阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶1b的二萜呋喃类化合物及其用途
【专利摘要】本发明涉及一种阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性的二萜呋喃类化合物及其用途，更具体地涉及一种南极地衣类提取物二萜呋喃(Diterpene?Furanoids)、所述二萜呋喃的制造方法及含有该二萜呋喃作为有效成分的用于治疗Ⅱ型糖尿病的药学组合物及用于降低血糖或改善肥胖的功能食品。
【专利说明】阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶1B的二萜呋喃类化合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种阻碍蛋白质酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)活性的二萜呋喃类化合物及其用途，更具体地涉及一种源自南极地衣类霍尔克拉里杰拉(Huea coralIigera)的二職呋喃(Diterpene Furanoids)及含有该化合物作为有效成分的用于治疗II型糖尿病的药学组合物及功能食品。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种因胰腺β细胞分泌的胰岛素不足或不能发挥其功能，导致葡萄糖不能被吸收并储存在肌肉或肝等细胞中，而以高浓度存在于血液内后从尿中排出的疾病，一般被认为其有两种形态。
[0003]I型糖尿病是指由于遗传因素、病毒感染等导致胰腺β细胞功能降低，几乎不分泌胰岛素的状态，需要注射胰岛素才能调节血糖，因此，又称为胰岛素依赖型糖尿病。
[0004]与此相反，II型糖尿病是指体内虽然可生成胰岛素，但胰岛素的活性下降或末梢组织细胞对胰岛素的敏感性减弱，产生胰岛素耐性，血糖调节就会出问题，注射胰岛素也不能有效调节血糖，而需要以降血糖药或饮食疗法调节血糖，因此，又称非胰岛素依赖型糖尿病。这种II型糖尿病随着生活水平的提高和整体饮食生活的提高，使摄取的热量大幅度增加，加上缺乏运动和生活暴露于各种精神压力下，导致胰岛素功能下降，而且，因这种生活习惯引起肥胖，发病率呈现增加的趋势，II型糖尿病占糖尿病患者的95%以上。
[0005]目前II型糖尿病的治疗剂主要使用降血糖药，根据治疗机制及作用药物的作用革巴点，可分为磺脲类(sulfonylureas)药物、双胍类(biguanides)药物及噻唑烧二酮类(thiazolidined1ne)药物。磺脲类系是一种主要促进在胰腺β细胞中的含有胰岛素的颗粒包移动，以间接促使胰岛素分泌的药物，据报告它会诱发低血糖等严重的副作用，但最近正在开发最小化其副作用的药物。双胍类是一种促使糖移动到肌肉细胞中，并抑制肝生成糖的药物，使用于肥胖的糖尿病患者，但对于老年人和心血管疾病患者要特别注意使用。至于噻唑烷二酮类是最新开发出的，它能激活属核受体并促进基因转录的因子过氫化盤&体增殖体激活受体Y (PPAR-y)改善胰岛素耐性。但是，仅用口服降糖药无法有效降低血糖，而且大部分已知的药物都表现出副作用，因此，需要开发来自天然物中的更具有安全性的糖尿病治疗剂或预防剂。
[0006]最近发现了 II型糖尿病与蛋白质酪氨酸磷酸酶IB (protein tyrosinphosphataselB, PTP1B)的关联性，于是人们开始注意到能否把该阻碍物质作为糖尿病治疗剂的可开发性(Exp.0ptin, Invest, Drugs, 8:139，1999)。据报告,去除蛋白质酪氨酸磷酸酶IB基因后的小鼠对胰岛素表现出敏感性，这显示给小鼠注射胰岛素后在肝和肌肉细胞中增加胰岛素受体的磷酸化，而且其持续时间比较长，表示蛋白质酪氨酸磷酸酶IB对被激活的胰岛素受体的脱磷酸化起了决定性作用，抑制该酶对治疗II型糖尿病非常有效(Elchevlyet al.，Science, 283:1544，1999)。另外，有文献报告，抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶IB的物质对II型糖尿病疾患模型小鼠表现出血糖降下或克服胰岛素耐性等，对治疗II型糖尿病有效(J.Med.Chem.，42:3199，1999 ；J.B1l.Chem.，275:10300，2000)。于是要将蛋白质酪氨酸磷酸酶IB抑制剂开发为糖尿病治疗剂的努力正在积极进行(Nature Review DrugDiscovery, I, 696 ~709)。
[0007]蛋白质酪氨酸憐酸酶IB (Protein tyrosine phosphataselB, PTP1B)是主要在膜岛素敏感组织中表达的酶，缺乏PTPlB的小鼠与正常的小鼠相比，可确认其表现出胰岛素过敏性和肥胖抵抗性特征。PTPlB还对具有调节能量积累和消耗功能的瘦素(Leptin)的活性进行调节。缺乏PTPlB的小鼠的肥胖度明显下降，因基础代谢率和总能量消耗的增加，食源性肥胖被抑制。由此可确认，PTPlB在体内作为能量平衡、胰岛素感受性、体脂肪蓄积的主要调节因子。因此，抑制PTPlB可以作为治疗第2型糖尿及肥胖的新方法。有鉴于PTPlB与诸多疾病的生物化学及遗传的相关性，化学合成/医药行业正在努力开发PTPlB的抑制剂。另一方面，进来，从自然物筛选PTPlB抑制剂的研究也正在开始进行。
