用于治疗代谢障碍的含抗炎剂和抗氧化剂缀合物的药物组合的制作方法
【专利摘要】本发明的一个方面是药物组合，包含：(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和(b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肽类似物或其组合。本发明的另一方面涉及用此类缀合物治疗代谢障碍的方法。
【专利说明】用于治疗代谢障碍的含抗炎剂和抗氧化剂缀合物的药物组
-A.口
[0001]相关申请的交叉参考
[0002]本专利申请要求2011年9月16日提交的美国临时专利申请序列号61/535，865的优先权权益，该临时专利申请据此以引用方式整体并入本文。
[0003]背景
[0004]氧化应激和炎症与代谢疾病、糖尿病、肥胖症、血脂异常及其相关心血管并发症的发病有关。例如，氧化应激是导致胰岛素抗性、β细胞机能障碍、葡萄糖耐量降低以及2型糖尿病的常见致病因素。关于炎症，临床研究表明，急性高血糖症导致循环炎性细胞因子如TNF a、IL6和IL18的水平升高。[0005]在闻血糖症和/或闻脂血症期间，线粒体通过TCA循环活动以及相关的线粒体内膜的电子传递链产生细胞能量。然而，尽管线粒体产生升高的ATP产量，但是线粒体也能生成显著的活性氧物种(ROS)和活性氮物种(RNS)。细胞具有数种抗氧化酶以中和ROS和RNS0例如，超氧阴离子通过线粒体内的锰超氧化物歧化酶(MnSOD)而被酶促转化成过氧化氢。然后过氧化氢可以迅速地被线粒体酶谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶去除。另外的抗氧化酶过氧化氢酶是仅在过氧化物酶体中存在的过氧化氢去毒酶。谷胱甘肽(GSH)可能是细胞所具有的最重要的防御物，以清除由线粒体代谢产生的ROS以及高血糖症和高脂血症继发产生的过量自由基。
[0006]然而，尽管细胞有很多可用的抗氧化机制，但是当ROS过量和/或抗氧化物途径受到破坏(在糖尿病中经常是这种情况)时，损害最有可能发生。在糖尿病患者中，负责清除自由基的抗氧化酶的水平降低。在频繁且严重的血糖过多事件之后，糖尿病患者中的谷胱甘肽库变得耗竭。现在广泛公认的是，活性氧物种(ROS)的超量产生会促进糖尿病、胰岛素抗性和肥胖症中因糖脂毒性而引起的细胞与组织机能障碍和损害。
[0007]具体而言，与身体的几种其他细胞相比，胰脏β细胞具有相对低水平的自由基解毒和氧化还原调节酶，诸如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和硫氧还蛋白。有限的清除系统的结果是β细胞中的ROS浓度可迅速增加，从而损害β细胞。因此，在血糖过多的情况下，ROS的产生以及随后的氧化应激促进在2型糖尿病中观察到的β细胞劣化。
[0008]ROS也被认为是释放细胞因子的强刺激物，而且增加的超氧化物可通过NF-kB激活加重炎症。因此，导致慢性炎症以及胰岛素抗性的氧化应激和相关NF-kB激活的作用在糖尿病的发病及其进展所涉及的过程中必不可少。施用谷胱甘肽(一种高效抗氧化剂)完全抑制细胞因子升高，这为氧化应激机制在人类中介导高血糖症的炎症效应提供了进一步的支持。
[0009]水杨酸盐或阿司匹林类药物是最常用的抗炎剂中的一些。二十多年过去了，阿司匹林的抗炎性质几乎专有地归因于通过抑制环氧合酶活性而阻断前列腺素合成。最近，已经发现阿司匹林和水杨酸钠抑制转录因子NF-kB的激活。高剂量水杨酸盐被认为抑制NF-kB及其上游活化因子IKB激酶β (ΙΚΚβ)。[0010]另外，高剂量的水杨酸降低血糖水平。最近的研究报告了给予水杨酸盐或双水杨酯的糖尿病动物显示出I ΚΚβ活性降低，并伴随胰岛素敏感度改善。通过对Zucker fa/fa大鼠或ob/ob小鼠进行3-4周的皮下输注而施用高剂量的水杨酸盐(120mg/kg/天)显示出抗糖尿病效应、空腹血糖降低以及葡萄糖耐量改善。最近，在用4.5g/天双水杨酯治疗的人类糖尿病患者中已经报告了高剂量水杨酸的有益效果。然而，在这种高剂量下，诸如耳鸣的副作用增加了 66%，并且胃出血和溃疡的长期风险也有所增加。
[0011]因此，在本领域，仍然需要通过改善与代谢障碍、特别是糖尿病有关的炎症和氧化过程来治疗此类障碍的化合物。
发明概要
[0012]本发明涉及药物组合，其包含:(a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和(b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、肽类似物或其组合。本发明的药物组合可用于治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代谢障碍，诸如任意形式的糖尿病，包括I型和II型糖尿病以及成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、高血糖症和胰岛素敏感度。该组合还可用于降低高度糖基化终产物(AGE)、R0S、脂质过氧化、组织及血浆TNFa和IL6水平，并用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。另外，本发明的药物组合可用于保护胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌。
[0013]本发明提供了如本文所述的组合。在另一方面，本发明提供了包含如本文所述的药物组合以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。本发明的药物组合以及包含这些药物组合的药物组合物可用于治疗动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代谢障碍、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合 征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性。本发明的药物组合和药物组合物可用于保护胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌。另外，本发明的化合物和药物组合物还可用于降低游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化终产物(AGE)、R0S、脂质过氧化、组织及血浆TNFa和IL6水平，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症。
