具有皮肤美白效果的烟酸-肽和其用途

具有皮肤美白效果的烟酸-肽和其用途
【专利摘要】提供具有皮肤美白活性的烟酸-肽。本发明的肽通过抑制黑素生成，即，通过抑制与黑素生成有关基因(例如TRP-1、TRP2或MIFT)的表达而具有皮肤美白活性。本发明的肽具有高稳定性和皮肤渗透性。还提供一种用于皮肤美白的化妆品组合物，其含有该烟酸-肽。
【专利说明】具有皮肤美白效果的烟酸-肽和其用途
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年11月18日提交于韩国知识产权局的韩国专利申请N0.10-2011-0121135的优先权，该专利的公开内容以引用方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及具有皮肤美白效果的烟酸-肽和其用途。
【背景技术】
[0004]人类皮肤的颜色由于涉及季节、人类种族和性别的诸多因素而有所不同。皮肤颜色主要由黑素、胡萝卜素和血红蛋白的量决定，其中黑素是最关键因素。皮肤基底层中黑素细胞内合成的黑素转移到相邻角质细胞并因此造成人类皮肤的颜色。黑素的缺乏可诱发皮肤损伤，例如粘膜白斑病，而黑素的过量产生可能生成雀斑和瘢点。黑素是由涉及在酪氨酸上反应的酪氨酸酶所形成。因为酪氨酸酶因紫外线而变得更有活性，在皮肤暴露于阳光之后皮肤颜色变得更深。用于皮肤美白的化妆品已在韩国和日本建立了巨大市场，其中大多数含有对酪氨酸酶活性具有抑制作用的物质的混合物。
[0005]亚洲人皮肤更易受色素沉着和老化影响的原因尚未完全弄清，而最近报道了黑素生成和皮肤深暗中牵涉的许多酶的活性。能够亮白深色皮肤的潜在物质已知通常抑制黑素生成和所牵涉的酶。
[0006]作为酪氨酸酶抑制剂而引入皮肤美白化妆品中的常规成分包括抗坏血酸(维生素C)和其衍生物，涉及桑树树皮提取物、绿茶提取物、芦荟提取物、黄苓提取物等的植物提取物，曲酸，熊果苷，油溶性甘草提取物和烟酰胺。然而，当它们被引入产品中时，各种植物提取物极可能显示出不稳定性和非持久效果。另外，它们对酪氨酸酶活性的抑制作用可能被忽略。常规用作酪氨酸酶抑制剂的曲酸导致过敏反应(Nakagawa M.等人，ContactDermatitis, 43:PP9-3 (1995))并且具有严重生产问题，其中其由于其在产品中不稳定性而必须以相对过度量(如2%)来使用。
[0007]由KFDA(韩国食品和药物管理局)批准的用作官能性皮肤美白材料的烟酰胺为水溶性维生素B3，也称为烟酰胺。人体必需的烟酰胺包含在食物如绿色植物和谷类食物中。在20世纪早期已认识到烟酰胺对健康皮肤的必要性。饮食中维生素B3不足引起导致严重皮肤损伤的糙皮病，因此，也将烟酰胺称为维生素PP以防止该疾病。
[0008]与对黑素生成具有直接抑制效果的其他常规黑素生成抑制剂有所不同，经报道烟酰胺不抑制酪氨酸酶和多巴氧化酶的活性，并且也不压制在培养的黑素细胞中的黑素生成。携带在位于基底层中的黑素细胞内生成的黑素的黑素体通过枝状体而转移到角质细胞。已提出烟酰胺仅阻碍黑素体向皮肤表面上的移动。已熟知通过将黑素从黑素细胞到角质细胞的移动减少68%来维持明亮皮肤。然而，作为用于烟酰胺合成的中间体之一的烟酸乙酸酯(niacinacetate)在烟酰胺的纯化工艺中以较高纯度保持约20_100ppm。经报道残余烟酸乙酸酯显示高细胞毒性。[0009]虽然对研发使用肽的皮肤美白产品进行了许多尝试，它们的皮肤美白效果尚不令人满意。研发用于最大化皮肤美白效果的维生素C-肽络合物和氢醌-肽络合物在其制备和成本方面的问题难以解决，导致在化妆品市场的应用有限。
