低自结晶倾向的透皮治疗系统的制作方法
【专利摘要】用于释放药物特别是具有自结晶倾向的药物的透皮治疗系统，其中基质层或基质层中的至少一层包含硅酮热熔性粘合剂、药物和交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒，以及制备该透皮治疗系统的方法。
【专利说明】低自结晶倾向的透皮治疗系统
[0001] 本发明涉及用于递送药物的透皮治疗系统，所述透皮治疗系统具有其中所含药物 的低自结晶倾向。
[0002] 透皮治疗系统（TTS)已经被认识了若干年，并在这期间被引入市场。有透皮治疗 系统，其在单层或多层聚合物基质中含有溶解形式的药物。另外，也可获得包含具有储库的 层状结构、控制药物释放的膜和粘附层的系统。然后还有具有进一步专门化的功能特征的 其它系统。
[0003] 几乎所有现今商购可得的透皮治疗系统都含有溶解形式的药物。在绝大多数的这 些系统中，各层中的药物含量低于相应层中药物在室温时的饱和溶解度使得药物不结晶。 如果某层中药物的含量在该层中药物的饱和溶解度之上，那么药物将有结晶的危险。由此 降低的药物的热动力学活性与不稳定性相关，这导致药物自TTS中的释放降低。
[0004] 因此开发透皮治疗系统的问题之一在于，它们应当具有尽可能高的药物浓度以便 能实现在相对小的释放面积上药物的高递送，但另一方面还必须确保TTS在长的可能几年 的储存期内的稳定性。特别是，要避免药物由于其过饱和在TTS中结晶的危险。因此开发透 皮治疗系统的难处在于，采用尽可能高的药物浓度而必须没有药物在TTS中结晶的危险。
[0005] 已经提出了许多解决方案以使药物过饱和的TTS稳定并防止其中所含药物的结 晶。多种赋形剂似乎特别适宜于此，在其生产过程中，将其加入到TTS中，特别是加入到含 有药物的基质中。
[0006] 在EP 0 391 172 A1中描述了层状结构的透皮治疗系统，其由活性物质不通透的 背衬层、含分布于其中的含有药物的岛的基质，和控制皮肤潮气进入的层构成。所述基质基 于水汽可透过的、基本上是水不溶性的且基本上无活性物质的基础材料，例如硅酮聚合物。 分布于基质的基础材料中的岛基于水溶性或在水中可膨胀的物质如聚乙烯醇或聚乙烯吡 咯烷酮。
[0007] 在EP 0 481 443 A1中公开了在活性物质的物理化学结构方面具有改进的储存稳 定性的透皮治疗制剂。这种制剂包含刚性背衬层、聚合物基质和可剥离的保护层，所述聚合 物基质由聚合物膜构成，其中分布载有活性物质和改善活性物质的皮肤吸收的化合物的颗 粒。所述颗粒为微孔性颗粒或聚合物微球，例如由交联的聚乙烯吡咯烷酮构成。
[0008] W0 01/01967 A1公开了基于聚硅氧烷的透皮治疗系统，其含有具有活性物质和两 亲性溶剂的微储库。作为两亲性溶剂的实例列举了 1，3-丁二醇，二丙二醇，四氢糠醇，二甘 醇二甲醚，二甘醇单乙醚，二甘醇单丁醚，丙二醇，二丙二醇，三乙二醇和二乙二醇的羧酸酯 以及6-18个C原子的聚氧乙烯化脂肪醇。
[0009] 公开的文献W0 01/68060 A2描述了基质型的透皮治疗系统，其包含活性物质不通 透的背衬层、可剥离的保护层和基于疏水性聚合物的含有活性物质的基质，其中活性物质 的熔点在室温之上且在至少部分的TTS应用周期以超过饱和溶解度的浓度存在。这种透皮 治疗系统的特征在于，将聚丙烯酸酯聚合物加入到活性物质基质的疏水性基础聚合物中， 和/或给含有疏水性聚合物的基质层提供基于聚丙烯酸酯的自粘附性皮肤接触层。除聚丙 烯酸酯之外，还可使用聚丙烯酸酯与其它亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮的混合物或乙烯 基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