[0014]在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物或人类患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代谢障碍、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。本发明还提供了用于降低哺乳动物或人类患者中的游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化终产物(AGE)、ROS、脂质过氧化、组织及血浆TNFa和IL6水平，或者用于延迟或预防与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。另外，本发明提供了用于保护哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌的方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物。[0015]在另一方面，本发明提供了本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物在制备或制造用于治疗哺乳动物或人类患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、代谢障碍、I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、血脂异常、高血糖症或胰岛素抗性的药物方面的用途。本发明还提供了本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物在制备或制造用于降低哺乳动物或人类患者中的游离脂肪酸(FFA)、甘油三酯、高度糖基化终产物(AGE)、R0S、脂质过氧化、组织及血浆TNF α和IL6水平，或者用于延迟或预防哺乳动物或人类患者中的与动脉粥样硬化相关的心血管并发症的药物方面的用途。本发明还提供了本公开的药物组合或包含本公开的药物组合的药物组合物在制备或制造用于保护哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞、预防其损伤或衰竭以及随后的低胰岛素分泌的药物方面的用途。
[0016]根据下面对某些优选实施方案的更详细描述以及权利要求，本发明的具体实施方案将变得显而易见。
[0017]附图简述
[0018]参照附图可有助于理解本文所示的结果以及本发明提供的缀合物的性质和特性。在包括条形图的各附图中，图例均以从左向右的顺序标识条柱。
[0019]图1显示了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后db/db小鼠中的非空腹血糖水平、胰岛素耐量和胰脏胰岛素含量。
[0020]图2显示了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后db/db小鼠中的空腹血糖水平。
[0021]图3显示了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后db/db小鼠中的非酯化脂肪酸(NEFA)水平。
[0022]图4示出了在用图例中所标识的根据本发明某些实施方案的化合物处理后的胰脏胰岛素水平。
[0023]详述
[0024]本发明提供了用于治疗哺乳动物或患者中的动脉粥样硬化、神经病、肾病、视网膜病、炎性病变、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病和代谢障碍的组合和方法，包括向需要此类治疗的哺乳动物或患者施用治疗有效量的组合，该组合包含:
[0025](a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物；
[0026](b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、肽类似物或其组合。
[0027]在一个实施方案中(实施方案I)中，本公开的组合包含:
[0028](a)如上所述的缀合物；以及
[0029](b)胰岛素促分泌素。
[0030]在实施方案2中，根据实施方案I的组合是其中胰岛素促分泌素为磺酰脲或美格列奈的组合。在实施方案3中，胰岛素促分泌素为磺酰脲。实施方案4包括实施方案1-3的组合，其中胰岛素促分泌素选自:甲苯磺丁脲(Orinase)、醋磺己脲(Dymelor)、妥拉磺脲(Tolinase)、氯磺丙脲(Diabinese)、格列吡嗪(Glucotrol)、氨磺丁脲(Glucidoral)、格列本服(Diabeta, Micronase, Glynase)、格列美服(Amaryl)和格列齐特(Diamicron)。实施方案5包括实施方案1-2的组合,其中胰岛素促分泌素为美格列奈。在实施方案6中，美格列奈为瑞格列奈(Prandin)或那格列奈(Starlix)。
[0031]在一个实施方案(实施方案7)中，本公开的组合包含:
[0032](a)如上所述的缀合物；以及
[0033](b)胰岛素增敏剂。
[0034]在实施方案8中，根据实施方案8的组合是其中胰岛素增敏剂为双胍或噻唑烷二酮的组合。在实施方案10中，胰岛素增敏剂为双胍。实施方案9包括实施方案7-9的组合，其中胰岛素增敏剂选自:二甲双胍(Glucophage)、苯乙双胍(DBI)和丁双胍。实施方案10包括其中胰岛素增敏剂为二甲双胍的组合。在实施方案11中，实施方案7-8的组合包含为美格列奈的胰岛素促分泌素。在实施方案12中,胰岛素增敏剂为噻唑烷二酮。实施方案13提供其中噻唑烷二酮为罗格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)或曲格列酮(Rezulin)的组合。
[0035]实施方案14提供本公开的组合，其包含:
[0036](a)如上所述的缀合物；以及
[0037](b)肽类似物。
[0038]在实施方案15中，根据实施方案14的组合是其中肽类似物选自胰高血糖素样肽(GLP)类似物及激动剂、抑胃肽类似物和胰淀素类似物的组合。
[0039]在实施方案16中，实施方案14-15的组合包含为胰高血糖素样肽(GLP)类似物或激动剂的肽类似物。在实施方案17中，胰高血糖素样肽(GLP)类似物选自:艾塞那肽(Exendin-4, Byetta)、利拉鲁肽(Victoza)、阿必鲁肽(Albiglutide)和他司鲁泰(Taspoglutide)。
[0040]实施方案18提供其中肽类似物为艾寒那肽(Exendin-4，Byetta)的组合。
[0041]在实施方案19中，实施方案14-15的组合包含为抑胃肽类似物的肽类似物。
[0042]实施方案20提供本公开的组合，其包含:
[0043](a)如上所述的缀合物；以及
[0044](b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、α -葡萄糖苷酶抑制剂和肽类似物的组合。
