专利名称：一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及滴鼻液，具体涉及用于治疗感冒和流感的利巴韦林滴鼻剂及其制备方法。
背景技术：
利巴韦林，又称为三氮唑核苷或病毒唑，是一种广谱的抗病毒药物。利巴韦林滴鼻液防治鼻部感染疗效确切，临床用于治疗病毒性感冒已被中国药典收载。滴鼻液的制备方法简单，成本低，但在给药时，滴鼻液药物流失会导致个体差异，且由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞留时间短，因此在一定程度上影响了药物的的吸收和疗效。并在多次过程中滴鼻液难免要留到咽部，刺激咽部粘膜，出现口腔干燥、咽干、咽痛等症状，使患者依从性降低。因此，临床上急需一种能够克服上述现有技术不足的新型制剂。
发明内容
本发明的任务是提供一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂，使其具有使用方便、疗效好、使用舒适等特点，并能克服现有利巴韦林滴鼻液的不足之处。本发明的又一个任务是提供这种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的制备方法。实现本发明的技术方案是:本发明提供的用于治疗感冒的利`巴韦林缓释鼻用凝胶剂，是按以下方法制成的药物制剂:步骤一:取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.lmol/L的盐酸溶液0.1mL,搅拌
使其自然胶溶至完全溶解；步骤二:再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g,搅匀，加蒸馏水调整总量至IOOOmL ；步骤三:用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8 6.2，搅匀，灭菌分装即得。本发明提供的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的制备方法，包括以下步骤:步骤一:取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.lmol/L的盐酸溶液0.lmL，搅拌
使其自然胶溶至完全溶解；步骤二:再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g,搅匀，加蒸馏水调整总量至10OOmT,；步骤三:用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8 6.2，搅匀，灭菌分装即得。本发明是针对现有的利巴韦林滴鼻液的前述弱点，提供一种利巴韦林鼻用凝胶剂用于鼻腔给药。本发明提供的这种利巴韦林鼻用凝胶剂，具有一定的缓释作用，能使药物缓慢持续地被释放，增加药物与鼻粘膜的接触时间。
本发明中壳聚糖的加入不影响主药利巴韦林的理化性质，可增加药物生物利用度又减少其对皮肤粘膜的刺激，迅速缓解感染，同时促进鼻咽部创伤的愈合。本发明中凝胶基质的加入都增加了黏度，使利巴韦林在鼻腔内的滞留时间延长，达到延长药物的作用时间、减少纤毛的清除的目的，从而提高利巴韦林的生物利用度。且质量稳定。本发明采用水溶性的凝胶为基质制成了利巴韦林鼻用凝胶剂，制备工艺简单，在鼻腔内滞留时间长，具有一定的缓释效果，可增加药物的生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用，毒副作用小，对鼻部常见感染流感病毒有较强抑制作用，且具有使用方便和舒适的优点。能有效克服现有利巴韦林滴鼻液的不足。
图1:利巴韦林凝胶剂和滴鼻溶液剂的体外释放曲线。
具体实施例方式以下通过实施例的方式进一步说明本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。实施例1制备用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.lmol/L的盐酸溶液0.1mL,搅拌使其自然胶溶至完全溶解；再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g,搅匀，加蒸馏水调整总量至IOOOmL,用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8 6.2，搅匀，灭菌分装即得。实施例2用实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂进行实验一、体外释放性能试验:1.试验目的:观察实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的缓释效果。2.受试物:分别用实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)和市售的利巴韦林滴鼻液。3.试验方法:采用Franz聚四氟乙烯扩散池法研究药物的体外释放情况，扩散池内径为1.3cm。将半透膜(截留分子量6000-8000U)固定于Franz扩散池两池间。分别称取利巴韦林滴鼻液和利巴韦林鼻用凝胶药0.2g (3mL)，往扩散池的药池中准确加入，使其均匀分布在半透膜的表面。往接收池中加入生理盐水7mL作为接收液，并在接收池中置一搅拌子以300rpm的转速转动，于15、30、45、60、90、120、180、240、300min时分别取样，将接收液全部取出并迅速补加等量的生理盐水。接收样经0.45 μ m微孔滤膜滤过，采用HPLC测定利巴韦林含量，计算累计释放百分率，分别绘制利巴韦林鼻用凝胶剂和滴鼻溶液剂的释放曲线(见图1)。4.实验结果00.5%壳聚糖为基质的利巴 韦林鼻用凝胶剂及利巴韦林滴鼻溶液剂外释放曲线如图1所示。本发明利巴韦林鼻用凝胶制剂具有较好的缓释效果。同时以0.5%卡波姆1971为参照比较缓释效果，0.5%壳聚糖具有一定的缓释效果，释药效果与0.5%卡波姆相近，见图1。