[0010]贯穿本申请，参考各种专利和公开并且以括号方式提供引用。这些专利和公开的公开内容其全文以参考方式并入本申请，以便更全面描述本发明和与本发明有关的现有技术状况。

【发明内容】

[0011]为研发具有皮肤美白效果的新型肽，本发明人已进行密集研究来筛选与烟酸连接的肽文库。因此，本发明人已发现具有优良功效以及改善稳定性的新型肽，最终实现本发明。
[0012]因此，本发明的一个目的为提供具有皮肤美白效果的烟酸-肽。
[0013]本发明的另一个目的为提供一种用于皮肤美白的组合物。
[0014]本发明的又一个目的为提供一种用于皮肤美白的方法。
[0015]本发明的其他目的和优点将从以下详细描述以及随附权利要求书和附图中变得显而易见。 [0016]在本发明的一个方面中，一种具有皮肤美白效果的肽，其特征在于所述肽选自:烟酰-PS、烟酰-EQ、烟酰-ET、烟酰-FP、烟酰-N1、烟酰-NL、烟酰-NP、烟酰-NY、烟酰-PG、烟酰-Q1、烟酰-VA、烟酰-VF、烟酰-VS、烟酰-VT、烟酰-WM、烟酰-YR、烟酰-YT、烟酰-AHK、烟酰-FM、烟酰-GHR、烟酰-GPHyp、烟酰-TYR、烟酰-YGY、烟酰-PLG、烟酰-PLG-NH2、烟酰-β -AHSH、烟酰-DKYV、烟酰-GEPG、烟酰-GQPR、烟酰-GRKG、烟酰-ΚΑΚΑ、烟酰-SSNA、烟酰-VPAA、烟酰-YPFF、烟酰-YPFF-NH2、烟酰-GPRPA、烟酰-GPRPA-NH2、烟酰-1SELGW、烟酰-KLAKK、烟酰-KRGDR、烟酰-KRGKP、烟酰-KTTKS、烟酰-KVARP、烟酰-RKDVY、烟酰-YGGFL、烟酰-YGGFM、烟酰-SIKVAV、烟酰-VEPIPY、烟酰-VGVAPG、烟酰-EEMQRR、烟酰 _EEMQRR_NH2、烟酰-GPQGPQ和烟酰-YGYTGA。
[0017]为研发具有皮肤美白效果的新型肽，本发明人已进行密集研究来从与烟酸连接的肽文库中筛选肽，最终发现某些与烟酸连接的肽通过抑制黑素生成而显示出皮肤美白效果O
[0018]本发明人构造了具有连接至其N-端的烟酸基团的各种肽文库以制备候选肽，并随后筛选在黑素生成的抑制方面具有优良活性的肽。
[0019]本文所用的术语“肽”是指通过肽键连接氨基酸残基而形成的线性分子。烟酸-肽是指通过将烟酸连接至肽的N-端而形成的肽衍生物。
[0020]本发明的肽可以通过本领域的技术人员已知的常规化学合成工艺、特别是固相合成技术来制备(Merrifield, J.Amer.Chem.Soc.,85:2149-54(1963) ;Stewart,等人，SolidPhase Peptide Synthesis,2nd.ed., Pierce Chem.C0.:Rockford,111(1984))。
[0021 ] 根据优选实施方案，本发明的肽可以通过将烟酸连接至其N-端来改性。本发明的肽可以具有增强的体内稳定性而显示延长的半衰期。
[0022]根据优选实施方案，本发明的肽可以通过将NH2基团连接至其C-端来改性。
[0023]上述肽的改性极大地增加本发明的肽的稳定性。本文所用的术语“稳定性”是指体内稳定性以及贮存稳定性(如在室温下的贮存稳定性)。上述保护基团保护所述肽在体内免受蛋白酶攻击。
[0024]根据优选的实施方案，本发明的肽对人类细胞不具毒性并因此对皮肤美白具有较高适用性。根据本发明，当HaCat细胞和NIH3T3细胞用剂量10ng/ml-100 μ g/ml的烟酸-肽处理时，未测量到显明的细胞毒性。另外，未观察到细胞形态上的可见变化(图9)。根据本发明，烟酸-肽即便在40°C下也具有优良的热稳定性(图3)并且由于较高血清稳定性而比未连接烟酸的肽具有更长的作用时间(图4)。因此，本发明的肽可以极大有利于应用于诸如药物组合物、准药物和需要长期储存的化妆品之类产品。
