含有新化合物天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及天然海洋环酯肽的新用途，更具体地涉及含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物、含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗炎症疾病的组合物。根据本发明的含有天然海洋环酯肽的组合物用于抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，从而能有效用于治疗及预防动脉硬化症或炎症。
【专利说明】含有新化合物天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种天然海洋环酯肽(StereocalpinA)的新用途,更具体地涉及含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗动脉硬化症的组合物、含有天然海洋环酯肽的用于预防或治疗炎症疾病的组合物。
【背景技术】
[0002]动脉粥样硬化症(atherosclerosis)是一种含有脂肪的粘性液体逐渐沉积在动脉内壁上，堵塞通往组织的血流而导致组织坏死的血管疾病，如果其组织是脑或心肌时，会引发脑中风及心脏麻痹。动脉硬化症不是因某些特定原因发病的单一疾病，而是年龄、性另O、遗传环境、精神压力、肥胖、吸烟、饮酒、摄取不饱和脂肪、糖尿病、减肥等多种因素综合作用所导致的疾病。
[0003]动脉粥样硬化症的初期症状，由以动脉血管壁内的脂质和纤维因素积聚为特征的炎症反应更加明显，这是导致心血管疾病的主要原因。因此，近来，动脉硬化被视为一种炎症性疾病。在动脉硬化症中最先观察到的反应是存在于动脉内膜中的内皮细胞(endothelial cell)损伤所导致的功能异常。所谓内皮细胞的功能异常是指对周围刺激产生可逆变化，另外以内皮细胞中的血中单核细胞(monocyte)和血小板粘粘附增加的现象出现。使内皮细胞损伤的诱发物质包括，各种细胞激素(cytokine)、细菌生成物、病毒补体及缺氧等。
[0004]损伤的内皮细胞中表达的细胞粘附分子(cell adhes1n molecule)，即胞间粘附分子 _1 (intracellular adhes1n molecule-1 ;以下简称 I CAM-1)、血管细胞粘附分子-1 (vascular adhes1n molecule-1 ；以下简称 VCAM-1)、E-选择素(E-selectin)、P-选择素(P-selectin)等粘附于单核细胞表面上，起到受体的作用。之后，与细胞粘附分子结合的单核细胞经过内皮细胞之间移动到动脉内膜，分化成巨噬细胞。有文献报告表明，由内皮细胞和巨卩遼细胞分泌的M-CSF (macrophage colony sitmulat1n factor)参与此分化过程中，被分化的巨卩遼细胞中产生的细胞激素如TNF-α (tumor necrosis factor- α )对病程起到重要的作用(Peter Libby, Nature, 420，6917:868-874，2002)。
[0005]TNF- a (tumor necrosis factor- a )是在免疫系统中引发炎症的主要细胞激素，从免疫细胞中分泌，尤其是被刺激的巨噬细胞中大量分泌。而且，此细胞激素刺激细胞时，会发出使细胞死灭的信号和通过NF- K B活性抑制细胞死灭的信号等两个矛盾的信号。对于动脉硬化，其引发新生血管生成、血栓生成增加及出血性坏死等，参与粥样硬化的进行过程中，并诱导炎症反应。
[0006]另外，细胞粘附分子参与多样的血管疾病如高血压和动脉硬化等，表现在细胞表面上，起到粘附于其他细胞或细胞外基质的作用。其中ICAM-1和VCAM-1是属于免疫球蛋白超基因家族(immunoglobulin gene superfamily)的膜透性糖蛋白，在诱发急性或慢性炎症状态或疾病的过程中，被如TNF-α等炎症性细胞激素所调节，在诱发早期动脉硬化的内皮细胞中增加其表达，相反，在没有诱发动脉硬化的部位上就不被观察到，因此，被认为其对动脉硬化发挥作用(Sharon J.Hyduk et al., Progress in Flammat1nResearch, Part2, 141-174，2007)。另外,ICAM-1 结合于表现在白血球细胞(leukocytes)上的整合素(integrin)如LFA-1,而VCAM-1结合于表现在单核白细胞(mononuclearleukocytes)、嗜曙红细胞(eosinophils)及嗜喊性球(basophils)上的 integrin VLA4,因此能使进入血管壁内的leukocytes容易蓄积。再说，对于动脉硬化，ICAM-1及VCAM-1可视为诱发炎症性疾病的主要因子。因此，抑制上述ICAM-1、VCAM-1等细胞粘附分子的表达，可以预防或治疗血管疾病。
[0007]另外，上述VCAM-1并不表现在正常状态的血管内皮细胞中，而在炎症反应过程中，由诸多诱发炎症性的细胞激素在血管内皮细胞中的表达明显被诱导，由此介导炎症反应。则，在诸多细胞粘附分子中，VCAM-1可以说是对炎症反应的最重要的介导因子。于是，抑制上述VCAM-1细胞粘附分子的表达能预防或治疗炎症性疾病。
[0008]另外，最近为应用来自南极固有生物的天然物的报告逐渐增加。在南极地区栖息有多种地衣类(Smith R1.Terrestrial plant b1logy of the sub-Antarctic andAntarctic.1n Antarctic Ecology, Laws RM eds.(London Academic Press) 1984161-162)。地衣类是由从属营养生物真菌类、蓝藻类或藻类之间的共生关系形成的生物，其天然产物曾经使用为化妆品、食品或天然治疗药(Choudhary MI, Azizuddin, JalilS, Atta-ur-Rahman.B1active phenolic compounds from a medicinal lichen,Usnealongissima.Phytochemistry20056:2346-2350,MK.Pharmaceutically relevantmetabolites from lichens.Appl Microb1l B1technol200156:9-16)。但是，对来自地衣类的天然产物的具体产业适合性(industrial screening)、对这些产物的治疗潜力的研究仍属微弱。
[0009]于是，本发明人等在探索对治疗动脉硬化症或炎症性疾病有效而由TNF-α诱导的能抑制细胞粘附分子表达的物质的过程中发现，从南极地衣类孔树花(Ramalinaterebrata)提取物分离的天然海洋环酯肽能抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，于是完成了本发明。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供含有天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
