用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法
【专利摘要】本发明提供一种制备和分离式1的伐地那非的不溶于水的或部分可溶的盐，特别是其与酸以组分比率1∶1的盐(式2a，HA代表任何酸)，以及所述盐的结晶水合物的方法。这些固体形式，特别是式4的结晶伐地那非盐酸盐三水合物可以直接地在用于治疗勃起功能障碍的药物的制备中使用而无需额外纯化。本技术方案基于使用水作为合适的介质用于获得水溶性形式的伐地那非的萃取物，和用于分离和随后结晶伐地那非与酸(1∶1)的固体不溶于水的或部分可溶的盐两者。在借助于碱或酸的水溶液调整水溶液的pH后分离的盐发生结晶，其中对于结晶不需要任何有机溶剂或其与水的混合物。根据本发明的方法减少了有机溶剂的成本，增加了伐地那非与酸的盐的分离效率，并且有助于这些盐的稳定性差的水合物的制备。
【专利说明】用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种新的、经济上有利的和工业上可适用的制备伐地那非的方法，伐地那非是一种在多种药物(LEVITRA、VIVANZA、NUVIVA)的制备中使用的药用物质。
【背景技术】
[0002]式I的伐地那非是一种治疗勃起功能障碍的口服活性物质，其中其疗效基于选择性抑制酶磷酸二酯酶5(Η)Ε5)。伐地那非，化学名称为2-[2_乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，由化
学式I表不。
[0003]
【权利要求】
1.一种制备和分离由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非与酸的以该两种组分比率1:1的盐、以及所述盐的结晶水合物的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于HA代表选自包括盐酸、氢溴酸、硝酸和三氟乙酸的组的酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于伐地那非在具有1-4个氯原子的C1-C6氯化溶剂I中的溶液在步骤(a)中制备。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述氯化溶剂是二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(b)中用于萃取伐地那非的可溶形式的碱的水溶液是选自包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的组的碱金属氢氧化物的溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(b)中获得伐地那非的酸碱形式的水溶液，所述伐地那非的酸碱形式是由化学式2b表示的伐地那非与酸(I: 2)的盐，其中HA代表选自包括盐酸、氢溴酸、硝酸和三氟乙酸的组的酸，或所述伐地那非的酸碱形式是由化学式8所表示的伐地那非与金属的盐，其中M代表选自Na、Li和K的组的碱金属。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，选自包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的组的碱的水溶液用于pH的调整。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，选自包括盐酸、氢溴酸、硝酸和三氟乙酸的组的酸的水溶液用于pH的调整。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(d)中分离伐地那非与盐酸的盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于分离结晶的式4的伐地那非盐酸盐三水合物。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于伐地那非的所述溶液由粗伐地那非制备，所述粗伐地那非通过下述步骤制备:用氯磺酸在具有1-4个氯原子的C1-C6有机氯化溶剂、优选在二氯甲烷中氯磺化式5的2- (2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l_f][1,2,4]三嗪-4-酮，
12.一种根据权利要求1-11中任一项所述的用于制备结晶的盐酸盐三水合物形式的伐地那非的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤: (a)包括下列步骤的化学合成:在第一步骤中，在二氯甲烷中进行2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2，4]三嗪_4_酮与氯磺酸的反应，接着是所述第一步骤的产物与1-乙基哌嗪的反应，从而得到伐地那非在二氯甲烷中的溶液； (b)利用盐酸水溶液从伐地那非在二氯甲烷中的溶液萃取伐地那非的水溶性形式； (c)在20-30°C的温度下借助于添加氢氧化钠溶液将根据步骤(b)获得的水溶液的pH调整至3.2-4.2的pH值，优选调整至3.7-3.8的pH值； (d)分开的结晶的伐地那非盐酸盐三水合物的结晶和分离。
13.根据权利要求1-12的方法制备的伐地那非与酸(I: I)的盐在制备用于治疗勃起功能障碍的 药用组合物中的用途。
【文档编号】A61K31/53GK103946225SQ201280057517
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年11月26日 优先权日:2011年11月24日
【发明者】A·哈拉马, I·斯特莱克, O·达马 申请人:赞蒂瓦有限合伙公司