[0025]根据优选实施方案，本发明的肽具有抑制黑素生成的能力。根据本发明，黑素细胞用a-MSH处理以诱发黑素生成并随后用本发明肽处理，然后测量生成的黑素量。相比于对照组，在烟酸-肽处理组中，黑素生成被抑制约4-44% (表1)。具体而言，通过处理烟酰-ΕΤ、烟酰-PG、烟酰-PS和烟酰-VS所致黑素生成的抑制率分别为40%、30%、44%和35%。
[0026]根据优选实施方案，本发明的肽以剂量依赖方式抑制黑素生成。根据本发明，用NA-PS和未连接烟酸的肽(I μ g/ml、10 μ g/ml、100 μ g/ml和250 μ g/ml)培育细胞3天并且观察黑素生成的程度。通过以浓度依赖方式培育烟酸-肽，培养基的颜色变得透明(图5)。培养基中的细胞用各种浓度的烟酸-肽、连接烟酸的肽、熊果苷和AA2G(ly g/ml、10y g/ml、100 μ g/ml、250 μ g/ml)培育3天，测量培养基在490nm处的吸光度。经证实验证，相比于未连接烟酸的肽，烟酸-肽显著降低黑素生成量(图6)。
[0027]根据优选实施方案，本发明的肽抑制酪氨酸酶的活性。L-酪氨酸或肽(烟酰-PS或PS)用酪氨酸酶培育并且测量反应所得物在475nm处的吸光度。相比于未连接烟酸的肽处理组和熊果苷处理组，烟酸-肽处理组(烟酰-PS)中的酪氨酸酶活性被显著抑制(图7)。
[0028]根据优选实施方案，本发明的肽压制TRP-1 (酪氨酸酶相关蛋白-1)、TRP_2(酪氨酸酶相关蛋白-2)和MITF(与小眼畸形相关的转录因子)基因的表达。黑素由涉及酪氨酸酶、TRP-1> TRP-2等等的一系列酶反应生成(Olivares等人，Pigment Cell MelanomaRes22(6):750-760(2009))。黑素生成主要由黑素细胞的增殖和酪氨酸酶活性的增加控制。作为早期黑素生物合成的限速因素的酪氨酸酶在黑素生成中起到最关键作用，将酪氨酸转变为3，4- 二羟基-苯基丙氨酸(DOPA)和DOPA奎宁以产生微红色真黑素和微褐色褐黑素(Lopezet 等人，J Biol Chem267:381-390 (1992))。TRP-1 和 TRP-2 是生成真黑素的重要酶。MITF (与小眼畸形相关的转录因子)负责酪氨酸酶和TRPs的转录。对MITF、TRP-1和TRP-2表达的抑制可以压制黑素生成。
[0029]根据本发明，黑素细胞用a-MSH和肽(PG、PS、ET、VS)或a-MSH和烟酸-肽(烟酰-PG、烟酰-PS、烟酰-ΕΤ、烟酰-VS) (I μ g/ml、10 μ g/ml和50 μ g/ml)培育4天，并且经受使用得自黑素细胞的mRNA的RT-PCR分析。经证实，与黑素生成相关的基因(TRP_1、TRP_2、MITF)的表达在烟酸-肽处理组(图8c)中受到压制。这些结果表明，本发明的肽通过抑制与黑素生成相关的基因的表达而对皮肤美白具有突出效果。包含本发明的肽的化妆品组合物可以按各种形式提供以有效用于皮肤美白。
[0030]在本发明的 另一方面，提供一种用于皮肤美白的组合物，包含选自以下的肽:烟酰-PS、烟酰-EQ、烟酰-ET、烟酰-FP、烟酰-N1、烟酰-NL、烟酰-NP、烟酰-NY、烟酰-PG、烟酰-Q1、烟酰-VA、烟酰-VF、烟酰-VS、烟酰-VT、烟酰-WM、烟酰-YR、烟酰-YT、烟酰-AHK、烟酰-FM、烟酰-GHR、烟酰-GPHyp、烟酰-TYR、烟酰-YGY、烟酰-PLG、烟酰-PLG-NH2、烟酰-β -AHSH、烟酰-DKYV、烟酰-GEPG、烟酰-GQPR、烟酰-GRKG、烟酰-ΚΑΚΑ、烟酰-SSNA、烟酰-VPAA、烟酰-YPFF、烟酰-YPFF-NH2、烟酰-GPRPA、烟酰-GPRPA-NH2、烟酰-1SELGW、烟酰-KLAKK、烟酰-KRGDR、烟酰-KRGKP、烟酰-KTTKS、烟酰-KVARP、烟酰-RKDVY、烟酰-YGGFL、烟酰-YGGFM、烟酰-SIKVAV、烟酰-VEPIPY、烟酰-VGVAPG、烟酰-EEMQRR、烟酰 _EEMQRR_NH2、烟酰-GPQGPQ和烟酰-YGYTGA。
