以上升的零级释放模式释药的药物缓释组合物及其制备方法

专利名称：以上升的零级释放模式释药的药物缓释组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及将期望的药物疗效维持较长治疗时间的方法和装置。本发明的目标是提供在胃肠道内以上升的释放速率长时间释放药物的方法和装置。通过这种方式，药物在给药期间的足够长的时间段内以上升释放速率释放，以在更长的治疗时间里维持期望的治疗药效。
背景技术：
药物要产生药理作用，必须以适当的浓度在体内作用部位加以利用。其利用度受到多种因素的影响，包括给药剂量、给药部位对药物吸收的程度和速度、药物分布、在组织内的结合或分布、生物转化和排泄等。我们通常用的药物利用度的指标是服药后患者的血液或者血浆中的药物浓度，或者其他合适的体液或者组织的药物浓度。为了方便起见，这个浓度在下文中又称为“血药浓度”，其中包括任何合适的体液或者组织中检测到的药物浓度。血药浓度测定提供了很有用的信息，比如，不同剂型或不同给药途径之间的比较信息。另外，对于许多药物而言，各种药效，包括期望的药理作用如治疗作用以及不期望的药理作用如副作用，这些都与特定的血药浓度或者血药浓度范围有关。对于口服药物剂型而言，其主要在胃肠道中(GI)被吸收，并受到很多因素的影响，这些因素包括局部微环境的理化性质，比如表面积、血流和膜的特性(胃肠道的不同部位其特性差异较大)、药物的理化性质、药物浓度、药物特定转运机制的存在和活性等等。影响口服药物吸收的一个重要因素是药物从制剂中释放出来的速度。口服药物剂型药物释放速度代表性的测量方法是体外溶出率，即单位时间内从剂型中释放出的药物的量。传统的口服剂型被称为“速释型”，因为，通常口服剂型中的所有药物基本上在给药后的很短的时间内从制剂中释放出来，例如几分钟。当这种释药方式的药物被吸收后，血药浓度迅速达到最大浓度或者峰浓度，随后随着药物的分布、在组织内结合与保留、生物转化和/或排泄等，药物浓度逐渐下降。药物浓度下降的时间因药物的不同而不同，而且与很多因素有关，但是这个时间对特定的药物应该是特征性的。一般来说，在血药浓度先上升，达到峰浓度，然后下降这段时间的部分时段，药物发挥疗效，即血药浓度达到或超过了有效浓度。此外，在这段时间某些时间点药效消失，即血药浓度下降到有效浓度以下。另外，往往当药物浓度在峰浓度附近时，即血药浓度到达它的最大范围以内时，意想不到的副作用也可能出现。综上所述，比较合适的情况是血药浓度在有效的血药浓度范围以内产生持续的治疗作用。由于血药浓度随时间降低，然而，速释药物制剂的多次给药必须控制在合适的间隔内进行，以保证血药浓度维持在或者再次上升到有效浓度范围内。同时，又要避免或者减小药物保持在容易产生毒副作用的高浓度范围以内太长时间。因此，对于那些多次分开给药的速释制剂必须在合适的时间间隔内给药，以在长时间的治疗期间内保持期望的与不期望的药理疗效之间令人满意的平衡。改进药物疗效的研究中的焦点是制备非速释型口服制剂，这种剂型主要通过改变药物从剂型中释放出来的速度来影响药物的吸收。非速释型给药系统的实例包括迟释和缓释系统。缓释制剂与速释制剂相比通常延长了药物释放时间。有许多本技术领域中已知方法可以实现药物从口服剂型中缓慢释放。如Remington′sPharmaceutical Sciences，1990 ed.，pp.1682-1685中所述，这些方法包括，例如扩散系统如贮库型装置和骨架装置；溶出系统如包囊溶出系统(包括微丸)及骨架溶蚀系统，扩散/溶蚀混合系统，渗透系统，离子交换树脂系统。这里引用的所有参考文献都通过引用结合到本文中。现在认为研制出一种能让药物在更长的时间内以基本恒定的速率释放的口服缓释制剂是非常让人期望的。在这个方法中，对于许多药物而言，血药浓度在给药后的很短时间内上升到需要浓度，接着血药浓度达到恒定，药物继续以恒定的速率持续长时间释放。对于大多数药物来说，与血药浓度的基本恒定相伴随的是长时间恒定的药物作用效果。另外，由于药物吸收开始时相对较高的血药浓度被避免，副作用将不是重要的问题。因此，恒速释放型剂型的优点包括减少给药量和给药次数，并且使期望的药理学作用和不期望的药理学作用间达到更好的平衡。尽管已证明恒速释放剂型对许多不同药物治疗都有效，但是这些剂型在临床表现中并不是完全的令人满意。