[0045]实施方案21包括实施方案1-20的组合，其中缀合物是如在上文引用的出版物中所述的优选的、具体命名的或示例的缀合物。
[0046]可用于本发明某些方面的抗炎剂/抗氧化剂缀合物在2010年3月16日提交的国际专利申请号 PCT/EP2010/053418(以 W02010/106082 在 2010 年 9 月 23 日公开)、2011 年9月16日提交的美国专利申请序列号13/235,031以及2011年9月16日提交的美国临时专利申请序列号61/535，803中有所公开，它们每一者据此以引用方式整体并入本文。
[0047]在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物选自:
[0048](R) -2-乙酰胺基-3- (2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸；
[0049](R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
[0050](R) -2-乙酰胺基-3- (2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
[0051](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸；
[0052](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
[0053](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
[0054](R) -2-乙酰胺基-3- (2-羟基_4_ (三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；[0055](R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
[0056](R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
[0057](R) -2-乙酰胺基-3- (2-乙酰氧基_4_ (三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
[0058](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基_4_(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
[0059](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基_4_(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
[0060](R) -2-乙酰胺基-3- (2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸；
[0061](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯；
[0062](R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基_4_(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯；
[0063](R) _2_乙酸胺基-3-(2’ , 4’ - 二氣~4~羟基联苯基擬基硫代)丙酸(GMC-252)；
[0064](R)-2-乙酰胺基_3-(2’，4’ - 二氟_4_羟基联苯基羰基硫代)丙酸甲酯；
[0065](R)-2-乙酰胺基_3-(2’，4’ - 二氟_4_羟基联苯基羰基硫代)丙酸乙酯；
[0066](R) -2-乙酰胺基-3- (4-乙酰氧基-2’ , 4’ - 二氟联苯基羰基硫代)丙酸；
[0067](R)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基_2’，4’ - 二氟联苯基羰基硫代)丙酸甲酯；
[0068](R)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基_2’，4’ - 二氟联苯基羰基硫代)丙酸乙酯；
[0069]2-(5-((R)-1，2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸甲酯；
[0070] 2-(5-((R)-1，2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸叔丁酯；
[0071]2-(5-((R)-1，2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸苄酯；
[0072](R) -2-乙酸胺基-3- ((2’ , 4’ - 二氟-3-(甲氧基擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸；
[0073](R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
[0074](R) _2_乙酸胺基-3- ((2’ , 4’ - 二氟-3-(节氧擬基)联苯基_4_基氧基)擬基硫代)丙酸；
[0075](R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(苄氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
[0076](+/-) -2-乙酰胺基-4- ((2’，4’ - 二氟_3_ (甲氧基羰基)联苯基_4_基氧基)羰基硫代)丁酸(GMC-300)；
[0077](+/-)-2_乙酸胺基-4-((2-(甲氧基擬基)苯氧基)擬基硫代)丁酸；
[0078](R) _2_乙酸胺基-3- ((2’ , 4’ - 二氟-3-(乙氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸；
[0079](R) -2-乙酸胺基-3- ((2’ , 4’ - 二氟-3-(丙氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸(GMC-316)；
[0080](R) _2_乙酸胺基_3_ ((2’ , 4’ - 二氟-3_ (异丙氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸；
