一个通道，以为上皮细胞Iio和固有层120下的血管提供抗偏头痛药。
[0036]根据所说明的，上皮细胞110和固有层120,是一个表皮或表皮层,一般不含血管。所述表皮通过扩散到粘膜下层130和从粘膜下层130来自由的交换代谢产物。黏膜下层130可以紧挨表皮下方。在表皮层的下方，当黏膜下层130存在时，其可以被称为真皮或真皮层。真皮层的厚度约为I至3毫米。真皮包含血管，淋巴管和神经。一旦可溶性SSP贴剂给予的抗偏头痛药进入真皮层，该抗偏头痛药中介通过系统循环灌注。
[0037]如所说明的，根据本发明至少一个实施例，可溶性SSP贴剂被应用在颊粘膜100的预定区域以用于治疗偏头痛。可溶性SSP贴剂可以穿透颊粘膜100的表皮，形成一个到真皮层的通道，以提供偏头痛药物给血管。由于可溶性SSP贴剂应用在密度较小的口腔，相对较大的分子量的偏头痛药物被快速地传递到预定区域的脑部血管，而没有过多的疼痛和出血。在下文中， 根据本发明至少一个实施例，将可溶性SSP贴剂如图2所说明。
[0038]图2A示出了根据本发明至少一个实施例的一种可溶性SSP贴剂。图2B示出的是图2A中可溶性SSP贴剂的部分放大图。图3是根据本发明至少一个实施例的对一种可溶性SSP贴剂的扫描电子显微镜(SEM)图像。
[0039]如图2A所示，可溶性SSP贴剂可包括根据本发明的至少一个实施例的背层210、基底层220，和多个穿孔240。如图所示，可溶性SSP贴剂可包括至少一个穿孔240，其可以被称为微针。例如，可溶性SSP贴剂可以包括至少在I平方厘米的面积内有20到500个穿孔240。优选地，可溶性SSP贴剂可以在约I平方厘米的面积内有大约20到100个穿孔。
[0040]根据本发明的至少一个实施例，穿孔240可包含抗偏头痛药物。例如，活性成分(DHE或曲坦类药物的固体形式)都包含在穿孔240内。穿孔240的主要功能可能是刺破上皮细胞110的外层、及时开始给药、并粘附在口腔组织直至穿孔240和/或可溶性SSP贴剂完全溶解，并且所有的在穿孔240和/或可溶性SSP贴剂的药物贴剂一起被供给。穿孔器240可以保持一个开放的通道帮助后续的给药，直到微通道关闭和入口通道可能会依赖于穿孔240收缩或扩张，这取决于穿孔240和/或可溶性SSP贴剂溶解或溶胀后穿孔240的材料性能。
[0041]穿孔240可形成一种固体基质。穿孔240可以足够强壮和完整以刺穿外部鳞状复层上皮层。穿孔240可以由一种溶解基质以即时的生物粘附到口腔组织。因此，穿孔240和/或可溶性SSP贴剂200开始溶解时，包括抗偏头痛药物的穿孔240已经渗透到靶组织，例如口腔组织。穿孔240和/或可溶性SSP贴剂200可以在比较短的时间间隔内被溶解和吞噬。例如，穿孔240可以在几十秒钟至几个小时之间被溶解和吞食。只要穿孔240和/或SSP贴剂200适度快的溶解，就能强大到足以穿透上皮细胞，从根本上说，任何生物相容性的材料都可以用作穿孔240和/或SSP贴剂200的材料。例如，一种羧甲基纤维素钠(Na-CMC)可以用作穿孔240和/或SSP贴剂200的材料，因为Na-CMC是惰性的且适合于微针及制造的。
[0042]穿孔240可以具有一个锋利的端部以刺穿口腔组织，例如颊粘膜100。穿孔240可以具有如下形状之一:一根直杆、一根锥形杆、一个金字塔形、一个楔形、一根针、一个刀片。然而，本发明并不限于此。穿孔240可以是刺穿口腔组织外部的其他任何形状。
[0043]穿孔240可以是一个细长的结构，其足够长以刺穿外部的障碍。穿孔240的长度可以是I到2000 μ m。特别的，每个微针240的长度可以是700到1800 μ m。在显微镜下，颊组织并不平坦，而是崎岖的表面，且深度不同。另外，上皮细胞110的厚度以及口腔组织的弹性也不尽相同。据此，穿孔240的长度应当足够刺穿口腔组织并能将偏头痛药物供给给上皮细胞110和固有层120下的血管组织。一个理想化的刺穿深度是一个范围的值，而非仅仅一个值，这是为了有效的药物供给且无痛无血的渗透。穿孔240的刺穿深度可能影响疼痛以及供给效率。根据本发明的至少一个实施例，穿孔240的刺穿深度可小于2000 μ m,穿孔240会插入到通过上皮110的最外层的颊组织，而不会刺穿到粘膜下层130，因此，穿孔240可以不接触神经和血管。[0044]如图2A所示，根据本发明至少一个实施例，可溶性SSP贴剂200可进一步包括基底层220及焉层210。