经观察，尽管理论上持续的恒速的药物释放会出现恒定的治疗作用，一些接受恒速释放剂型治疗的患者在期望治疗时间段结束前药物的治疗效果会下降。因此，有必要提供不同模式中替代的控制药物释放的方法。在这种情况下，缓释制剂以基本恒定的速度长时间释放药物并不足够，必须使药物释放速率上升，而不是以恒定速度。例如中枢神经激动药在临床上使用长时间保持恒速释放药物的口服缓释试剂治疗不同病症如注意力不集中(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)时并不理想。Lam等在公布的美国专利申请中(申请号20010012847)称运用释放速率上升的剂型治疗上面提及的病症有效。释放速率上升的药物剂型是这个领域的一个非常有用的补充。因此，开发出缓释骨架剂型及其制作方法和使用方法以提供药物在理想的治疗时间内按这个速率释药的需求不断增加。
发明概述一方面，本发明涉及到一种缓释剂型，该剂型包括缓释层，包含(i)聚合物骨架和(ii)微囊化药物，其中缓释层基本上不含非微囊化药物；第二层，包含(iii)聚合物骨架和(iv)非微囊化药物骨架；其中第二层与缓释层的位置邻接。另外一方面，本发明涉及到一种缓释制剂的制备方法，该方法包括提供缓释层，缓释层包括(v)聚合物骨架和(vi)微囊化药物，其中缓释层基本上不含非微囊化药物；提供第二层，第二层包括(vii)聚合物骨架和(viii)非微囊化药物骨架；并将第二层与缓释层相邻接。
附图简述

图1所示为本发明的一种剂型图2所示为本发明的一种剂型图3所示为本发明的一种剂型图4所示为本发明的一种剂型图5所示为本发明的一种剂型图6所示为本发明的一种剂型图7给出释放速率数据图8给出释放速率数据图9所示为本发明的一种剂型图10给出释放速率数据图11给出释放速率数据图12给出剂型布局图13给出释放速率数据发明详述发明人意外地发现以上所提的本领域的这些问题可以通过聚合物骨架、非微囊化药物和微囊化药物的组合来解决。特别是，本技术中的难题可以通过下述药物缓释剂型解决，该剂型包括缓释层，其包含聚合物骨架和微囊化药物，其中缓释层基本上不含非微囊化药物；第二层，其包含聚合物骨架和非微囊化药物骨架；其中第二层紧接着缓释层。具体来说，本发明涉及的剂型中，缓释层中微囊化药物重量和第二层中非微囊化药物重量的比例范围从0.01∶1到10∶1。虽然不希望受限于特定的机制，本发明涉及的剂型中的药物释放可能是通过扩散和溶蚀相结合的方式起作用的。试验中，聚合物骨架由于介质渗透而水合和膨胀。这使得聚合物骨架里面分成几个的不同区域(干燥片心，凝胶层和不溶解凝胶层)并产生三种运动前沿膨胀前沿、溶蚀前沿和扩散前沿。水、聚合物、赋形剂和药物之间的相互作用是决定药物释放的主要因素。微囊化药物的加入提供了一个贮药库，因为微囊化材料的水化迟缓，使这些药物释放的速度比非微囊化药物释放速度更慢。除了极少数碰巧位于剂型表面的微囊化药物和非微囊化药物以外，任何药物从剂型里释放都依靠聚合物的舒张、膨胀和溶出，以及药物穿过聚合物骨架凝胶层的转运作用。在一个实施方案中，聚合物骨架材料和微囊化材料的选择标准是微囊化药物从聚合物骨架释放的释放速度比非微囊化药物从聚合物骨架释放的释放速度慢约0.1到3倍，优选约0.5到1.0倍。另一实施方案中，附加层如亚层，可以包含在本发明剂型中以调整药物从剂型中释放的整体速率。例如，添加上基本不含有或者含有特定量的药物——微囊化或非微囊化——的层可在剂型操作期间的不同时间延缓或降低药物从剂型里释放出来的速度。其他能影响药物释放的变量(假设聚合物骨架和微囊化材料保持不变)包括药物和聚合物浓度比例(增加聚合物，减少药物将降低释放速度)和剂型的几何学(可用于释放药物的表面积增加将增加释放速度)。聚合物分子量的降低可以降低高分子的聚合程度。因此，聚合物链吸水后的活动性增大相应增大了水和药物间的扩散系数，提高了药物的释放速率。详细描述本发明前，除非有其他方式，本发明应理解为不仅仅限于具体药物、赋形剂、聚合物、盐等，因为这些都是可变的。同样，还应理解这里所用的术语也只是用来描述特定的实施方案，不限制本发明的范围。本发明提出的数值范围，可理解为每个中间值，除非本文指明，至其下限单位的十分之一，在这个范围的上限和下限之间及在该范围内的其他任何特定值或中间值也都包括在本发明内。