包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂并具有改善稳定性的口服复合制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种口服复合制剂，该口服复合制剂包含ω-3脂肪酸或它的衍生物，其囊封在包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊中，以及HMG-CoA还原酶抑制剂。本发明的制剂，其包含用山梨醇和山梨聚糖囊封的ω-3脂肪酸，提供了对形成相关物质更好的防止，导致改善的长期贮存稳定性。本发明的口服复合制剂还可以提高血清HDL-胆固醇水平，同时降低LDL-胆固醇和TG水平。本发明的口服复合制剂可用于治疗高脂血症。
【专利说明】包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂并具有改善稳定性的口服复合制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及口服复合制剂，其包含加载在硬或软胶囊中的ω-3脂肪酸，以及HMG-CoA还原酶抑制剂。
【背景技术】
[0002]海洋油，还通常被称为鱼油，是ω-3脂肪酸的主要来源，其调节脂质代谢，例如，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ω-3脂肪酸可以无不良副作用地降低血清甘油三酯(TG)和血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的水平，降低收缩和舒张血压、和心率，以及抑制磷脂复合物(一种凝血因子)的活化。
[0003]目前可用作处方药的那些ω-3脂肪酸是ω-3脂肪酸乙酯(在下文中，被称为“ω-3脂肪酸酯”)。换句话说，它们是ω-3脂肪酸的乙基酯化化合物，其是获自鱼油(包
含DHA和EPA)的多不饱和脂肪酸，并且以OMACOFIk的商标出售。通常将这样的ω-3脂肪酸酯配制成胶囊形式如明胶胶囊，如美国专利号5，502，077,5, 656，667和5，698，594中所披露的。
[0004]同时，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂包含3_羟基内酯或相应的开环二羟酸，并且常常被称为〃他汀(他汀类药物，statins)"。
[0005]目前，不同类型的合成和半合成HMG-CoA还原酶抑制剂，其包括辛伐他汀
(ZOCOR? ；参见美国专利号4，444，784)、普伐他汀钠盐(PRAVACHOL?;参见美国专利号4，346，227)、氟伐他汀钠盐(LESCOL";参见美国专利号5，354，772)、阿托伐他汀钙盐(LIPITOR'参见美国专利号5，273，995)、西立伐他汀钠盐(还被称为利伐他汀；参见美国专利号5，177，080)、罗苏伐他汀钙盐(CRESTORk ;参见KR专利号105431)和匹伐他
汀钙盐(LIVAROk ；参见KR专利号101149)，用来控制高水平的血清胆固醇。
[0006]他汀类药物通常已用于将胆固醇水平保持在正常范围内。他汀类药物通过借助于抑制HMG-CoA还原酶(其调节在体内胆固醇合成的速率)来减少胆固醇的生产，或通过增强肝脏除去已经存在于血液中的低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇的能力，从而降低胆固醇。因此，他汀类药物的主要功能是减少LDL胆固醇。已知他汀类药物可以降低冠心病(CHD)的风险到三分之一，然而对于TG和血清HDL具有有限的影响。
[0007]然而，在高胆固醇血症和混合性异常脂肪血症中发现过量的LDL和TG，并且治疗这些疾病中ω-3脂肪酸酯或他汀类药物的单一疗法遭受它们的低功效。相比之下，对于高脂血症，ω-3脂肪酸酯和他汀类药物的联合疗法具有以下优点:能够提高血清HDL胆固醇，同时降低LDL-胆固醇和TG。因此，对于ω-3脂肪酸酯和其它药物的组合制剂，一直存在大量的研究。然而，存在的缺点在于，当直接混合时，不能保证在两种不同药物之间的药物稳定性。
[0008]由于这些原因，本发明的发明人已研究了口服复合制剂，其包含ω-3脂肪酸和HMG-CoA还原酶抑制剂。在软或硬胶囊制剂的制备中，甘油通常用作增塑剂。然而，本发明的发明人发现了一个意想不到的现象，其中，当在加速条件下存储制剂时，会增加以下化学式(I)的特定的相关物质，其中上述制剂包含层，该层包含涂布在囊芯(包含ω-3脂肪酸酯和甘油)上的HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，罗苏伐他汀):
[0009]
【权利要求】
1.一种口服复合制剂，其包含: (1)囊芯，包含硬或软胶囊，所述硬或软胶囊包含山梨醇、山梨聚糖，以及作为药物有效成分的ω-3脂肪酸； (2)第一涂层，包含耐水性涂层材料，所述涂层形成在所述囊芯的表面上；以及 (3)第二涂层，包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂，所述第二涂层形成在所述第一涂层的表面上。
2.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述硬或软胶囊的总重量，所述山梨醇的用量按重量计为I至40%，以及所述山梨聚糖的用量按重量计为I至45%。
3.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述硬或软胶囊包含甘油或它的衍生物，基于所述胶囊的总重量，所述甘油或它的衍生物的用量按重量计为至多20%。
4.根据权利要求3所述的口服复合制剂，其中，所述甘油或它的衍生物是丙二醇、聚乙二醇、中链甘油三酯油、或它们的衍生物。