[0008]地衣类(Lichens)是一种真菌(fungi)和藻类(algae)及/或蓝藻细菌(cyanobacteria)的共生复合体，约有17，000余种。曾有人提出将地衣类的次级代谢产物(secondary metabolites)作为抗菌剂(antimicrobial agent)或抗食草动物剂(antiherbivore agent)使用的方案。而且,一些地衣类提取物曾在民间作为各种治疗剂使用过，并已被发现地衣类代谢产物具有多样的生物活性，包括抗生素(antib1tic agent)、抗分支杆菌(antimycobacterial)、抗病毒(antiviral)、止痛(analgesic)、解热性能(antipyretic properties)、抗氧化性倉泛(ant1xidative properties)等。于是，地衣类代谢产物作为药物学(pharmacological agents)的潜在来源受到相当大的关注。
[0009] 于此，本发明人等为了解决上述问题，付出不断努力的结果，在从南极地衣类探索抑制PTPlB活性的物质(PTP1B inhibitory compounds)的过程中，按照生物活性追踪分离法(b1assay-guided fract1nat1n)对从霍尔克拉里杰拉干燥样品中获取的甲醇提取物进行分离，获得4种新的地衣类代谢产物，再将其分为二萜类(diterpenoids，1-4),在提取过程中发现其对PTPlB表现出明显的抑制效果，于是完成了本发明。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供二萜呋喃化合物，其从霍尔克拉里杰拉分离得出，阻碍PTPlB的活性。
[0011]本发明的另一个目的在于提供含有上述二職呋喃化合物(Diterpene Furanoids)作为有效成分的用于治疗II型糖尿病的药学组合物及功能食品。
[0012]为了达到上述目的，本发明提供抑制PTPlB活性的霍尔克拉里杰拉提取物。
[0013]根据本发明，其特征在于:上述提取物使用选自水、碳原子数为I至4的低级醇及由其混合物构成的群中的溶剂提取。
[0014]本发明还提供如化学式I至4所示的二職呋喃(Diterpene Furanoids)化合物。
[0015]化学式I
[0016]
【权利要求】
1.一种霍尔克拉里杰拉提取物， 其对蛋白质酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)活性具有阻碍性能。
2.根据权利要求1所述的霍尔克拉里杰拉提取物，其特征在于: 其使用选自水、碳原子数为I至4的低级醇及由其混合物构成的群中的溶剂提取。
3.一种二職呋喃类(DiterpeneFuranoids)化合物,选自如下化学式I至4构成的群中的任何一种以上。
4.一种霍尔普拉诺德(Hueafuranoids)化合物的分离方法，所述霍尔普拉诺德化合物如下化学式I或化学式2所示，所述分离方法包括如下步骤:
(a)使用溶剂提取霍尔克拉里杰拉，所述溶剂选自碳原子数为I至4的低级醇及由其混合物构成的群中； (b)将在(a)步骤中提取的霍尔克拉里杰拉提取物利用柱层析在70%(v/v)甲醇水溶液(甲醇:水=70:30)中进行洗脱；以及， (c)将在上述(b)步骤中洗脱的划分物利用反相高效液相色谱法在20~60%(v/v)乙腈(CH3CN)水溶液(CH18CN:水=20~60:80~40)中分离得出如下化学式I及2所示的化合物。
5.一种霍尔普拉诺德化合物的分离方法，所述霍尔普拉诺德化合物如下化学式3或化学式4所示，所述分离方法包括如下步骤: 化学式3
(a)使用溶剂提取霍尔克拉里杰拉，所述溶剂选自碳数为I至4的低级醇及由其混合物构成的群中； (b)将在(a)步骤中提取的霍尔克拉里杰拉提取物利用柱层析在75%(v/v)甲醇水溶液(甲醇:水=75:25)中进行洗脱；以及， (c)将在上述(b)步骤中洗脱的分划物利用反相高效液相色谱法在40~60%(v/v)乙腈(CH3CN)水溶液(CH3CN:水=40~60:60~40)中分离得出如下化学式3及4所示的化合物。
6.一种含有霍尔克拉里杰拉提取物作为有效成分的用于治疗II型糖尿病的药学组合物。
7.一种含有霍尔克拉里杰拉提取物作为有效成分的用于治疗肥胖的药学组合物。
8.一种含有选自如下化学式I至4所示的化合物群中的任何一种以上的化合物作为有效成分的用于治疗II型糖尿的药学组合物。 化学式I
化学式2
9.一种含有选自如下化学式I至4所示的化合物群中的任何一种以上的化合物作为有效成分的用于治疗肥胖的药学组合物。
10.一种含有霍尔克拉里杰拉提取物作为有效成分的用于降低血糖的功能食品。
11.一种含有霍尔克拉里杰拉提取物作为有效成分的用于改善肥胖的功能食品。
12.—种含有选自如下化学式I至4所示的化合物群中的任何一种以上的化合物作为有效成分的用于降低血糖的功能食品: 化学式I
化学式2
13.一种含有选自如上下化学式I至4所示的化合物群中的任何一种以上的化合物作为有效成分的用于改善肥胖的功能食品:
【文档编号】A61K36/09GK104080466SQ201280058871
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2012年10月22日 优先权日:2011年10月21日
【发明者】任挺汉, 金一赞, 韩世锺, 李亨锡, 吴贤哲 申请人:韩国海洋科学技术院