更小范围的上限和下限可独立包含在这个小范围内，但也都包括在本发明内，受指定范围内特别排除的端点的限制。这里所述的指定范围包括一个端点或两个端点都有，排除所包含的端点中任何一个或两个都排除的范围也包含在本发明中。尽管这里提到的本发明举例说明时用到了包括具体示例药的示例剂型、这些剂型的制备方法以及用含有托吡酯、帕潘立酮、利培酮的剂型达到期望的治疗结果的方法，但本发明不仅仅限于这些示例性实施方案。本发明广泛包括在更长时间里以上升释放速率释放药物的口服缓释剂型，这种剂型的制作方法以及将这种剂型应用在任何合适的药物和药物治疗中使其在延长的治疗时间内维持治疗效果的方法，本领域技术人员可以根据本公开的内容得到这种剂型并掌握上述方法。“上升释放速率”这个术语是指其中药物释放量作为时间的函数在一段时间内增加，优选连续并逐渐增加的释放速率。优选的，药物释放速率作为时间函数以平稳(非台阶式)的方式增长。更优选的，上升释放速率具有以下特征。剂型释放速率作为时间函数，以药物释放的百分数对时间或以药物每小时释放的毫克数对时间来测量和绘图。上升释放速率的特征是在2小时到12小时的时间段内，优选是在2小时到18小时的时间段内，更优选是在4小时到12小时的时间段内，最优选的是在4小时到18小时的时间段内，给定的2小时时间跨度内的平均速率(以mg/小时表示)要高于之前的2小时时间跨度内的平均速率。优选，平均速率增长是逐渐的，从而使任意2小时的时间跨度内药物释放量低于30％，更优选在任意2小时的时间跨度内药物释放量低于25％。优选的药物上升释放速率能一直保持到至少约50％药物释放，更优选保持到至少75％的药物释放出来。在一个实施方案中，第二层中的非微囊化药物和缓释层中的微囊化药物的重量比是根据要达到的释放量选择的，在约T25时有大约总量10％到40％的药物释放出来，在约T50时有大约总量40％到65％的药物释放，在约T75时有大约总量65％到85％的药物释放出来，在约T90时有大约总量85％到90％的药物释放出来。比较令人满意的是，所测的定期检测的释放速率如t＝1小时(除非等于0)时检测的速率总是比之前的速率大，例如，相比较给药前的时间，第一个定期检测释放速率总是出现释放速率上升。本文实施例中讲到的上升释放速率指以下两方面药物从适于提供缓释的剂型中释放的释放速率以及药物剂量中除缓释成分外还含有起始速释成分的实施方案。因此，就该第二个实施方案而言，初始的药峰后，接下来测量到的释放速率也比之前的释放速率要大。本发明也适用于另外包含将速释型药物包裹到基础剂型上作为包衣的剂型实施方案，t＝1小时时测到的释放速率一般既反映了从速释药物包衣中释放的药物也反映了基础剂型中释放出的药物，然而，在确定t＝2小时时的释放速率是否要比t＝1小时时的释放速率高时，从药物包衣里释放出来的药物量可忽略。本发明提到释放速率上升的时间段时，“延长的时间段”是指从t＝0时开始持续到至少到中间点，优选超过中间点，达到该剂型相应的T.sub.90。因为本发明的缓释剂型目的是为了提供药物的缓释，而本发明所要达到的T.sub.90至少需约6个小时，因此，释放速率上升的“延长的时间段”至少为约3小时。“上升血药浓度”是指在开始给药后的最初约24小时内的血药浓度曲线中显示药物浓度上升，达到最大值的时间出现在开始给药后的大约6小时后，优选在开始给药后的8小时后，更优选在开始给药后的12小时后。“缓释层”是指至少具有部分延缓药物从剂型中释放的功能层。“释放”和“传递”是指将药物与剂型分开过程，其中药物可以溶解在所用环境的液体中。“剂型”是指包含药物的药物组合物或者装置，所述组合物或者装置任选含有不具有药效活性的成分，即药学可接受的赋形剂，比如聚合物、悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、溶出调节剂、黏合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣材料和一些用来生产和传递药物的材料。“药物”是指药学活性剂或其药学可接受盐。