[0081 ](R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(乙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
[0082](R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
[0083](R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(异丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
[0084](R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(叔丁氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸；
[0085](R) -2-乙酸胺基-3- ((3-(叔丁氧擬基)_2’ , 4’ - 二氟联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸；
[0086](R)-4-((2-乙酸胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)擬氧基)-2’，4’ - 二氟联苯基-3-羧酸苄酯；
[0〇87] (R)-4-((2-乙酸胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)擬氧基)_2’ , 4’ - 二氟联苯基-3-羧酸叔丁酯；
[0〇88] (R) -2-乙酸胺基-3- ((2’, 4’ - 二氟-3- ((4-甲氧基节氧基)擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸；
[0089]2- (2- ((2’，4’ - 二氟_3_ (甲氧基擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸胺基)乙酸；
[0090](R) _2_乙酸胺基-3- ((2-(节氧擬基)-5- ( 二氟甲基)苯氧基)擬基硫代)丙酸和
[0091](S) -2-乙酸胺基-4-(2’ , 4’ - 二氣~4~羟基联苯基擬基硫代)丁酸(GMC-299),
[0092]及其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
[0093]在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(R)-2-乙酰胺基-3-(2’，4’ - 二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(GMC-252)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
[0094]在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(R) -2-乙酰胺基-3- ((2’，4’ - 二氟-3-(丙氧羰基)联苯基-4-基氧基)羰基硫代)丙酸(GMC-316)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
[0095]在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(S)-2-乙酰胺基-4-(2’，4’ - 二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丁酸(GMC-299)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
[0096]在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(+/-)-2-乙酰胺基-4- ((2’，4’ - 二氟-3-(甲氧基擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丁酸(GMC-300)或其药学上可接受的盐(例如，赖氨酸盐)。
[0097]在某些实施方案中，抗炎剂/抗氧化剂缀合物为式(A-1)的化合物
[0098]
【权利要求】
1.一种药物组合，包含: (a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物； (b)胰岛素促分泌素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、肽类似物或其组合。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述抗炎剂/抗氧化剂缀合物选自 (R) -2-乙酰胺基-3- (2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸甲酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基苯甲酰基硫代)丙酸乙酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸甲酯； (R)-2-乙酰胺基-3-(2-乙酰氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基硫代)丙酸乙酯； (R)-2-乙酸胺基-3-(2’, 4’ - 二氟-4-羟基联苯基擬基硫代)丙酸(GMC-252)； (R)-2-乙酰胺基_3-(2’，4’ - 二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸甲酯； (R) ~2~乙酸胺基-3-(2’，4’ - 二氟-4-羟基联苯基擬基硫代)丙酸乙酯； (R) ~2~乙酸胺基-3-(4-乙酸氧基-2’, 4’ - 二氟联苯基擬基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-(4-乙酰氧基-2’，4’ - 二氟联苯基羰基硫代)丙酸甲酯； (R) ~2~乙酸胺基-3-(4-乙酸氧基-2’，4’ - 二氟联苯基擬基硫代)丙酸乙酯； 2-(5-((R)-1，2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸甲酯； 2-(5-((R)-1，2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸叔丁酯； 2-(5-((R)-1，2-二硫环戊-3-基)戊酰氧基)苯甲酸苄酯； (R) ~2~乙酸胺基 -3- ((2’, 4’ - 