[0010] 在W0 95/18603 A1中公开了含有作为增溶剂的聚乙烯吡咯烷酮的透皮装置。至 少三种聚合物，例如一种或多种聚硅氧烷、聚丙烯酸酯和水溶性聚乙烯吡咯烷酮的混合物， 与活性物质结合，产生透皮治疗系统的粘附性制剂。可溶性聚乙烯吡咯烷酮增加活性物质 的溶解度而对粘附性质或粘附性制剂的活性物质释放没有负面影响。
[0011] 在W0 2011/076879中描述了一种透皮治疗系统，其包含由药物罗替戈汀和在硅 酮粘合剂混合物中的聚乙烯吡咯烷酮构成的固体分散体，其中罗替戈汀和聚乙烯吡咯烷 酮可存在于多个微储库中。此外包含微储库的透皮治疗系统还由W0 2004/012719和TO 2004/012730 获知。
[0012] 尽管有许多解题方法，不稳定的、过饱和系统的问题没有从根本上解决，因为其中 药物结晶的制剂在市售的透皮治疗系统中重复出现。
[0013] 此外，透皮给药还远不能对所有药物适用，因为迄今为止开发出对所有药物都具 有足够高的药物浓度或稳定的过饱和系统是不可能的。
[0014] 因此本发明的目的是提供一种透皮治疗系统，其在药物的稳定变体方面，是过饱 和的，但储存时是稳定的而不表现出任何的药物自发重结晶。基于许多药物的药物经验，本 发明的实施范围限于那些动力学延迟发生自结晶速率的药物。
[0015] 该目标通过提供一种透皮治疗系统（TTS)来解决，其包含活性物质不通透的背衬 层、由一层、两层或更多层构成的基质和可剥离的保护层，其特征在于，基质层或基质层中 的至少一层包含至少一种粘合剂、至少一种药物以及交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒，所述粘 合剂为热熔性粘合剂。
[0016] 本发明的透皮治疗系统基本上是基于热熔性粘合剂的热熔TTS，所述热熔性粘合 剂在没有溶剂的情况下制备。
[0017] 此外本发明的透皮治疗系统为施用于患者皮肤的贴剂。
[0018] 术语"透皮治疗系统"、"TTS"和"贴剂"在本发明的上下文中作为同义词使用。
[0019] 药物和交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒形成内相且以分散形式存在于作为本发明的 透皮治疗系统的外相的粘合剂中。因此粘合剂具有分散介质的功能。
[0020] 在本发明意义上，热熔性粘合剂被理解为压敏的、热可熔的粘合剂，其在施加压力 时与非粘附性表面形成结合且在温度的影响下软化，从而它们可加工成本发明的透皮治疗 系统。用于本发明中热可熔的粘合剂既可由粘合剂构成又可由不同粘合剂的混合物构成。
[0021] 根据本发明，优选那些含有硅酮聚合物的由聚二甲基硅氧烷形成的热熔性粘合 齐IJ。通常，根据本发明可以使用的硅酮粘合剂为基于硅酮聚合物制备的热熔性粘合剂，优选 含有至少50 %重量、特别是60-95 %重量、特别优选75-90 %重量硅酮聚合物，诸如，具有聚 二甲基硅氧烷结构或聚二甲基二苯基硅氧烷结构的硅酮聚合物。
[0022] 根据优选的实施方案，作为粘合剂本发明的透皮治疗系统包含至少一种上面所述 的硅酮热熔性粘合剂，其更优选地含有由聚二甲基硅氧烷形成的硅酮聚合物。
[0023] 用于本发明中的硅酮热熔性粘合剂可另外含有硅油和/或其它软化剂（增塑剂）。
[0024] 另外，也考虑硅酮树脂和聚有机硅氧烷的混合物或缩合物。进一步优选抗胺的硅 酮粘合剂，其特征在于，它们不含有任何或仅含有少量自由硅烷醇官能团，因为Si-ΟΗ基团 被烷基化。
[0025] 根据优选的实施方案，使用热熔性粘合剂，其加热时变软并就此达到适合于掺 入一种、两种或多种固体形式药物和交联PVP颗粒的粘度，以及适合于通过开槽挤塑 (Schlitzextrusion)或涂覆应用的粘度，且其在冷却之后，再一次以非流动的状态存在。
[0026] 适合的热熔性粘合剂的软化温度在50至200°C之间的范围内，优选在75至170°C 之间的范围内，特别优选在100至150°C之间的范围内。