本发明实践中的有用的药物包括但不限于乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普如卡因、硫酸苯丙胺、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苯异丙胺、硫酸异丙肾上腺素、盐酸苯甲吗啉、氯化氨甲酰甲胆碱、氯化醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、碘化异丙酰胺、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、哌甲酯、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、盐酸氯苯甲嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿斯匹林铝、甲氨蝶呤、醋磺胺异唑、红霉素、托吡酯、帕潘立酮、利培酮、奥昔布宁、甲基非尼汀、氢化可的松、氢化皮甾酮醋酸盐、乙酸可的松、地塞米松及其衍生物，例如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇-3-甲基醚、泼尼松龙、17-顺和/或反式(varies)乙酸羟孕酮、19-去甲-黄体酮、炔诺孕酮、炔诺酮、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙米嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、茶碱、葡萄糖酸锑钠、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米力农、capropril、mando、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、苯乙酰脲、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、二氟尼柳(difuinal)、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、氯氮、地西泮、阿米替林、丙米嗪、盐酸特拉唑嗪二水合物。蛋白质和多肽的实例包括但不局限于胰岛素、秋水仙素、胰高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促滤泡素、绒促性素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、加压素、生长激素释放因子、催乳素、生长抑素、赖氨加压素、促胰酶素、促黄体发生激素、促黄体(生成)激素-释放激素、促黄体(生成)激素-释放激素激动剂和拮抗剂、醋酸亮丙瑞林、干扰素、白细胞介素、生长激素如人生长激素、牛生长激素和猪生长激素、生育力抑制剂如前列腺素、生育力促因子、生长因素、凝血因子、人胰岛素释放因子、这些化合物的类似物和衍生物、这些化合物盐或其类似物和衍生物的药学可接受盐，以及这些化合物的各种组合，和这些化合物与上述化合物的各种药学可接受盐的各种组合物。“速释剂型”是指在给药后的很短的时间里，药物基本完全释放出来的剂型，即一般是在几分钟到一小时以内。“骨架”是指本发明剂型中提供支持和结构的成分，特别是在包绕和/或成型意义上的成分。这里的“患者”是指动物，代表性的指哺乳动物，特别是需要治疗某种疾病或者障碍的人。除非特别说明，这里用到的“药学上可接受的盐”是指这些盐的阳离子或者阴离子不会对其毒性或者药理学活性有较大的影响，也就是说它们是这些化合物的酸或者碱的药理学等效物。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，这些盐可以通过与下述合适的药学可接受酸反应而形成，如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或者磷酸；和碱加成盐，包括碱金属盐如钠或钾盐；碱土金属盐如钙、镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐如季胺盐，其可通过将药物化合物与合适的药学可接受的碱反应而相应制备。