[0031]本组合物可以制备为化妆品组合物。
[0032]在本组合物中，由2-6个 氨基酸残基组成并充当活性成分的烟酸-肽由于其小分子量而具有优良皮肤渗透性。因此，当其局部施用于皮肤上时，本组合物由于其较高皮肤渗透性而可以实现皮肤美白效果。本发明的组合物通过抑制黑素生成来亮白皮肤颜色并且保持肤色，并且有效去除皮肤色素和老年斑。本发明的烟酸-肽抑制若干过程中角质细胞内的黑素生成，并且阻止生成的黑素释放以亮白角质细胞层的颜色。
[0033]除了作为活性成分的烟酰-肽以外，本发明的化妆品组合物可以包含用于制备化妆品组合物常常添加的成分。例如，可以添加稳定剂、增溶剂、维生素、着色剂、气味改进剂或这些物质的混合物。
[0034]本发明的化妆品组合物可以以广泛形式配制，例如，所述形式包括溶液、悬浮液、乳液、糊剂、油膏剂、凝胶、霜剂、洗剂、粉末、皂剂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉末粉底、乳液粉底、蜡粉底和喷雾剂。具体而言，本发明的化妆品组合物可以以软肤液、营养液、营养霜、按摩霜、精华液、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、面膜、喷雾剂或粉末的形式配制。
[0035]在化妆品组合物呈糊剂、乳膏剂或凝胶形式的情况下，该化妆品组合物可以包含动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌。
[0036]在粉末或喷雾剂的制剂中，其可以包含乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末。喷雾剂可以另外包含惯用抛射剂，例如氯氟烃、丙烷/ 丁烷或二甲醚。
[0037]溶液和乳液的制剂可以包含溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。
[0038]悬浮液的制剂可以包含液体稀释剂例如水、乙醇或丙二醇，悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂或黄蓍胶。
[0039]具有表面活性剂的清洁组合物的制剂可以包含脂族醇硫酸酯、脂族醇醚硫酸酯、磺酸基琥珀酸单酯、异硫代硫酸酯、咪唑鎗衍生物、甲基牛磺酸酯、肌氨酸酯、脂肪酸酰胺醚硫酸酯、烷基酰胺甜菜碱、脂族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯。
[0040]在本发明的又一方面中，提供一种用于皮肤美白的方法，该方法包含向需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含选自以下的肽作为活性成分:烟酰-PS、烟酰-EQ、烟酰-ET、烟酰-FP、烟酰-N1、烟酰-NL、烟酰-NP、烟酰-NY、烟酰-PG、烟酰-Q1、烟酰-VA、烟酰_VF、烟酰-VS、烟酰-VT、烟酰-WM、烟酰-YR、烟酰-YT、烟酰-ΑΗΚ、烟酰-FM、烟酰-GHR、烟酰-GPHyp、烟酰-TYR、烟酰-YGY、烟酰-PLG、烟酰-PLG-NH2、烟酰-β -AHSH、烟酰-DKYV、烟酰-GEPG、烟酰-GQPR、烟酰-GRKG、烟酰-ΚΑΚΑ、烟酰-SSNA、烟酰-VPAA、烟酰-YPFF、烟酰-YPFF-NH2、烟酰-GPRPA、烟酰 _GPRPA_NH2、烟酰-1SELGW、烟酰-KLAKK、烟酰-KRGDR、烟酰-KRGKP、烟酰-KTTKS、烟酰-KVARP、烟酰-RKDVY、烟酰-YGGFL、烟酰-YGGFM、烟酰-SIKVAV、烟酰-VEPIPY、烟酰-VGVAPG、烟酰-EEMQRR、烟酰-EEMQRR-NH2、烟酰-GPQGPQ 和烟酰-YGYTGA。
[0041]将本发明的特征和优点归纳如下:
[0042](a)本发明的烟酸-肽通过抑制黑素生成而对皮肤美白具有突出效果；
[0043](b)本发明的肽具有优良稳定性和皮肤渗透性；
[0044](C)含有本发明肽的化妆品组合物显示出对皮肤美白的优良效果；和
[0045](d)上述本发明肽的突出活性和稳定性可以极大地有利于应用于皮肤美白的化妆
品O 【专利附图】

【附图说明】
[0046]图1为用于皮肤美白的烟酸-肽文库的筛选结果。
[0047]图2为示出烟酸-肽的高效液相层析分析的结果的图表。
[0048]图3为示出烟酸-肽的热稳定性的测量结果的图表。
[0049]图4为测量人血清中烟酸-肽的稳定性的结果的图表。
[0050]图5为代表在用a -MSH预处理的B16F10细胞中烟酸-肽对黑素生成减少的处理效果的图片。
[0051]图6为示出在用a-MSH预处理的B16F10细胞中烟酸-肽对黑素生成减少的处理效果的紫外线测量结果的图表。
[0052]图7为示出在用a -MSH预处理的B16F10细胞中烟酸-肽的处理效果的酪氨酸酶活性测量结果的图表。
[0053]图8为代表在用a -MSH预处理的B16F10细胞中针对烟酸-肽的处理效果的使用用于黑素生成标记基因的引物进行的逆转录酶-聚合酶链反应分析的结果的图片。
[0054]图9为示出烟酸-肽的细胞毒性分析结果的图表。烟酸-肽经HaCat和B16F10细胞培育并且分析其细胞毒性。
【具体实施方式】
[0055]本发明现将通过实例进一步详细描述。本领域的技术人员显而易见的是，这些实例旨在更具体地说明并且随附权利要求书中所述的本发明的范围不受实例限制。
[0056]实施例
[0057]实施例1:肽文库的合成
[0058]为合成烟酸-肽文库，针对各系列，将具有19种Fmoc-氨基酸(分别为Fmoc-Ala、Fmoc-Arg (pbf)、Fmoc-Asp (OtBu)、Fmoc-Asn (trt)、Fmoc-Gly、Fmoc-Glu (OtBu)、Fmoc-Gln (trt)、Fmoc-His (trt)、Fmoc-Ser (tBu)、Fmoc-Thr (tBu)、Fmoc-Tyr (tBu)、Fmoc-Trp (Boc)、Fmoc-Leu、Fmoc-1le、Fmoc-Val> Fmoc-Phe> Fmoc-Met> Fmoc-Lys (Boc)、Fmoc-Pro)的 50mg 氯代三苯甲基氯化物树脂(CTL树脂，Nova Biochem CatN0.01-64-0021)引入96孔特氟隆反应器，向其中添加Iml 二氯甲烷(MC)，然后搅拌3分钟。去除溶液之后，向所得物添加Iml 二甲基甲酰胺(DMF)并随后进行3分钟搅拌，然后去除溶剂。将Iml的20%哌啶/DMF加入反应器并随后在室温下进行搅拌10分钟，任何去除溶剂。在添加相同体积的脱保护溶液(20%哌啶/DMF)之后，反应进行10分钟并且去除溶液，然后用DMF(2次)、MC (I次)和DMF (I次)(每次3分钟)顺序洗涤以去除Fmoc-保护基团。