[0045]基底层220可即时粘附在口腔组织。另外，根据本发明至少一个实施例，基底层220可提供如DHE或曲坦类药物的存储层。基底层220的作用是附着在口腔组织和用于持续供给额外的药物。基底层220的厚度可能会有所不同。其中附加的和持续的药物释放是必需的，基底层220可以被构造以含有较多的药物。例如，基底层220可能包含第二药物221，如抑制感染的防病毒和/或抗菌保护药物，如图2B所示，这样的第二药物221可以与包含在穿孔240内的第一药物241不同，但本发明并不限于此。在一些实施例中，第二药物221可以与穿孔240内的第一药物241相同。虽然第一和第二药物221和241都是药物颗粒，但本发明并不限于此。例如，第一和第二药物221和241可以是固体形式和半固体形式。
[0046]根据本发明的至少一个实施例，背层210可能形成在基底层220。例如，背层210可覆盖基底层220的至少一个外侧。背层210可以至少能保护穿孔240不受唾液和舌头运动的影响。
[0047]背层210可含有调味剂和着色成分以掩盖药物的味道。背层210可以由可溶性的和可食用基质的材料做成，但本发明并不限于此。在一些实施例中，背层210可为非可溶的基质，这取决于应用。
[0048]为了帮助穿孔240和/或基底层220彻底溶解，背层210可以用不同于穿孔240和/或基底层220的材料制成。例如，背层210可用溶解速度比穿孔240和基底层220慢的材料制成。背层210可以通过直接压片、干法造粒和湿法制粒中的至少一种方法来制备。形成背层210之后，背层210可与基底层220和穿孔240相结合，例如，背层210可在穿孔240的基极层相粘结。
[0049]可溶性SSP贴剂200可进一步包括一个包含辅助药物的固体或半固体形式的存储层。这样的存储层可以被用来提供持续的和可控的抗偏头痛药如DHE与曲坦类药物的进入或穿过生物屏障的供给，这样扩散通道在被穿孔240插入和溶解之后被创建和保持开放。例如，一个存储层可以至少被包括在基底层220和穿孔240的至少一种中，但本发明并不限于此。这样的存储层可以形成为层的形状，被包括在穿孔240和基底层220之间和/或基底层220和焉层240之间，而且，该存储层可由与芽孔240、基底层220、焉层210中的至少一个不同的材料组成，以此控制主要药物和辅助药物的供给。可替代地，存储层可以由与穿孔240、基底层220或背层210中的至少一个的材料相同的材料组成。此外，辅助药物可以和包含在穿孔240的主要药物大致或基本相同。例如，辅助药物可以是抗偏头痛药如DHE与曲坦类药物，但本发明并不限于此。在一些实施例中，辅助药物，可以与主要药物不同。例如，辅助药物可以是抗病毒和/或抗菌的药物。
[0050]如图2A和2B所示，可溶性SSP贴剂200可以是长方形、特定尺寸、和组成成分，但本发明并不限于此。可溶性SSP贴剂的形状、尺寸、组成成分，以及面密度可能影响药物的释放浓度。相应的，可溶性SSP贴剂的形状、尺寸和组成成分以及面密度可以根据所期望的药物释放速度而变化。
[0051]可溶性SSP贴剂200被说明为含有DHE与曲坦类药物中的至少一种。本发明，然而，并不限于此。在一些实施例中，可溶性SSP贴剂200包括以下至少一种:β-阻断剂、钙通道阻断剂、抗抑郁药、选择性5-ΗΤ I兴奋剂(曲坦)、镇静剂、局部麻醉剂、肾上腺素阻断剂和上述的混合物。此外，可溶性SSP贴剂200还可包括下列至少一种:马来酸二甲麦角新碱、盐酸普萘洛尔、酒石酸麦角胺、一种血管收缩剂、阿米替林、一种抗抑郁药(丙戊酸)、一种抗惊厥药、维拉帕米、及一种钙通道阻断剂。
[0052]图4所示，根据本发明的至少一个实施例，一种可溶性SSP贴剂可以应用在口腔粘膜上。
