3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的制作方法

3-氰基芳基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物，其中R1、R2、X和Y具有权利要求1中所示的含义，其是TBK1和IKKε的抑制剂，并且主要可以用于治疗癌症和炎性疾病。
【专利说明】3-氰基芳基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶衍生物
[0001]发明背景
本发明的目的在于发现具有有价值特性的新化合物，尤其是可以用于制备药物的那些新化合物。
[0002]本发明涉及能够抑制一种或多种激酶的吡啶化合物。所述化合物用于治疗多种病症，包括癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼(P0AG)、增生、类风湿关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症和/或神经变性疾病例如阿尔茨海默病。
[0003]本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、控制和/或调整由受体激酶的信号转导起作用，此外还涉及包含这些化合物的药物组合物和所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。
[0004]由于蛋白激酶几乎控制每一细胞过程，包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此它们在多种病症的情况下是治疗干预的有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管形成是与多种病症有关的细胞过程，诸如但不限于癌症、炎性疾病、异常血管形成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖症和疼痛。
[0005]具体而言，本发明涉及化合物和化合物的用途，其中抑制、控制和/或调整由TBKl和ΙΚΚε的信号转导起作用。
[0006]影响细胞调节的主要机制之一是通过跨模的胞外信号的转导，其依次调节细胞中的生物化学途径。蛋白磷酸化代表胞内信号从分子向分子传播最终形成细胞应答的一个过程。这些信号转导级联是高度控制的并时常重叠，如同从许多蛋白激酶以及磷酸酶的存在中明显可见的。蛋白磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，并且蛋白激酶因此通过它们的磷酸化位点的特异性而加以分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞中如此广泛的过程，并且由于细胞表型主要受这些途径活性的影响，因此通常认为许多病症和/或疾病可以归因于激酶级联的分子组分中的异常活化或功能突变。因此，已经把相当多的关注放在这些蛋白以及能够调节它们活性的化合物的表征上(综述文章见:Weinstein_Oppenheimer 等 Pharma.&.Therap., 2000, 88, 229-279)。
[0007]IKK ε和TBKl是丝氨酸/苏氨酸激酶，其彼此之间以及与其它IkB激酶之间高度同源。这两种激酶在先天免疫系统中起整体作用。双链RNA病毒被Toll样受体3和4以及RNA解旋酶RIG-1和MDA-5所识别，并且导致TRIF-TBK1/IKK ε -1RF3信号级联的活化，这导致I型干扰素应答。
[0008]在2007年，Boehm等描述了 IKK ε为新的乳腺癌癌基因[J.S.Boehm等，Cell129，1065-1079, 2007] 。研究了 354种激酶它们与MAPK激酶Mek的活化形式一同重演Ras转化表型的能力。其中将IKK ε鉴定为协作性癌基因。此外，作者能够显示IKK ε在多种乳腺癌细胞系和肿瘤样品中扩增并过表达。在乳腺癌细胞中通过RNA干扰降低基因表达诱导凋亡并削弱其增殖。Eddy等在2005年得到了类似发现，其强调了 IKK ε在乳腺癌疾病中的重要性[S.F.Eddy 等，Cancer Res.2005 ；65 (24)，11375-11383]。[0009]TBKl的促肿瘤发生作用在2006年首次报道。在251，000 cDNA基因文库的筛选中，Korherr等准确地鉴定了三个基因TRIF、TBKl和IRF3，其通常作为促血管生成因子参与先天免疫防御[C.Korherr 等，PNAS, 103, 4240-4245，2006]。在 2006 年，Chien 等[Y.Chien 等，Cell 127，157-170，2006]发表了使用致癌的 Ras 仅能将 TBKl-/-细胞转化为有限的程度，其暗示TBKl参与Ras介导的转化。此外，他们能够显示RNAi介导的TBKl的敲低引发MCF-7和Panc-1细胞中的凋亡。Barbie等近来发表了 TBKl在具有突变的K-Ras的多种癌细胞系中的必要的重要性，其暗示TBKl干预能够在相应的肿瘤中具有治疗重要性[D.A.Barbie 等,Nature Letters 1-5, 2009]。
[0010]由蛋白激酶引起的疾病的特征在于此类蛋白激酶的异常活性或高活性。异常活性涉及:(I)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；(2)增加的激酶表达，其导致不期望的细胞增殖，诸如癌症；(3)增加的激酶活性，其导致不期望的细胞增殖诸如癌症，和/或相应的蛋白激酶的高活性。高活性涉及编码某一蛋白激酶的基因的扩增或可能与细胞增殖性疾病相关的活性水平的产生(即细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重程度随渐增的激酶水平而增加)，蛋白激酶的生物利用率还可以受该激酶的一组结合蛋白的存在或不存在的影响。