代表性的药学可接受的盐包括但不局限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、重硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸盐钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸钾、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油对氨基苯基砷酸盐、己基间苯二酚盐、羟钴胺、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯乙醇酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、硝酸甲酯、硫酸甲基酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖氨铵盐、油酸盐、双萘水杨酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、单宁酸酯、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、戊酸盐，及其组合。可用来制备药学可接受的盐的代表性酸和碱包括以下酸，其中包括醋酸、2，2-二氯乙酸、乙酰氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1、2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基(hydrocy)-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡庚糖酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸(nicotinc acid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、sebaic acid、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸；碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、羟钴胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌，及其组合。“聚合物”包括天然的和合成的聚合物，当水解时，产生粘稠的凝胶状表面屏障或者凝胶层，它可以控制药物从剂型中释放和液体渗透到剂型中。在某些实施方案中，凝胶层的理化性质控制水的吸收和药物从剂型中释放的机理。尽管可溶性药物可从外层快速突释，但随时间的推移药物的释放受到药物穿过凝胶层的扩散的控制或受到凝胶的不断溶蚀的控制，从而将含有药物的新鲜界面暴露于溶出介质。扩散是控制水溶性药物释放的主要机制，溶蚀是控制水不溶性药物的主要机制。然而，药物释放通常同时受到这两种机制的控制。合适的聚合物的实例包括但不限于亲水性纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟基甲基纤维素和羧基甲基纤维素钠；聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯；和多糖。优选的聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)和其衍生物。HPMC衍生物有低、中、高粘度级别的可以使用。聚合物的粘度控制药物从制剂中释放的速率。比较合适的HPMC有MethocelK100M、K15M、F4M、E4M、K4M、K100LV、K3、E15LV、E15LN、E15CLV、E50、E5和E3(得自Dow Chemical，Midland MI)。首选是Methocel K100M。“聚合物和非微囊化药物骨架”是指包含聚合物和非微囊化药物的骨架。“聚合物骨架”是指包含聚合物的骨架。“微囊化药物”是指用微囊化材料包裹的药物颗粒。这些材料包括，但不限于蛋白质、多糖、淀粉、蜡、油脂、天然及合成的聚合物、树脂或其组合。