[0053]如图4所示，根据本发明的至少一个实施例，可溶性SSP贴剂200可以放置在并保持在患者的嘴里，或者与脸颊相邻和/或在上嘴唇和牙龈之间。也就是说，可溶性SSP贴剂可以通过颊给药的方式供给抗头痛的药物。可溶性SSP贴剂会因为嘴里的水汽或唾液而开始溶解。通过口腔，如颊和舌下这种供给抗偏头痛药的方式是一种能用于实现全身或疫苗接种的效果非常有效 的方式。
[0054]图5示出的是，通过使用一种根据本发明的一个实施例的可溶性SSP贴剂，经颊膜提供一种抗偏头痛药物的结果曲线图。
[0055]根据图5，图中示出了通过体外溶解实验获得颊溶解剖视图。在体外溶解实验中，舒马曲坦被用作一种抗偏头痛药物。在注射舒马曲坦时，使用了可溶性SSP贴剂200，同时，测定舒马曲坦颊溶解剖视图。舒马曲坦的制备如下:i)海藻糖和CMC按预定的比率溶解在D.1水中以形成凝胶；ii)在室温下，该凝胶通过离心分离5分钟，浇铸到模具中；以及iii)穿孔基质从模具中分离，并切成I平方厘米的圆盘，且当凝胶完全干燥时，分别具有45个穿孔。
[0056]在体外溶解实验中，一种改良的弗朗兹细胞被用在猪颊膜上，D.1水(去离子)作为接收器介质。以预定的间隔，如15、30、45、60分钟，2、4和6小时，整个接收机的量都被扩散细胞的接收器收集，新鲜接收器介质也被重新填充。通过高效液相色谱(HPLC)测定样品中的舒马普坦的含量。
[0057]在体外溶解实验中，SSP贴剂的穿孔可由24%舒马曲坦，6%的海藻糖和最初流量速度为700ug/cm2/h的70%的Na-CMC组成。用80%的药物载药量的SSP贴剂，以1700ug/cm2/h的速度被送到如图5所示的曲线图。图5所示的颊流量剖视图示出了 SSP贴剂按照本发明的至少一个实施例，供给高效。例如，SSP贴剂可在4小时内，提供高达6mg总量的舒马曲坦，这是在用于更有效药物的传速量上有前途的。
[0058]图6示出了根据本发明的至少一种实施例的可溶性SSP贴剂的制造方法。[0059]参考图6，一种可溶性SSP贴剂的一个模具可以在步骤S6010进行制备。例如，图7中的模具可以通过精密加工，例如研磨、精密加工(例如，MEMS)、激光为基础的加工和放电加工。对于典型模具的说明，请参见例子，美国专利申请号13/364，438，(于2012年2月2日申请，代理人案号:(840.0002))，在此，引入其全部内容作为参考。
[0060]在步骤S6020中，含有一种基质材料和一种预定药物的溶液，可能被投进模具中并干燥。这种溶液可以至少是一种液体、胶体溶液或熔融糖。这种预定的药物可以是一种如DHE或曲坦类药物的抗偏头痛类药物。然而，本发明并不限于此。与将活性类药物浇铸到模具中不同的是，像注射类配药这样精确的分液器也会被使用到。在本例中，活性药物溶液可能分配于每个穿孔模具中。根据本发明的至少一个实施例，Na-CMC通过使用分液器精确地填充到模具中。用于准备和浇铸包括预定药物的溶液，例如，申请号为11/991,682的美国专利，提交于2008年4月28日，代理人案号:(840.0001)，在此，引入其全部内容作为参考。
[0061]在步骤S6030中，一个生物粘附层和一个软质水凝胶层可能在填充后依次进行浇铸。例如，生物粘附层可能是一个基底层、软质水凝胶层可能是一个背层。取决于液体溶液的粘度和其他物理化学性能，附加力，如离心力或压缩力可能被应用。
[0062]在步骤S6040中，模具可以干燥以形成一种固溶体。例如，为了干燥，空气干燥、真空干燥、冷冻干燥的至少一种可能被应用。
[0063]在步骤S6050中，一旦所述固溶体彻底变干，干燥后的固溶体可以从模具中分离出来，并被切成用于口腔给药的适当形状和尺寸。所述形状和尺寸可能根据所需药物释放速率来变化。根据本发明的至少一个实施例，可溶性SSP贴剂的一种尺寸可以是I到2平方厘米。
