专利名称：用于曲美他嗪的延长释放的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于曲美他嗪的延长释放的药物形式，并且还涉及其在治疗绞痛(angina)中的用途。
背景技术：
曲美他嗪，或1_(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪，是一种通过维持遭受缺氧或缺血的细胞的能量代谢来避免腺苷三磷酸(ATP)的细胞内水平的崩溃的化合物。因此，其保证离子泵的功能和钠-钾跨膜流动并维持细胞稳恒性。曲美他嗪二盐酸盐在治疗上用于预防性治疗心绞痛发作、用于脉络膜视网膜病(chorioretinal disorders)期间，并且还用于治疗血管源性眩晕(梅尼埃(Meniere’s)眩晕、耳鸣)。还已经描述了曲美他嗪的治疗用途(尤其在专利说明书FR2 490 963中)，其以立即释放的药物组合物的形式每天三次给药。专利说明书EPl 108 424描述了一种延长释放形式，其使得基于每天两次给药而覆盖整个24小时期间成为可能。该延长释放形式使得能够每次给药后在人中获得大于70 μ g/1的血浆水平并且在以后的给药之前保持大于或等于40 μ g/1的血浆水平。在专利说明书EPO 673 649中描述了用于曲美他嗪的延长释放的贮库型药物组合物，其确保活性成分历经16小时的释放。这些每天一次给药的贮库型形式具有降低曲美他嗪的血水平峰值同时确保曲美他嗪的有规律且恒定的血浆水平的优点。
发明内容
在患者可用的治疗备选库(arsenal)中，表明曲美他嗪的延长释放的形式对于确保患者的顺从性和最佳治疗保护是必需的。根据本发明的延长释放形式一方面使得在曲美他嗪的治疗有效血浆浓度下超过24小时的逐渐和持续释放成为可能，另一方面使得在给药后的短时间以治疗有效血浆浓度利用曲美他嗪成为可能。曲美他嗪的治疗有效血浆浓度被理解为大于或等于40 μ g/Ι的血浆水平，使得能够进行有效的心肌保护。此外，短时间被理解为小于4小时的时间，优选小于3小时的时间。本发明的药物组合物通过口服给药每天一次施用，并且在24小时期间始终释放曲美他嗪同时提供就任何“突释(burst) ”型或不连续释放而言的高水平的安全性。本发明的药物组合物是用于曲美他嗪的延长释放的组合物，其中内相包含曲美他嗪且外层包含阻滞剂和抗凝集剂(ant1-agglomerant)。外层中的赋形剂的性质和厚度使得能够控制为时间函数的曲美他嗪活性成分的释放。更具体来讲，外层中存在的阻滞剂，即对于活性成分的扩散而言的阻滞剂，与延长释放的过程有关。对于可用于本发明的组合物中的阻滞剂，通过非限制性实例，可以提及乙基纤维素(EC)、乙基纤维素衍生 物例如醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯。在阻滞剂被用于制备本发明的药物组合物的方法期间，将它们置于有机溶液或水混悬液中。可以提及的阻滞剂更尤其是乙基纤维素。对于本发明的抗凝集剂，可以提及的是滑石粉、二氧化硅(silicas)和其衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸和/或富马酰硬脂酸钠(sodium fumaryl stearate)。抗凝集剂优选是滑石粉。除了阻滞剂和抗凝集剂外，本发明的药物组合物的外层包含增塑剂。对于本发明所考虑的增塑剂，可以提及的是乙酰柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇(PEG)、甘油和/或丙二醇。对于增塑剂，可提及的更尤其是乙酰柠檬酸三丁酯。药物组合物中阻滞剂的百分比严格小于内相总重量的9%。更尤其是，阻滞剂的百分比是内相总重量的5.5%至8%(包括5.5%和8%)。药物组合物中乙基纤维素的百分比严格小于内相总重量的9%。更尤其是，乙基纤维素的百分比是内相总重量的5.5%至8%(包括5.5%和8%)。更特别是，乙基纤维素的百分比是内相总重量的6.5%。药物组合物中抗凝集剂的百分比是阻滞剂重量的25%至200%(包括25%和200%)、优选 100% 至 200% (包括 100% 和 200%)。