[0059] 将Iml 二氯甲烷溶液引入各个96孔反应器，向其中添加用于各系列的20 μ mole的19N- α -烟酸-氨基酸(或与序列一致的Fmoc-氨基酸)，40 μ mole的DIPEA ( 二异丙基乙胺)，20 μ mole的HOBt (N-羟基苯并三唑)和20 μ mole的BOP (苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)_六氟磷酸鱗鎗)，然后搅拌I小时。在去除反应溶液之后，将所得物与DMF溶液搅拌三次(每次5分钟)以去除未反应残余物。取小量的反应树脂来通过茚三酮测试评估反应的程度。在一些情况下，根据3-6mer的计划肽序列，重复脱保护和肽合成。制备的烟酸-肽基树脂分别用DMF、MC和甲醇洗涤3次，并且在氮气氛下逐步干燥，然后在P2O5下完全真空干燥。干燥树脂在冰水槽中在间歇搅拌时与30ml离去溶液[含有81.5%的三氟乙酸(TFA)、5%蒸馏水、5%茴香硫醚、5%苯酚、2.5% 1,2-乙烷双硫醇(EDT)和1%三异丙基硅烷(TIS)]反应I小时。将该树脂过滤并用小体积TFA溶液洗涤，然后将滤液与母液合并。在减压下蒸馏以将总体积降低一半之后，使用5ml冷醚的诱发沉淀并且通过离心收集形成的沉淀，然后用冷醚洗涤两次。去除母液之后，所得物在氮气氛下完全干燥以产生非纯化烟酸-肽。
[0060]实施例2:筛选烟酸-肽
[0061]本发明人通过测量使用实施例1中制备的烟酸-肽文库的黑素生成减少量，筛选皮肤美白肽。用α-MSH培育B16F10黑素细胞(韩国细胞系库)以诱发黑素生成并且分析所述肽文库对黑素生成的抑制。在37°C下5% CO2气氛中在补充有10% FBS的DMEM中培养小鼠黑素细胞。将细胞接种在96孔板(5X104细胞/孔)的各孔中并且证实其附着。然后，仅用溶剂培育对照组，用20 μ g/ml a -MSH培育阳性对照组并且用20 μ g/ml a -MSH和10ng/ml肽培育其他孔3天。离心之后，去除培养基并且肉眼观察黑素生成的水平。
[0062]在UV490nm下测量通过实施例1中制备的各肽的处理对黑素生成的抑制率。使用仅用a -MSH培育的阳性对照组的吸光度值作为标准来计算抑制率，所述抑制率归纳于表1中。选择经分析显示优良筛选结果的候选肽并且以100-μ mole规模合成用于其他实验。图1代表烟酸-肽的筛选结果。
[0063]表1
[0064]各合成肽的筛选值:抗a -MSH的黑素生成抑制
【权利要求】
1.一种具有皮肤美白效果的肽，其特征在于所述肽选自:烟酰-PS、烟酰-EQ、烟酰-ET、烟酰-FP、烟酰-N1、烟酰-NL、烟酰-NP、烟酰-NY、烟酰-PG、烟酰-Q1、烟酰-VA、烟酰-VF、烟酰-VS、烟酰-VT、烟酰-WM、烟酰-YR、烟酰-YT、烟酰-AHK、烟酰-FM、烟酰-GHR、烟酰-GPHyp、烟酰-TYR、烟酰-YGY、烟酰-PLG、烟酰 _PLG_NH2、烟酰-β -AHSH、烟酰-DKYV、烟酰-GEPG、烟酰-GQPR、烟酰-GRKG、烟酰-ΚΑΚΑ、烟酰-SSNA、烟酰-VPAA、烟酰-YPFF、烟酰-YPFF-NH2、烟酰-GPRPA、烟酰 _GPRPA_NH2、烟酰-1SELGW、烟酰-KLAKK、烟酰-KRGDR、烟酰-KRGKP、烟酰-KTTKS、烟酰-KVARP、烟酰-RKDVY、烟酰-YGGFL、烟酰-YGGFM、烟酰-SIKVAV、烟酰-VEPIPY、烟酰-VGVAPG、烟酰-EEMQRR、烟酰-EEMQRR-NH2、烟酰-GPQGPQ 和烟酰-YGYTGA。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽抑制黑素生成。