[0027] 相应的热熔性粘合剂优选在软化状态下的动态粘度为最多150Pa · s，优选最多 120Pa · s，特别优选小于lOOPa · s，进一步优选小于80Pa · s，特别优选小于60Pa · s。
[0028] 用于本发明中的适合的硅酮热熔性粘合剂，例如，为Dow Corning的热熔性粘合剂 BI0-PSA 7-4560。
[0029] 作为粘合剂，除硅酮热熔性粘合剂之外，也考虑其它热熔性粘合剂，条件是它们 (如硅酮热熔性粘合剂）具有高活性物质扩散性和低活性物质溶解度，诸如，苯乙烯-嵌 段-共聚物型的热可熔粘合剂（"SXS"粘合剂）或乙烯-乙酸乙烯酯-共聚物型的热可熔 粘合剂（"EVA"粘合剂）。
[0030] 优选，在适用于本发明的热熔性粘合剂中的活性物质溶解度（即药物在适合的热 熔性粘合剂中的溶解度）为0-2 %重量，优选为0-0. 5 %重量。
[0031] 热熔性粘合剂且特别是适用于本发明的和诸如上面描述的硅酮热熔性粘合剂基 本上是本领域技术人员已知的且商购可得。
[0032] 交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒，即颗粒形式的交联的聚乙烯吡咯烷酮是本领域技术 人员已知的且商购可得。这些通常为具有5μπι至500μπι的中值粒径（粒径）的颗粒，其 中优选具有5-100 μ m的中值粒径的颗粒。如果制造商没有对其说明，那么中值粒径可以本 领域技术人员已知的方式确定（例如通过采用激光衍射的粒径测定的方式）。然而，交联的 聚乙烯吡咯烷酮颗粒以它们的最长伸展应当基本上不比本发明的透皮治疗系统的基质的 该层或该单个层的厚度大，其中含有至少一种药物和交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
[0033] 交联的聚乙烯吡咯烷酮的特征在于它不溶于水以及有机溶剂中。
[0034] 在根据本发明的TTS中，所述的聚乙烯吡咯烷酮颗粒分散于热熔性粘合剂中，其 中热熔性粘合剂形成含有药物的基质层。
[0035] 由于交联的聚乙烯吡咯烷酮的水不溶性，即使在患者的皮肤上戴上本发明的一 种、两种或多种TTS时患者流汗或开始流汗还能确保分散于TTS中聚乙烯吡咯烷酮颗粒的 完整性。
[0036] 包含至少一种热熔性粘合剂、至少一种药物以及交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒的本 发明的透皮治疗系统的基质的各个层中，交联的聚乙烯吡咯烷酮的总量为1-25%重量，优 选为2-15%重量，特别优选为5-10%重量。
[0037] 根据优选的实施方案，本发明的透皮治疗系统的含有药物的基质层包含至少一 种热熔性粘合剂特别是硅酮热熔性粘合剂、至少一种药物和中值粒径为5-500 μ m、优选 5-100 μ m的交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒。
[0038] 本发明的透皮治疗系统的药物含量优选为5-25%重量，特别优选为10-20%重 量，特别是15-20%重量，各自以本发明的透皮治疗系统的含有药物的基质层为基准。根据 本发明进一步优选药物浓度使得基质层在药物的稳定变体方面是过饱和的。
[0039] 本发明的透皮治疗系统中药物与聚乙烯吡咯烷酮的量比例优选在10:1至1:10的 范围内。
[0040] 根据更优选的实施方案，本发明的透皮治疗系统的含有药物的基质层包含至少 一种热熔性粘合剂特别是硅酮热熔性粘合剂、至少一种药物和中值粒径为5-500 μ m、优选 5-100 μ m的交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒，其中药物与聚乙烯吡咯烷酮的量比例在10:1至 1:10的范围内。
[0041] 作为用于本发明的透皮治疗系统的药物考虑药物活性物质（以及其盐），优选为 具有低自结晶倾向的那些。特别适合的是选自包含下列药物活性物质的药物：雌二醇，优选 无水雌二醇，以及丁丙诺啡，罗替戈汀，利凡斯的明，东莨菪碱，格拉司琼，来立司琼，雷莫司 琼，昂丹司琼和普拉克索，以及前述物质的药学上可接受的盐。