[0011]IKK ε和TBKl是高度同源的Ser/Thr激酶，其通过诱导I型干扰素和其它细胞因子而在先天免疫应答中起关键作用。这些激酶被刺激对病毒/细菌感染应答。对病毒和细菌感染的免疫应答涉及抗原的结合，诸如细菌脂多糖(LPS)、病毒双链RNA (dsRNA)、Toll样受体、TBKl途径随后的活化。活化的TBKl和IKK ε将IRF3和IRF7磷酸化，其引发这些干扰素调节的转录因子的二聚化和核易位，最终诱导导致IFN产生的信号级联。
[0012]近来，还已发 现IKK ε和TBKl与癌症相关。已经显示IKK ε与活化的MEK协作来转化人细胞。此外，IKK ε经常在起源于患者的乳腺癌细胞系的肿瘤中扩增/过表达。TBKl在低氧条件下被诱导并在许多实体瘤中以显著水平表达。此外，TBKl对于支持致癌的Ras转化是必需的，并且TBKl激酶活性在转化的细胞中增加，并且对于它们在培养物中存活是必需的。同样，已发现TBKl和NF-kB信号传递对于KRAS突变的肿瘤是必需的。TBKl已被作为致癌的KRAS的合成致死配偶体而鉴定到。
[0013]参考文献:
Y.-H.0u 等，Molecular Cell 41，458-470，2011 ；
D.A.Barbie 等，Nature, 1-5, 2009。
[0014]WO 2011/046970 Al描述了 TBKl和/或IKK ε抑制剂用于治疗多种疾病的用途，诸如类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjorgren氏综合征、Aicard1-Goutieres综合征冻疮狼疮、视网膜血管病变和脑性脑白质营养不良(RVCL)、全身性硬化症、肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病(CPD)、炎性肠病(IBD)、肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病(NIDDM)、代谢综合征、癌症。
[0015]因此，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗癌症，包括实体瘤，诸如例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如绒毛状结肠腺瘤)。
[0016]肿瘤此外包括单核细胞性白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌、胰腺癌和/或乳腺癌。[0017]此外，这些化合物可用于治疗由HIV-1 (I型人免疫缺陷病毒)诱导的免疫缺陷。
[0018]将癌样高增殖性疾病视为脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳腺癌、头癌、颈癌、食管癌、妇科癌症、甲状腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。尤其是，癌样细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及本发明的化合物作为在治疗和/或预防所述疾病中的药物和/或药物活性化合物，并涉及本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且涉及治疗所述疾病的方法，其包括向需要此类施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
[0019]可以显示本发明的化合物具有抗增殖作用。向患有高增殖性疾病的患者施用本发明的化合物，例如以抑制肿瘤生长，以降低与淋巴增殖性疾病相关的炎症，以抑制由于组织修复的移植排斥或神经损伤等。本发明的化合物适合于预防性或治疗性目的。如本文所用，术语“治疗”用于指防止疾病和治疗预先存在的病症两者。在明显的疾病发生前，通过施用本发明的化合物来实现防止增殖/活力，例如来防止肿瘤生长。或者，使用所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状来治疗慢性疾病。
[0020]宿主或患者可以是任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，尤其是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、犬、猫等。动物模型是实验研究所关注的，其提供了用于治疗人类疾病的模型。
[0021]可以通过体外测试来确定具体细胞对用本发明的化合物治疗的敏感性。通常，细胞培养物与多种浓度的本发明的化合物孵育足以允许活性试剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时期，一般在约I小时至I周之间。可以使用来自活组织检查样品的培养细胞来进行体外测试。随后测定处理后剩余的细胞量。
[0022]剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。治疗剂量通常足以显著降低目标组织中不期望的细胞群，同时保留患者的活力。通常治疗持续直至已发生显著降低，例如细胞负担中至少约50%的降低，并且可以持续直至在体内基本上检测不到不期望的细胞。
[0023]存在许多与细胞增殖和细胞死亡(凋亡)失调相关的疾病。目标病症包括但不限于以下病症。本发明的化合物适合于治疗一系列不同的病症，其中存在平滑肌细胞和/或炎症细胞增殖和/或迁移入血管的内膜层，导致经过该血管的受限的血流，例如在新生内膜闭塞病变的情况中。目标闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状动脉血管疾病、静脉移植狭窄、吻合后假体的再狭窄(per1-anastomotische Prothesenrestenose)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
[0024]此外，本发明的化合物可以用于实现在某些现有癌症化学疗法和放射疗法中的附加或协同作用和/或恢复某些现有癌症化学疗法和放射疗法的效力。