[0064]如上所述，熔融糖可被用作制作SSP贴剂的材料。在这种情况下，包括预定的药物的糖可以在比分解温度低的的温度下一起熔融。例如，蔗糖可以在约160°C下熔融。所述包括该预定的药物的熔融蔗糖可以浇铸在模具中并冷却。在使用一个准确的分液器如注射式分液器中，溶液被准确地分配在每个穿孔模具中。模具中的溶液可以被在室温下冷却。它可以迅速地形成一个穿孔。
[0065]另外，粉末形式也可作为SSP贴剂的材料。在这种情况下，混合粉末可以遍及模具。例如，混合粉末可以包括预定药物的粒子。取决于该混合粉末的化学与物理特性，直接压片、湿法造粒、和加热方法都可以应用于熔融混合粉末和将粘性材料注入到模具中。或者，所述混合粉末可以在使用粘合剂下通过加压和/或加热被注入到所述模具中。
[0066]在本发明的至少一个实施例中，可在药物制剂中加入止痛剂或麻醉剂，以减轻所述给药或所述偏头痛的任何副作用。此外，在一些实施例中，非留体抗炎药(NSAID)可加入另外的活性成分。然而，本发明不局限于任何特定类型的NSAID。
[0067]因为SSP贴剂是按照本发明至少一个实施例来配置，并用于颊给药的，SSP贴剂可以用于疼痛管理和紧急应用。对于突破疼痛管理，芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮、吗啡，都可以添加到S SP贴剂。对于紧急应用，胰高血糖素或或者肾上腺素也可加入到SSP贴剂。
[0068]如所说明的，可溶性SSP贴剂可以使用聚合物基质的材料来制造。例如，这样的聚合物基质材料可以包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、果胶、糊精、单和多糖、羧甲基纤维素钠(Na-CMC)、多元醇、明胶、阿拉伯树胶、纤维素胶、藻酸盐、壳聚糖环糊精、，开步东和其它生物聚合物。然而，本发明并不限于此。特别是，可溶性SSP贴剂200可使用Na-CMC的材料，其分子量在20，000到250，000之间。
[0069]更进一步的是，所述基质材料可能包括碳水化合物衍生物，如糖类衍生物。例如，糖类衍生物可能包括海藻糖、葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖、乳酮糖、蜜三糖、甘糖醇、果糖、松二糖、蜜里糖、松三糖、葡萄聚糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、纤维醇、木糖醇、糖醇和甘露醇。为了形成所述基质材料，需要用到适合的溶解-冷却的方法。同时，这些糖类需要和基质多聚物相混合。
[0070]水溶性物质，例如磷酸盐、硝酸盐和羧酸盐、氯化镁、氯化钾，氯化钙都可以单独或和一种基质多聚物混合，用作基质材料。加入糖类衍生物可加速溶解，减少溶解所需时间，改进SSP的硬度。为了增强渗透能力，组织反应或制备，使用一些表面活性剂也是有利的。
[0071]另外，适合的基质材料可以进一步包括至少一种非离子亲水的，离子表面活性剂，亲脂性添加物。这些适合的基质材料可以包括烷基糖苷、烷基麦芽糖苷、巯基糖苷、月桂酸甘油酯、聚乙二醇烷基醚、聚乙二醇烷基酚、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚乙二醇甘油脂肪酸酯类，聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯类，聚乙二醇和聚丙三醇嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇固醇、衍生物，以及与此相似物，聚乙二醇植物油、聚乙二醇氢化植物油、多元醇和脂肪 酸、丙三醇，植物油，氢化植物油、留醇类、生育酚中至少一种组分的反应混合物、聚乙二醇琥珀酸酯、糖酯、糖醚、蔗糖甘油酯、及它们的混合物。
[0072]这种离子表面活性剂可以包括烷基铵盐；胆酸和胆酸盐、以及此类的相似物或衍生物；氨基酸、肉毒碱、寡肽、和多肽的脂肪酸性衍生物；氨基酸、寡肽、和多肽的甘油酯衍生物；酰基乳酸酯；单一甘油三酯的单一二乙酰基酒石酸酯类；乙二醇藻酸酯；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血磷脂及其衍生物；磷脂及其衍生物；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；以及上述的混合物。