二、在体鼻腔滞留试验1.试验目的:观察实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)在鼻腔的停留及鼻粘膜吸收情况。2.受试物:实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)，即以0.5%壳聚糖为基质制成的含量为0.5%利巴韦林鼻用凝胶剂。3.试验动物:成年健康Wistar雄性大鼠(体重200_250g) 4只，由同济医学院实验动物中心提供。4.实验方法将实验用大鼠按照Hussain A方法进行手术，将大鼠腹腔注射乌拉坦(20%，5mL/kg)麻醉后，颈部切开，暴露气管和食管，向气管中插入聚乙烯套管，用直径相同的鼻腔套管由食管插向鼻腔后部，将口腔与鼻腔相连的鼻腭封闭，以防止药液从口腔流出。用一橡胶管与插入大鼠鼻腔后部的套管相连，管子的另一端与清洗液生理盐水接触。采用单侧鼻腔给予0.5%利巴韦林鼻用凝胶20uL，另一鼻孔用502胶封闭。给药后，药物在鼻腔中滞留一定时间，用电子泵将生理盐水以2mL/min的流速冲洗4min，使将药液从鼻孔中冲出，收集滞留时间为10、30、60、90、12 0min的清洗液，经微孔滤膜滤过后，用HPLC法测定其中利巴韦林含量。用给药量减去残留药量即为吸收药量。5.实验结果表I结果显示，0.5%壳聚糖为基质制成的利巴韦林鼻用凝胶剂在给药后，在鼻腔的滞留时间可达2个小时以上,大大减少了纤毛对药物的清除。表I以壳聚糖为基质制成的利巴韦林鼻用凝胶鼻腔滞留实验鼻腔残留药量和吸收药量平均释腔残留利巴韦林药量(μ8, 11=4)
IOmin 30min 60min 90min 120 min残 SS 量 88.079.161.840.530.6
吸收藤量1725.943.242.574.4三、鼻黏膜毒性评价1.试验目的:采用在体纤毛毒性评价方法，从纤毛形态和纤毛摆动持续时间，评价实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)、其原料药及辅料的纤毛毒性。2.受试物:分别测试原料药0.5%利巴韦林、防腐剂0.5%苯甲酸钠、及实施例1制备的用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂(本发明专利申请中也称为利巴韦林鼻用凝胶剂)，即0.5%壳聚糖为凝胶基质制成的含量为0.5%的利巴韦林鼻用凝胶。另用公认无纤毛毒性的1.0%盐酸麻黄碱作为阴性对照，有严重纤毛毒性的1.0%去氧胆酸钠作为阳性对照，生理盐水作为空白对照。3.试验动物:选择体重30 35g的中华大蟾蜍54只，随机分为9组，每组6只。4.实验方法采用在体蟾蜍上颚模型法。将蟾蜍用探针破坏脊髓后，仰卧固定在手术板上，用止血钳牵拉使口腔张开，裸露出上颚。于上颚黏膜处滴加受试物0.5mL，使上颚完全浸没其中30min。用生理盐水将受试物充分冲洗净，然后用眼科剪和镊子小心分出离出上颚黏膜。分离后立即用生理盐 水洗净血块及杂物等，黏膜纤毛面向上平铺于载玻片上，于400倍显微镜下观察纤毛摆动情况。观察完毕，将标本置于加有蒸馏水的层析缸中，密闭，使水蒸气接近饱和状态，留待观察。之后，每隔适当时间将标本取出，在盖玻片边缘先滴加适量生理盐水，然后同法观察纤毛摆动情况。若纤毛有摆动现象，则将标本仍放回层析缸中，继续观察。记录从给药开始至纤毛停止摆动所持续时间。5.纤毛毒性评价结果以给药后显微镜下纤毛形态以及纤毛持续摆动的时间相对于生理盐水的百分率为指标，评价利巴韦林鼻用凝胶制剂及其处方中原料和辅料对鼻腔纤毛运动的影响。分别给予制剂中所用的原料药0.5%利巴韦林和辅料0.5%苯甲酸钠后，纤毛形态与给予生理盐水和盐酸麻黄碱情况相似，纤毛持续摆动的时间相对于生理盐水的百分率在88.0 97.4%之间，与阴性对照盐酸麻黄碱(1.0% )的结果97.6%接近，说明该制剂中的原料和辅料均无明显纤毛毒性，可用于鼻腔给药系统。用0.5%壳聚糖为凝胶基质制成的利巴韦林鼻用凝胶剂，纤毛持续摆动相对百分率为88.6%，也不具有明显的纤毛毒性，可用于鼻腔给药。
权利要求
1.一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂，其特征在于它是按以下方法制成的药物制剂: 步骤一:取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.lmol/L的盐酸溶液0.lmL，搅拌使其自然胶溶至完全溶解； 步骤二:再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至IOOOmL; 步骤三:用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8 6.2，搅匀，灭菌分装即得。
2.一种用于治疗感冒的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂的制备方法，包括以下步骤: 步骤一:取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.lmol/L的盐酸溶液0.1mL,搅拌使其 自然胶溶至完全溶解； 步骤二:再加入苯甲酸钠5.0g和利巴韦林5.0g，搅匀，加蒸馏水调整总量至IOOOmL ； 步骤三:用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8 6.2，搅匀，灭菌分装即得。
全文摘要
本发明属于制药领域，涉及用于治疗感冒和流感的利巴韦林缓释鼻用凝胶剂及其制备方法，其主要成分包含广谱强效的抗病毒有效量利巴韦林为主药及壳聚糖作为鼻用凝胶基质。将利巴韦林和壳聚糖混合后形成凝胶，加入防腐剂后，用pH调节剂调pH值至5.8-6.2之间，搅拌均匀后灭菌分装即可。该发明采用水溶性的凝胶为基质制成了利巴韦林鼻用凝胶剂，制备工艺简单，在鼻腔内滞留时间长，具有一定的缓释效果，可增加药物的生物利用度，从而更好地发挥药物的治疗作用，毒副作用小。对鼻部常见感染流感病毒有较强抑制作用，且具有使用方便和舒适的优点。
文档编号A61K47/36GK103083227SQ201310029858
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者徐鸿博 申请人:华中科技大学