[0025]术语“方法”指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于对于化学、药理学、生物学、 生物化学和医学领域中的本领域技术人员已知的，或者可以由他从已知的方式、手段、技术和程序中容易地进行开发的那些方式、手段、技术和程序。
[0026]如本文所用的术语“施用”指使本发明的化合物和目标激酶聚集在一起的方法，其以这样的方式从而使化合物能够直接地(即通过与激酶自身的相互作用)或间接地(即通过与激酶的催化活性所依赖的另一分子的相互作用)影响激酶的酶活性。如本文所用，施用可以体外(即在试管中)或体内(即在活体生物的细胞或组织中)进行。[0027]本文的术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转疾病或病症的进展、基本上改善疾病或病症的临床症状、或者基本上防止疾病或病症的临床症状的发生。
[0028]本文的术语“防止”指阻断生物得到病症或疾病的方法。
[0029]对于用于本发明中的任何期望的化合物，治疗有效量在本文中也指作治疗有效剂量，可以最初从细胞培养物测定中计算。例如，可以在动物模型中制定剂量来实现包括在细胞培养物中测定的IC50或IC100的循环浓度范围。该信息可以用于更准确地确定用于人的使用剂量。还可以从体内数据中计算初始剂量。使用这些初始指导方针，本领域普通技术人员能够确定用于人的有效剂量。
[0030]此外，本文描述的化合物的毒性和治疗效力可以通过对细胞培养物或实验动物的标准药学程序来测定，例如通过测定LD50和ED50。毒性作用和治疗作用之间的剂量比例为治疗指数，并且可以表示为LD50和ED50之间的比例。优选展示出高治疗指数的化合物。从这些细胞培养物测定和动物研究中获得的数据可以用于制定对人类使用无毒的剂量范围。此类化合物的剂量优选在血流浓度的范围内，其包括低毒性或无毒性的ED50。剂量可以根据采用的剂量形式和使用的施用途径而在这一范围内变化。精确的制剂、施用途径和剂量可以由各个医师考虑患者的病况来选择(例如见，Fingl等，1975，The PharmacologicalBasis of Therapeutics,第 I 章，第 I 页)。
[0031]给药量和间隔可以单独调整以提供足以获得治疗作用的活性化合物的血浆水平。口服施用的常用患者剂量在约50-2000 mg/kg/天的范围中，通常约100-1000 mg/kg/天，优选约150-700 mg/kg/天，并且尤其优选约250-500 mg/kg/天。
[0032]治疗有效的血 浆水平优选通过每天施用多次剂量来实现。在局部施用或选择性摄入的情况下，药物的有效局部浓度可以和血浆浓度不相关。本领域技术人员将能够优化治疗有效的局部剂量，而无需过度实验。
[0033]优选的疾病或病症(本文描述的化合物对于所述疾病或病症的预防、治疗和/或研究是有用的)是但不限于细胞增殖性病症，尤其是癌症，诸如乳头状瘤、胚胎胶质瘤(Blastogliom)、卡波希氏肉瘤、黑素瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头癌、颈癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、子宫癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病和伯基特氏病。
现有技术
[0034]其它苯甲腈衍生物在WO 2011/046970 Al中描述为TBKl和/或IKK ε抑制剂。
[0035]WO 2005/095400描述了其它氮杂吲哚激酶抑制剂。
[0036]W02006/015123描述了其它吡咯并吡啶激酶调节剂。
[0037]其它杂环衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途已描述于WO 2007/129044中。
[0038]其它的吡啶和吡嗪衍生物已在WO 2009/053737中描述了用于治疗癌症，并在WO2004/055005中描述了用于治疗其它疾病。
[0039]其它的杂环衍生物已在WO 2009/122180中公开为IKK ε抑制剂。
[0040]吡咯并嘧啶已在WO 2010/100431中描述为IKK ε和TBKl抑制剂。
[0041]嘧啶衍生物已在WO 2009/030890中描述为IKK ε和TBKl抑制剂。
[0042]发明概述本发明涉及式I的化合物
【权利要求】
1.式I的化合物
2.权利要求1的化合物，其中
R2 表示 O [C (R6) 2] Jet1 或 O [C (R6) 2] nCyc， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.权利要求1或2的化合物，其中
R3 表示 H、Hal、O [C (R6) 2] nHet2、Ar 或 Het2， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.权利要求1-3中任一项或多项的化合物，其中 Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1，3- 二氧戊 环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S (O)nA^S(O)nAr或A单取代， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.权利要求1-4中任一项或多项的化合物，其中 Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、I，3- 二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、喷哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3，2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]p0R6或[C(R6) JpHet1单取代， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.权利要求1-5中任一项或多项的化合物，其中 Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6) JpHet1或CN单取代， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.权利要求1-6中任一项或多项的化合物，其中 A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.权利要求1-7中任一项或多项的化合物，其中 X表示CH或N, R1表示H、A或Cyc,