[0073]亲脂性添加物可以包括酒精类、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸、胆汁酸、甘油脂肪酸酯、乙酰化甘油脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、乳酸单/ 二甘油酯的衍生物、丙二醇二甘油酯的乳酸衍生物、山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、酯交换的植物油、留醇、留醇衍生物、糖酯、糖醚、蔗糖甘油酯、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯氢化植物油、多元醇和脂肪酸、甘油酯、植物油、氢化植物油、和留醇中的至少一个组分的反应混合物、，以及它们的混合物。
[0074]表面活性剂的添加剂可用在制造过程中，便于浇铸和模具的填充，这取决于通过调整模具表面的张力的模具材料。
[0075]化学增强剂可以是一种脂肪醇、一种酸、一种酯、一种表面活性剂、一种大环化合物，一种萜烯、一种磷脂、一种吡咯烷酮、一种酰胺或一种氨基酸。更具体地说，化学增强剂可以从烷基醇、烷基酒精、癸醇、泛醇、十二烷醇、乙烯乙二醇、脂肪醇、丙三醇、十六醇、异丙醇、十八醇、四氢化糠基、酒精、三氯乙醇、三氟乙醇、烷基乙酰胺、克罗米通、月桂醇二乙醇酰胺、甲苯酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲酰胺，烟酰胺、酰基-氨基酸、丙氨酸、精氨酸、脯氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、糖胶、吉氨酸、白氨酸、异白氨酸、蛋白质抗蛋白酶肽、氮酮、精油(如香芹酮、桉树脑、丁香油酚、薄荷、methone)萜烯脂肪酸(比如羧基酸、羊蜡酸、二异丙基乙二酸、异丙基豆蘧酸(IPM)、异硬脂酸、甘油单月桂酸酯(GML)、甘油一油酸(GM0)、乳酸、亚油酸、月桂酸、月桂酸甲酯、聚乙烯乙二醇甘油、山梨聚糖一油酸(SM0)、椰酸蔗糖、蔗糖甘油、蔗糖一油酸，甘油三酯)、大环促进剂(例如环式糊精、环式十五烷酮以及环式十五烷)、磷脂类、磷脂类/磷酸盐增强剂(例如，二烃基磷酸盐，卵磷脂)、二氧六环、二氧戊环、烷基二乙砜、十六烷基醚、环式二甲基硅氧烷聚合物、十甲基甲硅氧烷、葵基甲基亚砜、六甲基二硅醚、甲基辛基亚砜、烷基铵基溴化物、烟酸卞酯、丁基环戊烷、二氢辣椒碱、巯基乙酸钙、环胺、癸二酸二乙酯、二甲氨基乙酸酯、乙二醇单乙基醚、咪唑、甲基原甲酸酯、恶唑啉、脯氨酸、尿素、氨基甲酸酯、大环，胺、烷基吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、乙基吡咯烷酮、吡咯烷酮、羧甲基吡咯烷酮、己吡咯烷酮、月桂基吡咯烷酮、吡咯烷酮羧酸、月桂吡咯烷酮羧酸、焦谷氨酸，十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、月桂基硫酸钠、脱单棕榈酸山梨醇酐酯，脱水山梨醇三油酸酯、大豆酪蛋白、萜类、哌嗪衍生物、牛黄胆酸钠、脂质体、红没药醇，二硫苏糖醇及维生素E (alpha.-生育酚)中抽取。
[0076]在一些实施例中，可以使用一种泡腾剂。此外，酸源可以来源于任何供人安全食用的来源。这样的酸源可以包括食用酸、酸和氢化物抗酸药，例如:柠檬酸、酒石酸、柔和酸、延胡索酸、己二酸和琥珀酸。碳酸盐源可以包括干的固体碳酸盐和碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾、碳酸镁等，但本发明并不限于此。此外，逐步生成氧气或其他气体反应物也可以被使用。任何供人安全使用的反应物都可使用。