3.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽抑制酪氨酸酶的活性。
4.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽抑制TRP-1(酪氨酸酶相关蛋白-1)的表达。
5.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽抑制TRP-2(酪氨酸酶相关蛋白-2)的表达。
6.根据权利要 求1所述的肽，其中所述肽抑制MITF(与小眼畸形相关的转录因子)的表达。
7.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽由于连接至其N-端的烟酰基的而具有增加的稳定性。
8.一种用于皮肤美白的组合物，其包含选自以下的肽:烟酰-PS、烟酰-EQ、烟酰-ET、烟酰-FP、烟酰-N1、烟酰-NL、烟酰-NP、烟酰-NY、烟酰-PG、烟酰-Q1、烟酰-VA、烟酰-VF、烟酰-VS、烟酰-VT、烟酰-WM、烟酰-YR、烟酰-YT、烟酰-AHK、烟酰-FM、烟酰-GHR、烟酰-GPHyp、烟酰-TYR、烟酰-YGY、烟酰-PLG、烟酰 _PLG_NH2、烟酰-β -AHSH、烟酰-DKYV、烟酰-GEPG、烟酰-GQPR、烟酰-GRKG、烟酰-ΚΑΚΑ、烟酰-SSNA、烟酰-VPAA、烟酰-YPFF、烟酰-YPFF-NH2、烟酰-GPRPA、烟酰 _GPRPA_NH2、烟酰-1SELGW、烟酰-KLAKK、烟酰-KRGDR、烟酰-KRGKP、烟酰-KTTKS、烟酰-KVARP、烟酰-RKDVY、烟酰-YGGFL、烟酰-YGGFM、烟酰-SIKVAV、烟酰-VEPIPY、烟酰-VGVAPG、烟酰-EEMQRR、烟酰-EEMQRR-NH2、烟酰-GPQGPQ 和烟酰-YGYTGA。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物为化妆品组合物。
10.一种用于皮肤美白的方法，其包含向需要其的受试者施用组合物，所述组合物包含选自以下的肽作为活性成分:烟酰-PS、烟酰-EQ、烟酰-ET、烟酰-FP、烟酰-N1、烟酰-NL、烟酰-NP、烟酰-NY、烟酰-PG、烟酰-Q1、烟酰-VA、烟酰-VF、烟酰-VS、烟酰-VT、烟酰-WM、烟酰-YR、烟酰-YT、烟酰-AHK、烟酰-FM、烟酰-GHR、烟酰-GPHyp、烟酰-TYR、烟酰-YGY、烟酰-PLG、烟酰-PLG-NH2、烟酰-β -AHSH、烟酰-DKYV、烟酰-GEPG、烟酰-GQPR、烟酰-GRKG、烟酰-ΚΑΚΑ、烟酰-SSNA、烟酰-VPAA、烟酰-YPFF、烟酰-YPFF-NH2、烟酰-GPRPA、烟酰-GPRPA-NH2、烟酰-1SELGW、烟酰-KLAKK、烟酰-KRGDR、烟酰-KRGKP、烟酰-KTTKS、烟酰-KVARP、烟酰-RKDVY、烟酰-YGGFL、烟酰-YGGFM、烟酰-SIKVAV、烟酰-VEPIPY、烟酰-VGVAPG、烟酰-EEMQRR、烟酰-EEMQRR-NH2、烟酰-GPQGPQ 和烟酰-YGYTGA。
【文档编号】A61K31/455GK103957914SQ201280056913
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年8月22日 优先权日:2011年11月18日
【发明者】崔成爱, 郑爀珖, 边英美, 申骏燮, 柳瑞俊, 刘相喆 申请人:A&Pep公司