R2 表示 O [C (R6) 2] ^et1 或 O [C (R6) 2] nCyc,
R3 表示 H、Hal、O [C (R6) 2] nHet2、Ar 或 Het2,R4表示H或0R6， R5表示H或0R6， R6表示H或甲基， Het1表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1，3- 二氧戊环基、四氢吡喃基或哌嗪基，其未被取代或被S (O) nA、S (O) nAr或A单取代， Het2表示二氢吡咯基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢咪唑基、四氢呋喃基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1，3- 二氧戊环基、哌嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑 基、吡啶基 、嘧啶基、哒嗪基、喷哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、1，3-苯并二氧戊环基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基或呋喃并[3，2-b]吡啶基，其未被取代或被A、[C(R6)2]p0R6或[COf^Het1单取代， Ar表示苯基或萘基，其未被取代或被[C(R6) JpHet1或CN单取代， A表示具有1-8个C原子的直链或支化烷基，其中一个或两个非相邻CH和/或CH2基团可以由N和/或O原子替代，和/或此外1-7个H原子可以由F替代， Cyc表示具有3、4、5、6或7个C原子的环烷基，其未被取代或被CN或A单取代， Hal 表示 F、Cl Jr 或 I, m表示1、2或3， η表示0、1或2， P 表示 0、1、2、3 或 4， 以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.权利要求1的化合物，其选自
10.权利要求1-9的式I的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于 a)式II的化合物
11.药物，其包含至少一种权利要求1-9的式I的化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并且任选包含赋形剂和/或助剂。
12.权利要求1-9的化合物以及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其用于治疗癌症、感染性休克、原发性开角型青光眼(POAG)、增生、动脉粥样硬化、视网膜病、骨关节炎、子宫内膜异位症、慢性炎症、神经变性疾病、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、Sjorgren氏综合征、Aicard1-Goutieres综合征冻疮狼疮、视网膜血管病变、脑性脑白质营养不良(RVCL)、全身性硬化症、肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺疾病(CPD)、炎性肠病(IBD)、肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病(NIDDM)和/或代谢综合症。
13.权利要求1-9的式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，其用于治疗肿瘤，其中将治疗有效量的式I的化合物与来自以下组的化合物组合施用:1)雌激素受体调节剂、2)雄激素受体调节剂、3)类视黄醇受体调节剂、4)细胞毒性剂、5 )抗增殖剂、6 )异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、7 ) HMG-CoA还原酶抑制剂、8 ) HIV蛋白酶抑制剂、9)逆转录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
14.权利要求1-9的式I的化合物和/或其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，其用于治疗肿瘤，其中将治疗有效量的式I的化合物与放射疗法和来自以下组的化合物组合施用:1)雌激素受体调节剂、2)雄激素受体调节剂、3)类视黄醇受体调节剂、4)细胞毒性剂、5)抗增殖剂、6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶抑制剂、9)逆转录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
15.式II的化合物
【文档编号】A61K31/437GK103946223SQ201280056772
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年10月30日 优先权日:2011年11月22日
【发明者】D.多奇, G.赫尔策曼, H-M.埃根魏勒, P.乔德罗夫斯基 申请人:默克专利股份公司