二氟-3-(甲氧基擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸； (R)-2-乙酰胺基-3-((2-(甲氧基羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2’, 4’ - 二氟-3-(节氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2-(节氧擬基)苯氧基)擬基硫代)丙酸； (+/_) ~2~乙酸胺基-4- ((2’, 4’ - 二氟-3-(甲氧基擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丁酸(GMC-300)； (+/_) ~2~乙酸胺基-4-((2_(甲氧基擬基)苯氧基)擬基硫代)丁酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2’, 4’ - 二氟-3-(乙氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸；(R) ~2~乙酸胺基-3- ((2’, 4’ - 二氟-3-(丙氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸(GMC-316)； (R) _2_乙酸胺基-3- ((2’, 4’ - 二氟-3-(异丙氧擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3-((2-(乙氧擬基)苯氧基)擬基硫代)丙酸； (R) -2-乙酰胺基-3- ((2-(丙氧羰基)苯氧基)羰基硫代)丙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2-(异丙氧擬基)苯氧基)擬基硫代)丙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2-(叔丁氧擬基)苯氧基)擬基硫代)丙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((3-(叔丁氧擬基)-2’, 4’ - 二氟联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸； (R) -4- ((2-乙酸胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)擬氧基)-2’，4’-二氟联苯基-3-羧酸节酯; (R) -4- ((2-乙酸胺基-3-甲氧基-3-氧丙基硫代)擬氧基)-2’，4’-二氟联苯基-3-羧酸叔丁酯； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2’, 4’ - 二氟-3- ((4-甲氧基节氧基)擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸； 2- (2- ((2’, 4’ - 二氟-3-(甲氧基擬基)联苯基-4-基氧基)擬基硫代)丙酸胺基)乙酸； (R) ~2~乙酸胺基-3- ((2-(节氧擬基)-5- ( 二氟甲基)苯氧基)擬基硫代)丙酸和 (S)-2-乙酸胺基-4- (2’, 4’ - 二氟-4-羟基联苯基擬基硫代)丁酸(GMC-299)及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述抗炎剂/抗氧化剂缀合物为(R)-2-乙酰胺基-3-(2’，4’-二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(GMC-252)或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合，包含: (a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和 (b)胰岛素促分泌素。
5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合，包含: (a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和 (b)胰岛素增敏剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合，其中所述胰岛素增敏剂为二甲双胍。
7.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合，包含: (a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和 (b)α-葡萄糖苷酶抑制剂。
8.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合，包含: (a)抗炎剂/抗氧化剂缀合物，和 (b)肽类似物。
9.根据权利要求8所述的药物组合，其中所述肽类似物选自胰高血糖素样肽(GLP)类似物和激动剂、抑胃肽类似物以及胰淀素类似物。
10.根据权利要求7所述的药物组合，其中所述肽类似物为艾塞那肽。
11.根据权利要求1所述的药物组合，包含作为抗炎剂/抗氧化剂的(R)-2-乙酰胺基-3- (2’，4’ - 二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(GMC-252)或其药学上可接受的盐，以及二甲双胍。
12.根据权利要求1所述的药物组合，包含作为抗炎剂/抗氧化剂的(R)_2-乙酰胺基-3- (2，，4’ - 二氟-4-羟基联苯基羰基硫代)丙酸(GMC-252)或其药学上可接受的盐，以及艾塞那肽。
13.一种药物组合，包含根据权利要求1-12任一项所述的药物组合和至少一种药学上可接受的载体。
14.一种治疗需要此类治疗的哺乳动物或人类患者中的I型糖尿病、II型糖尿病、成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)、代谢综合征、高血糖症或胰岛素敏感度的方法，所述方法包括向所述哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的根据权利要求1-12任一项所述的药物组口 ο
15.一种保护需要此类保护的哺乳动物或人类患者中的胰脏β细胞的方法，所述方法包括向所述哺乳动物或人类患者施用治疗有效量的根据权利要求1-12任一项所述的药物组合。
【文档编号】A61K31/166GK103945839SQ201280056686
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年9月14日 优先权日:2011年9月16日
【发明者】J.凯撒卡斯特罗帕洛米诺拉里亚, L.马蒂克劳泽尔, A.佐扎诺奥拉特, S.加西亚维森特, A.米安 申请人:根梅迪卡治疗公司