药物组合物中作为抗凝集剂的滑石粉的百分比优选是阻滞剂重量的100%至200% (包括 100% 和 200%)。药物组合物中增塑剂的百分比是阻滞剂重量的5%至50%(包括5%和50%)、优选5% 至 30% (包括 5% 和 30%)。药物组合物中作为增塑剂的乙酰柠檬酸三丁酯的百分比优选是阻滞剂重量的5%至30% (包括5%和30%)。本发明的药物组合物的内相包含活性成分曲美他嗪和粘合剂。对于本发明的粘合剂，可以提及的是羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和/或微晶纤维素。对于粘合剂，可以提及的更尤其是在药物制剂领域中常用的羟丙基甲基纤维素。更尤其是，所选的羟丙基甲基纤维素具有低的粘度。优选地，所使用的羟丙基甲基纤维素是Pharmacoat 606。优选地，将曲美他嗪和粘合剂置于中性(neutral)核心上，它们的整体组成内相。所用的核心或小丸可以是溶于或不溶于水的。这些核心是糖的球体或蔗糖/淀粉的球体或微晶纤维素的球体，其被药物赋形剂优选纤维素衍生物平滑和保护，或未被平滑和保护。所述核心的大小为100至1200 μ m、优选300至1000 μ m、甚至更优选710至850 μ m ；在适当时，如果证实需要的话可以将所述大小改变。本发明的组合物中的曲美他嗪优选为曲美他嗪二盐酸盐的形式。药物组合物中的曲美他嗪二盐酸盐的量优选为80mg。
药物组合物中粘合剂的百分比是组合物总重量的1%至15%(包括1%和15%)。药物组合物中作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素的百分比是组合物总重量的1%至15%(包括1%和 15%)。
药物组合物中中性核心的百分比是组合物总重量的15%至40%(包括15%和40%)。蔗糖/淀粉型的核心的百分比是组合物总重量的15%至40% (包括15%和40%)。药物组合物中曲美他嗪的百分比是组合物总重量的35%至70%。优选地，本发明的药物组合物的外层包含相对于内相总重量的5.5%至8%的乙基纤维素，相对于阻滞剂重量的5%至30%的乙酰柠檬酸三丁酯和相对于阻滞剂重量的100%至200%的滑石粉。还优选地，本发明的药物组合物的内相包含相对于组合物总重量的15%至40%的中性核心、35%至70%的曲美他嗪和1%至15%的羟丙基甲基纤维素。药物组合物的成分的量是80mg曲美他嗪二盐酸盐、36.677mg中性小颗粒(minigranules)、6.40mg轻丙基甲基纤维素、1.2mg乙酰朽1檬酸三丁酯、8mg乙基纤维素和12mg滑石粉。对于本发明的药物组合物，可以提及的更尤其是适于口服给药尤其为胶囊形式的那些。 根据欧洲药典方法获得的本发明组合物的体外溶出速率是4小时释放8%至28%的曲美他嗪，8小时释放37%至57%的曲美他嗪，和24小时释放大于75%的曲美他嗪。选择这些溶出动力学，以至于在给药药物组合物后体内获得的曲美他嗪的治疗有效血浆浓度被延长超过24小时。依据制备本发明的药物组合物的方法，使用带有或不带有穿孔的包衣锅或流化床装置用连续的活性成分层将核心包衣。溶液或混悬液形式(其为水性或有机的)的活性成分被喷雾(sprayed)至核心上,然后干燥。随后在带有或不带有穿孔的包衣锅中或在流化床型装置中将通过一种或其它所述方法制备的小颗粒包衣。使用阻滞剂的溶液或混悬液将所述小颗粒包衣，所述阻滞剂与活性成分的扩散有关，并因此控制释放动力学。将包衣的小颗粒置于胶囊中。例如，可以提及下面的制备方法:在流化床系统中，将由蔗糖/淀粉组成的中性核心用与羟丙基甲基纤维素相关的曲美他嗪盐酸盐溶液的连续层包衣。将由此制备的小颗粒在流化床装置中使用包含乙基纤维素、乙酰柠檬酸三丁酯和滑石粉的混悬液进行包衣。在硬脂酸镁存在下，将所述包衣的小颗粒填充进胶囊中。本发明还涉及本发明的药物组合物在预防性治疗心绞痛、脉络膜视网膜病期间的用途，以及用于治疗血管源性眩晕的用途。
:图1:显示了药物组合物的结构和配方。图2:显示了不含有抗凝集剂(上图)和含有过量抗凝集剂(下图)的小颗粒的比较外观。图3:显示了体外溶出曲线。图4:显示模型化的体外溶出曲线=体内吸收部分的曲线。
图5:显示了通过卷积获得的预测血浆浓度。