[0042] 根据优选的实施方案，无水雌二醇，东莨菪碱或罗替戈汀用作本发明的透皮治疗 系统中的药物。
[0043] 各药物以非晶体形式存在于本发明最终的透皮治疗系统中。
[0044] 在本发明的上下文中，术语"非晶体形式"指各药物既可以固体溶液的形式又可以 无定形形式以及同时以两种形式存在。
[0045] 不受此理论的束缚，设想药物以分子分散的形式存在于分散介质/外相中，即存 在于粘合剂中，非晶体形式的药物可逆地与交联的PVP颗粒结合，其中与交联的PVP颗粒结 合的药物形成以许多微储库的形式的内相。
[0046] 这不排除且甚至通常暗示特定份额的药物最高至其饱和浓度地溶解在分散介质 中。
[0047] 在本说明书的范围内，"微储库"应理解为单独的、空间和功能分离的室，其由药物 和交联的PVP的混合物组成，且其分散于本发明的透皮治疗系统的粘合剂中。本发明的透 皮治疗系统优选每cm 2它们的表面含有103至109个、特别优选106至10 9个微储库。
[0048] 微储库的最大直径小于本发明的透皮治疗系统的含有药物的基质层的厚度，优选 为最1?基质层厚度的70%且特别优选基质层厚度的5至60%。对于50 μ m基质层的不例 厚度，相应于此，微储库的最大直径在优选最1?为35 μ m的范围内。
[0049] 术语"最大直径"指微储库在三个空间维度（x，y或z维度）内最大的直径。对本 领域技术人员清楚的是在球形微储库的情况下，该最大直径相应于微储库的直径。在形成 非球形微储库的情况下，即以不同的几何形状存在的情况下，其在x、y和z各个维度上的伸 展可极大地不同。
[0050] 根据特别优选的实施方案，分布于本发明透皮治疗系统的含有药物的基质层中的 微储库的中值直径在基质层厚度的1至40%的范围内，更优选在基质层厚度的1至20%的 范围内。对于50 μ m基质层的不例厚度，相应于此，微储库的中值直径在优选0. 5至20 μ m 的范围内。
[0051] 术语"中值直径"指所有微储库的X、y和Z平均直径的中值。
[0052] 微储库的最大和中值直径以及每表面的数量可如下测定。在去除可剥离的保护层 之后，用光学显微镜（例如采用配备有Basler A 113C型照相机的DM/RBE型Leica显微镜） 检验各透皮治疗系统的表面。在200倍放大倍数下使用显微镜，用偏振光通过随机分析的 方式进行测量。可进行影像分析，例如运用软件Nikon LuciaDi，第4. 21版进行影像分析， 产生各样品的中值直径和最大直径。
[0053] 在优选的实施方案中，本发明的透皮治疗系统含有一种药物或两种药物，特别优 选至少一种药物。在其它实施方案中，本发明的透皮治疗系统也可含有两种或更多种药物。
[0054] 鉴于构成本发明基础的任务解决方法，应当尽可能阻止在生产过程中结晶核的发 生。因此本发明的透皮治疗系统的制备优选在热应用下进行。
[0055] 根据本发明经此完成，S卩，在生产过程中，本发明的透皮治疗系统或贴剂的含有药 物的热熔性粘合剂物料或者由其制备的含有药物的粘附性基质层的温度，至少部分时间在 要掺入的药物的稳定变体的熔点或熔化温度范围之上。该热处理可在含有药物的热熔性粘 合剂物料过程中和/或在活性物质不通透的背衬层的涂布过程中进行。
[0056] 所提及的温度优选在各药物的稳定变体的熔点或熔化温度范围之上至少5-10°C， 特别优选至少l〇°C和尤其5至50°C且优选10至25°C，其中在本发明的范围内，就熔化温度 范围而言，参考点为其最大值。
[0057] 术语"各药物的稳定变体"特别指各药物的热动力学稳定的变体。在本发明的范 围内，术语"各药物的稳定变体"既包括晶型，包括各种晶体变型（只要它们存在），也包括 药物的无定形形式。