一个优选的实施方案中，微囊化材料包含合成的聚合物，更优选包含丙稀酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。制作微囊化药物的方法包括但不限于流化床包衣、喷雾干燥、喷雾冷冻、转盘包衣、固定喷嘴共挤压、制药丸作用、离心顶共挤压、液下喷嘴共挤压、衣锅包衣、溶剂蒸发、凝聚(简单和复杂)和相分离、界面缩聚法、原位聚合、脂质体技术和纳米包衣技术。优选的实施方案为流化床包衣法。本发明实践中用到的其它技术和材料包括但不限于PJ Watts等的Microencapsulation usingemulsification/solvent evaporationan overview of techniques andapplications(用乳化作用/溶剂蒸发法微胶囊化相关技术和应用的总结)，Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1990；7(3)235-59；lee等的美国专利5,362,424，1994年11月8日授权，名称为Microencapsulation forcontrolled oral drug delivery system(微胶囊控制口服给药系统)；Tice等的美国专利5,407,609，授予时间1995年4月18日，名称Microencapisulation process and products therefrom(微胶囊化过程和产物)；Deibig等的美国专利4,451,452，授予时间1984年5月29日，名称为Pharmaceutical compositions containing biodegradablepolymers(包含生物可降解聚合物的药用组合物)。典型的微囊化药物颗粒的粒径范围列举如下；本领域技术人员通过调整包囊方法可以得到所需的粒径。
“非微囊化药物”是指基本没有被微囊化的药物。非微囊化药物可位于本发明剂型的一层或者多层中。在非微囊化药物不止在一层中出现的实施方案中，在每层中的微囊化药物的浓度可相同或不同。本发明剂型中可存在一种或多种非微囊化药物(即不同或混合的)。药物的“释放速率”是指单位时间内从剂型里释放出来的药物的量，例如每小时释放的药物的毫克数。一般药物释放速率通过体外溶出率来测量，例如在合适的条件和适合的液体中测定药物从剂型中释放出来的量。比如，溶出试验可以在USP VII型水浴分度器的金属线圈样品容器里完成，其浸泡在50ml的酸溶液中(PH＝3)，水浴温度保持在恒温37℃。测定溶出率取样液，来检测药物从剂型中释放出来的量，例如，在测试期间，可以将药物进行分析或者可以将其注入色谱系统来确定释放出来的药物的量。除非特别说明，测得药物释放速率的特定时间“给药后”指的是药物在体外特定时间使用合适的溶出试验装置获得的释放率。药物从剂型中释放出来的特定的百分数所在的这个时间称作“Tx”值，“x”是指被释放出来的药物的百分数。例如，通常用来评估药物从剂型中释放的指标是90％的药物被释放出来时的时间。该剂型的这个指标为“T90”。为了清楚简洁，通常指定给药时的时间为0时间(t＝0)和给药后的合适时间，例如t＝30分钟或者t＝2小时，等等。“基本不含”是指文中讨论的剂型、层或者成分基本不含所讨论的材料。一个优选的实施方案中，所讨论的剂型、层或者成分中所讨论的材料的含量，以所讨论的剂型、层或者成分的总重量计算，低于约5wt％，优选低于约2.5wt％，最优选低于约1wt％。“缓释”指的是，在约12个小时或更长的时间内，药物以血液(血浆)浓度维持在治疗范围之内但低于毒副作用水平的速率从缓释试剂中释放。“缓释剂型”的意思是指释药时间长达数小时至数十小时的剂型。本发明中的剂型的T90值至少4小时或以上，优选达到24小时或者超过24小时，一天只要给一次药。这些剂型持续释放药物，释放至少持续约6个小时，优选可以持续约8小时甚至更长，在特殊的实施方案中，可以持续12小时或更长。“零级血浆曲线”或者“平坦血浆曲线”是指在特定的时间段内病人血浆中特定的药物的量基本持平或者不改变。一般的，零级血浆曲线从某一时间间隔到接下来的时间间隔的改变不会超过10％。“零级释放速率”是指基本稳定的释放速率，药物以基本恒定的速率溶解于使用的环境溶液中。特别是，在测量时间段里，药物释放速率作为时间的函数的改变应低于约30％，优选低于约20％，更优选低于约10％，最优选低于约5％，剂型中的药物累积释放率要占到剂型中药物总重量的大约25％到75％之间，优选在大约25％到90％之间。“基本包裹”是指讨论的剂型、层或者成分基本将讨论中的材料包覆、包衣或覆盖。一个优选的实施方案中，所讨论的剂型、层或成分对所讨论材料的包裹率超过所讨论材料总表面积的大约30％，优选超过约50％，更优选超过约75％，最优选约100％。