[0077]本文所指的“ 一实施例中”或“一个实施例中”表示根据本发明至少一个实施例，与该实施例相关的一个特定特征、结构，或特征。在说明书中各个地方出现的短语“在一个实施例中”， 不一定都指的是同一实施例，也不一定必然是互相排斥的独立的或替代的其他实施例。这同样适用于术语“执行”。
[0078]如在本申请中，词语“典型”，在本文中用于表示充当实例，例子或说明。任何被称为“典型”的方面或设计，都并不一定要被解释为优于或胜过其他方面或设计。相反，使用示例性词语旨在以具体的方式呈现概念。
[0079]此外，该术语是指一种包容性而非排他性，即，除非另有指定，或从上下文可以清楚，“X使用A或B”意指任何自然的包括性排列。也就是说，可以是X使用A、X使用B、或者X使用A和B，根据上述任何情况都满足“X使用A或B”。此外，该冠词“一个”和“一个”用在本申请中和所附权利要求书一般应被解释为“一个或以上”。除非另有指定，或从上下文可以明了清晰的单数形式。
[0080]此外，术语“系统”、“’ ’元件”、“模块”、“接口”、“模型”等类似的词一般旨在表示
一种与计算机相关的实体，可以是硬件、或者是运行硬件或软件、软件或软件的组合。例如，组件可以是，但不限于是，一个运行在处理器上、处理器、对象、可执行文件、一个程序，和/或一台计算机的一个线程中的进程。通过举例说明的方式，无论是在一个控制器上运行的应用程序还是控制器都可以是组件。一个或多个组件可以留在一个进程和/或执行的线程内，且组件可以位于一台计算机和/或两个或更多计算机之间。
[0081]应当理解的是，这里提到的典型方法的步骤，不一定需要按所说明的顺序来执行，并且这些方法的步骤的顺序应当理解为仅仅是示例性的。同样地，在与本发明的各种实施例一致的方法中，额外的步骤也可以被包括在这些方法中，并且某些步骤可以被省略或合并。
[0082]如本文中所用的一个要素和一个标准，术语“兼容”是指该要素根据标准指定的全部或部分方式，与其他要素相通，并被其他要素识别为具有足够的能力以标准指定的方式与其它元件兼容。这种兼容可以在标准规定的方式下，在内部进行操作。
[0083]除非该要素是用短语“是指”或“的一步”明确记载着，否则，这里没有任何权利要求要素是根据35 U.S.C § 112，第六段的条款规定。
[0084]虽然本发明的实施例已被说明的，但应当理解的是，前述实施例和优点仅仅是示例，不应当被解释为限制本发明或权利要求书的范围。许多可以由本领域技术人员做出的其他修改和实施例，也落入本公开 揭示原则的精神和范围内，并且本发明也可容易地应用于其它类型的装置中。更具体地，各种在本发明、附图和所附的权利要求公开范围之内的组成部分和/或主题组合步骤的各种变化和修改都是可以的。除组成部分和/或步骤的变化和修改外，对本领域技术人员而言，替代使用也是很明显的。
【权利要求】
1.一种用于口服给药的可溶性固溶体穿孔(SSP)贴剂，所述可溶性的SSP贴剂包括:至少一穿孔，所述穿孔包含一第一药物和经配置以刺穿口腔外层，以及时供给所述第一药物。
2.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔可以穿透口腔的上皮层，并将第一药物供给至粘膜下层。
3.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔是由可溶性的生物相容性材料构成，并能穿刺上皮层，从而生物粘着在口腔内。
4.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔是羧甲基纤维素钠(Na-CMC )。
5.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述可溶性SSP贴剂在大约I平方厘米的面积上包括大约20到100个穿孔。
6.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔被构造成一细长的结构，即构造为在长度上穿透口腔的外层，以将所述第一药物提供到粘膜下层的血管，以及防止损伤粘膜下层的血管。