[0058] 如果所述温度短时间达到或者维持，优选至少1分钟、特别是1分钟至10分钟的 持续时间，则对上面描述的热处理是足够的。
[0059] 各药物的稳定变体以及这些稳定变体的熔点或熔化温度范围是技术人员已知的 或可见于专业文献中。
[0060] 在下文中，作为实例提供根据本发明可以使用的一些药物的稳定变体的熔点或熔 化温度范围：
[0061]
【权利要求】
1. 透皮治疗系统（TTS)，其包含活性物质不通透的背衬层、由一层、两层或更多层构成 的基质，和可剥离的保护层，其特征在于，基质层或基质层中的至少一层包含至少一种粘合 齐IJ、至少一种药物以及交联的聚乙烯吡咯烷酮颗粒，所述粘合剂为热熔性粘合剂。
2. 根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，所述热熔性粘合剂为含有由聚二甲 基硅氧烷形成的硅酮聚合物的硅酮热熔性粘合剂。
3. 根据权利要求1至2之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述交联的聚乙烯吡咯烷酮 颗粒的中值粒径为5-500 μ m，优选为5-100 μ m。
4. 根据前述权利要求之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述药物具有低自结晶倾向。
5. 根据前述权利要求之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述药物选自包含无水雌二 醇以及丁丙诺啡、罗替戈汀、利凡斯的明、东莨菪碱、格拉司琼、来立司琼、雷莫司琼、昂丹司 琼和普拉克索以及前述药物的药学上可接受的盐的组。
6. 根据前述权利求之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述药物与聚乙烯吡咯烷酮的 量比例在10:1至1:10的范围内。
7. 根据前述权利要求之一的透皮治疗系统，其特征在于，所述药物以及所述交联的聚 乙烯吡咯烷酮颗粒存在于多个微储库中。
8. 根据前述权利要求之一的透皮治疗系统，其特征在于，在含有药物的基质层的制备 过程中和/或在透皮治疗系统的活性物质不通透的背衬层的涂布过程中，在药物的稳定变 体的熔点或熔化温度范围之上的温度下进行热处理，优选在熔点或熔化温度范围之上至少 l〇°C的温度下进行热处理。
9. 制备TTS的方法，其包括： a) 制备含有药物的粘合剂物料，其包含至少一种粘合剂、至少一种药物和交联的聚乙 烯吡咯烷酮颗粒， 其中所述粘合剂为热熔性粘合剂，且所述药物和所述聚乙烯吡咯烷酮颗粒分散于热熔 性粘合剂中； b) 用所述含有药物的粘合剂物料涂覆薄膜样或片样聚合物载体； 其特征在于，在制备过程中进行热处理，其中所述温度在药物的稳定变体的熔点或熔 化温度范围之上。
10. 根据权利要求9的方法，其特征在于，热处理过程中的温度在药物的稳定变体的熔 点或熔化温度范围之上至少l〇°C。
11. 根据权利要求9或10之一的方法，其特征在于以下附加步骤： c) 用聚合物片或聚合物膜覆盖所述涂层， d) 冲压出单个透皮治疗系统， e) 包装单个透皮治疗系统。
12. 根据权利要求9至11之一的方法，其特征在于，所述热处理在含有药物的粘合剂物 料的制备过程中和/或在薄膜样或片样聚合物载体的涂覆过程中进行。
13. 根据权利要求9至12之一的方法，其特征在于，所述热熔性粘合剂为硅酮热熔性粘 合剂，其含有由聚二甲基硅氧烷形成的硅酮聚合物。
14. 通过根据权利要求9至13之一的方法制备的透皮治疗系统。
【文档编号】A61K9/70GK104144683SQ201280068937
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2011年12月30日
【发明者】H·齐坎, H-R·霍夫曼, M·霍斯特曼, W·穆勒, S·韦德斯伯格 申请人:优时比制药有限公司, Lts勒曼治疗系统股份公司