[0011]本发明的另一个目的在于提供含有天然海洋环酯肽的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品。
[0012]本发明的另一个目的在于提供天然海洋环酯肽在预防或治疗动脉硬化症上的用途。
[0013]本发明的另一个目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽的步骤的预防或治疗动脉硬化症的方法。
[0014]本发明的另一个目的在于提供含有天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。
[0015]本发明的另一个目的在于提供含有天然海洋环酯肽的用于预防或改善炎症性疾病的功能性保健食品。
[0016]本发明的另一个目的在于提供天然海洋环酯肽在预防或治疗炎症性疾病上的用途。
[0017]本发明的另一个目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽的步骤的预防或治疗炎症性疾病的方法。
[0018]根据本发明的含有天然海洋环酯肽的组合物能抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达，从而能有效利用于治疗及预防动脉硬化症或炎症性疾病。
【专利附图】
【附图说明】
[0019]图1是显示测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的粘附于VSMCs的THP-1细胞的图(a:测定粘附于VSMCs的THP-1细胞的图表；b:用荧光显微镜测定的粘附于VSMCs的THP-1细胞100倍率照片)。
[0020]图2是显示根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度用TNF- α处理的粘附分子的表达(a:通过ELISA测定的VCAM-1及ICAM-1的表达率图标；b:采用蛋白印迹法测定的VCAM-1机ICAM-1的蛋白水平图像)。
[0021]图3是显示根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的由TNF-a诱导的VCAM-1及ICAM-1的mRNA表达(a:通过RT-PCR测定的图像；b:测定对GAPDH表现出的VCAM-1及ICAM-1表达的图表)。
[0022]图4是显示测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的NF- K B活性及ΙκΒα降低的图(a:测定荧光素酶活性的图表；b:采用蛋白印迹法测定的p65细胞核蛋白水平图像；c:采用蛋白印迹法测定的I K B α抗体图像)。
[0023]图5是测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的pp38、p_JNK及Akt活性的图(㈧:采用蛋白印迹法测定pp38、p-JNK及Akt活性的图表；(B):测定pERK/ERK, pJNK/JNK, pp38/p38, ρΑΚΤ/ΑΚΤ 比率的图表)。
[0024]图6是测定根据天然海洋环酯肽(化学式I的化合物)浓度表现出的ROS生成的结果图表。
【具体实施方式】
[0025]本发明的目的在于提供含天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
[0026]本发明的另一目的在于提供含有天然海洋环酯肽的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品。
[0027]本发明的另一目的在于提供天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)在预防或治疗动脉硬化症上的用途。
[0028]本发明的另一目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的步骤的预防或治疗动脉硬化症的方法。
[0029]本发明的又一目的在于提供含有天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药学组合物。
[0030]本发明的又一目的在于提供含有天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的用于预防或改善炎症性疾病的功能性保健食品。
[0031]本发明的又一目的在于提供天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)在预防或治疗炎症性疾病上的用途。
[0032]本发明的又一目的在于提供包括适用天然海洋环酯肽(Stereocalpin A)的步骤的预防或治疗炎症性疾病的方法。
[0033]为了达到上述目的，本发明提供含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽作为有效成分的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物。
[0034]化学式I
[0035]
【权利要求】
1.一种用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽(StereocalpinA)作为有效成分: 化学式I
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于: 对于组合物100重量份，所述化学式I所示的天然海洋环酯肽含有0.01至10重量份。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于: 如上述化学式I所示的天然海洋环酯肽抑制由TNF-α诱导的细胞粘附分子的表达。
4.根据权利要求3所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于: 所述细胞粘附分子是I CAM-1或VCAM-1。
5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗动脉硬化症的药学组合物，其特征在于: 所述天然海洋环酯肽来源于孔树花(Ramalina terebrata)。
6.一种用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品，其含有如下化学式I所示的天然海洋环酯肽: 化学式I
7.根据权利要求6所述的用于预防或改善动脉硬化症的功能性保健食品，其特征在于: 所述天然海洋环酯肽来源于孔树花(Ramalina terebrata)。
【文档编号】A61P9/10GK104053443SQ201280056848
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2012年10月22日 优先权日:2011年10月21日
【发明者】任挺汉, 金一赞, 金德圭, 韩世锺, 李亨锡, 吴贤哲, 表晳能 申请人:韩国海洋科学技术院