7.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔的长度在大约700 到 1800 μ m 之间。
8.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔的长度短于2000 μ m。
9.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述至少一穿孔被构造成与口腔相连，直至所述至少一个穿孔被大致溶解以及所述第一药物被大致释放。
10.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第一药物包括一抗偏头痛药物。
11.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第一药物包括曲坦类药物或双氢麦角胺(DHE)中的至少一种。
12.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第一药物包括止痛药或麻醉药中的至少一种。
13.根据权利要求11所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第一药物包括非留体抗炎药(NSAIDs)。
14.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第一药物包括芬太尼、舒芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮、吗啡、胰高血糖素和肾上腺素中的至少一种。
15.根据权利要求1所述的可溶性SSP贴剂，其进一步包括，一个基底层上形成的所述至少一穿孔的一端，并且用于提供即时粘膜粘附到口腔中。
16.根据权利要求15所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述基底层包括一含有第二药物的存储层。
17.根据权利要求16所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第二药物和所述第一药物相同。
18.根据权利要求16所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第二药物和所述第一药物不同。
19.根据权利要求16所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述第二药物是抑制感染的抗病毒药物或种抗菌药物中的至少一种。
20.根据权利要求15所述的可溶性SSP贴剂，其进一步包括，一形成在基底层上的背层，以覆盖基底层的一侧，并且配置用于至少能保护穿孔不受唾液和舌头运动的影响。
21.根据权利要求20所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述背层包括调味剂和着色成分以遮掩药物的味道。
22.根据权利要求20所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述背层是一可溶性并可食用的材料。
23.根据权利要求20所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述背层用一与所述至少一穿孔和所述基底层的材料不同的材料来制成。
24.根据权利要求23所述的可溶性SSP贴剂，其特征在于，所述背层的溶解速度慢于所述至少一穿孔和所述基底层的溶解速度。
【文档编号】A61F2/00GK103957838SQ201280051204
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月29日 优先权日:2011年10月28日
【发明者】权圣润 申请人:权圣润