具体实施例方式下面的实施例阐明本发明，但不用于限制本发明。实施例1:对于含有80mg曲美他嗪的胶囊的药物组合物用含有6.5%乙基纤维素的薄膜包衣曲美他嗪小颗粒。图1图示说明下述药物组合物的结构和配方。表1:
权利要求
1.用于曲美他嗪的延长释放的药物组合物，其中: -内相包含曲美他嗪； -外层包含阻滞剂和抗凝集剂。
2.根据权利要求1的组合物，特征在于所述阻滞剂选自乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯。
3.根据权利要求1的组合物，特征在于所述抗凝集剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸和/或富 马酰硬脂酸钠。
4.根据权利要求1的组合物，特征在于外层包含增塑剂。
5.根据权利要求4的组合物，特征在于所述增塑剂选自乙酰柠檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸乙酯和邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、甘油和/或丙二醇。
6.根据权利要求1的组合物，特征在于阻滞剂的百分比严格小于内相总重量的9%。
7.根据权利要求1的组合物，特征在于阻滞剂的百分比是内相总重量的5.5%至8%，包括 5.5% 和 8%ο
8.根据权利要求1的组合物，特征在于抗凝集剂的百分比是阻滞剂重量的25%至200%,包括 25% 和 200%。
9.根据权利要求4的组合物，特征在于增塑剂的百分比是阻滞剂重量的5%至50%，包括5%和50%ο
10.根据权利要求1的组合物，特征在于内相包含粘合剂。
11.根据权利要求10的组合物，特征在于所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯吡咯烷酮和/或微晶纤维素。
12.根据权利要求1的组合物，特征在于曲美他嗪被包衣到核心上。
13.根据权利要求12的组合物，特征在于所述核心由蔗糖、蔗糖和淀粉、或微晶纤维素组成。
14.根据权利要求1的组合物，特征在于曲美他嗪是二盐酸盐形式的。
15.根据权利要求1的组合物，特征在于其含有80mg曲美他嗪二盐酸盐。
16.根据权利要求1的组合物，特征在于外层包含: -相对于阻滞剂重量的5.5%至30%的乙酰柠檬酸三丁酯； -相对于内相总重量的5%至8%的乙基纤维素； -相对于阻滞剂重量的100%至200%的滑石粉。
17.根据权利要求12的组合物，特征在于所述内相包含: -相对于组合物的总重的15%至40%的中性核心； -相对于组合物的总重的35%至70%的曲美他嗪； -相对于组合物的总重的1%至15%的羟丙基甲基纤维素。
18.根据权利要求1的组合物，特征在于其含有80mg曲美他嗪二盐酸盐、36.677mg中性小颗粒、6.40mg羟丙基甲基纤维素、1.2mg乙酰柠檬酸三丁酯、8mg乙基纤维素和12mg滑石粉。
19.根据权利要求1-18中任意一项的药物组合物，特征在于所述组合物的体外溶出的水平是4小时释放8%至28%的曲美他嗪、8小时释放37%至57%的曲美他嗪以及24小时释放大于75%的曲美他嗪，并且其被选择以致给药药物组合物后体内获得的曲美他嗪的治疗有效血浆浓度被延长超过24小时。
20.制备根据权利要求1-19中任意一项的组合物的方法，特征在于其包含以下步骤: a)用曲美他嗪和粘合剂包衣中性核心； b)用阻滞剂、增塑剂和抗凝集剂包衣a)中获得的小颗粒； c)填装步骤b)中获得的并被润滑的包衣小颗粒。
21.根据权利要求1-19中任意一项的药物组合物，其用于预防性治疗心绞痛、脉络膜视网膜病期间，且还用于治疗 血管源性眩晕。
全文摘要
本发明涉及用于曲美他嗪的延长释放的药物组合物，更具体来讲，涉及其中内相包含曲美他嗪且外层包含阻滞剂和抗凝集剂的用于曲美他嗪的延长释放的组合物。
文档编号A61K9/52GK103239425SQ20131004343
公开日2013年8月14日 申请日期2013年2月4日 优先权日2012年2月3日
发明者P·让蒂, C·赫梅林, J-M·佩昂 申请人:瑟维尔实验室