5.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述ω-3脂肪酸选自由天然或合成的ω -3脂肪酸、其药用酯、衍生物、前体或盐、以及上述物质的任何混合物组成的组。
6.根据权利要求5所述的口服复合制剂，其中，所述酯选自由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯、以及ω-3脂肪酸的甲酯和乙酯组成的组；以及所述衍生物选自由ω-3脂肪酸的多糖衍生物和聚氧乙烯衍生物组成的组。
7.根据权利要求5所述的口服复合制剂，其中，所述ω-3脂肪酸选自由二十碳五-5，8，11，14，17-烯酸(二十碳五烯酸，EPA)、二十二碳六-4，7，10，13，16，19-烯酸(二十二碳六烯酸，DHA)、和/或α -亚麻酸以及其前体组成的组。
8.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述囊芯的总重量，所述ω-3脂肪酸的用量按重量计为70至95%。
9.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述耐水性涂层材料选自由羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素以及它们的混合物组成的组。
10.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述耐水性涂层材料包含乙基纤维素。
11.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述第一涂层的总重量，所述耐水性涂层材料的用量按重量计为15至75%。
12.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、以及它们的药用盐组成的组。
13.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于100重量份的所述囊芯，所述HMG-CoA还原酶抑制剂的用量为0.05至20重量份。
14.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂选自由碳酸镁(MgCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、氢氧化镁(Mg(OH)2)、以及它们的混合物组成的组。
15.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于所述第二涂层的总重量，所述碱性稳定剂的用量按重量计为0.01至40%。
16.根据权利要求15所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸镁，且基于所述第二涂层的总重量，其用量按重量计为5至40%。
17.根据权利要求15所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸氢钠，且基于所述第二涂层的总重量，其用量按重量计为0.01至2%。
18.根据权利要求15所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是氢氧化镁，且基于所述第二涂层的总重量，其用量按重量计为0.01至2%。
19.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述第二涂层包含重量比为0.1:1至200:1的所述HMG-CoA还原酶抑制剂和所述碱性稳定剂。
20.根据权利要求19所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸镁，以及所述HMG-CoA还原酶抑制剂和碳酸镁具有0.1:1至3.0:1的重量比。
21.根据权利要求19所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是碳酸氢钠，以及所述HMG-CoA还原酶抑制剂和碳酸氢钠具有10:1至100:1的重量比。
22.根据权利要求19所述的口服复合制剂，其中，所述碱性稳定剂是氢氧化镁，以及所述HMG-CoA还原酶抑制剂和氢氧化镁具有10:1至100:1的重量比。
23.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，所述第二涂层包含涂层材料，所述涂层材料选自由羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、以及它们的混合物组成的组。
24.根据权利要求1所述的口服复合制剂，其中，基于100重量份的所述囊芯，所述口服复合制剂包含I至20重量份的所述第一涂层，以及3至30重量份的所述第二涂层。
25.一种用于制备权利要求1所述的口服复合制剂的方法，其包括以下步骤: i)用ω-3脂肪酸填充包含山梨醇和山梨聚糖的硬或软胶囊以制备囊芯； ii)在所述囊芯的表面上形成包含耐水性涂层材料的第一涂层；以及 iii)在所述第一涂层的表面上形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂和碱性稳定剂的第二涂层。
【文档编号】A61K9/20GK103957896SQ201280056897
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年11月16日 优先权日:2011年11月17日
【发明者】金辰哲, 金载镐, 尹银镇, 金用镒, 朴宰贤, 禹锺守 申请人:韩美药品株式会社