实施方案描述图1给出了本发明中的缓释剂型100。缓释剂型100包括缓释层102，第二层104，微囊化药物110，和非微囊化药物112。缓释层102邻接第二层104。缓释层102包含聚合物骨架120和微囊化药物110。第二层104包含聚合物骨架122和非微囊化药物112。试验中，缓释层102通过延迟非微囊化药物112从缓释层102与第二层104相接触部分形成的界面释放，从而延缓药物从缓释剂型100中释放。这可通过缓释层的溶蚀和药物透过缓释层的扩散相结合的方式起作用。微囊化药物110的释放由于微囊化作用而进一步延缓。总之(也就是说这个机理可以解释本发明中许多实施方案的操作)，当微囊化药物110接触到溶媒，比如胃肠液(不管是在剂型100的表面，聚合物骨架120的溶蚀或者是透过聚合物骨架120的扩散)，微囊化材料以控制的形式慢慢溶解并在包衣层上留下孔，从而使药物从孔中释放出来。缓释层的作用和药物的微囊化作用叠加的结果是释放速率提高。图2给出本发明中的缓释剂型200。缓释剂型200包含缓释层202，第二层204，第二缓释层206，微囊化药物210，非微囊化药物212，第一聚合物骨架220，第二聚合物骨架222，和第三聚合物骨架224。缓释层202邻接第二层204。缓释层202包含聚合物骨架220和微囊化药物210。第二层204包含聚合物骨架222和非微囊化药物212。第二缓释层206邻接着第二层204，位于剂型200中对着缓释层202的部分。第二缓释层206包含聚合物骨架224和微囊化药物210。实验中，当需要接受治疗的病人服用了剂型200，缓释层202和第二缓释层206通过延缓非微囊化药物212从第二层204与缓释层202和第二缓释层206相接触的部分形成的界面中释放，从而起到延缓药物从剂型200中释放出来的作用。这可通过缓释层的溶蚀和药物透过缓释层的扩散相结合的方式起作用。由于微囊化的作用，微囊化药物210的释放的延缓时间更长。剂型200包含一种多孔性质的聚合物骨架。当聚合物骨架与水或者胃肠液接触的时候，聚合物骨架里的聚合物吸水或者液体而膨胀或者水解。这个过程导致聚合物链舒张，接着链解开，结果使链之间的间隔增大，药物释放出来。如上所述，综合聚合物骨架的溶蚀，扩散，膨胀，和微囊的溶出是系统控制药物释放的不同方法。通过平衡聚合物骨架和微囊化材料的释放因素，可以得到一个上升的释放曲线。这里以本发明中的剂型200为例(同样也适用于其它的剂型)，与传统的聚合物骨架比较(例如与实施例1比较)，本领域技术人员可以观察到该释放曲线与传统释放曲线三个明显的区别(a)开始时的突释减弱。虽然不希望受特别的机理约束，但这个现象可能归因于外层的微囊化药物和外层的组成(大量的弱亲水性聚合物使缓释层的疏水性增强，这阻碍了开始的突然膨胀和药物的释放)相结合的方式；(b)曲线中有个峰值，因此我们将曲线称为“上升曲线”。这个现象可以结合非微囊化药物随着时间释放和微囊化药物以溶蚀和扩散的机理通过聚合物骨架来解释。(c)曲线末端停止释放。这个现象可能由微囊化药物的释放和聚合物的扩散和溶蚀导致。图3展示本发明中的缓释剂型300。缓释剂型300包括缓释层302，第二层204，微囊化药物310，非微囊化药物312，第一聚合物骨架320，第二聚合物骨架322。缓释层302基本上包裹第二层304。缓释层302包含聚合物骨架320和微囊化药物310。第二层304包含聚合物骨架322和非微囊化药物312。试验中，需要治疗的病人服用剂型300后，缓释层302通过延缓非微囊化药物312从第二层306中释放，从而起到延缓药物从剂型300中释放出来的作用。其释药机理可能是缓释层的溶蚀和药物穿过缓释层的扩散作用相结合的方式。适用于缓释剂型300的释放机理已经在以上剂型200里讨论过。图4展示了本发明中缓释剂型400。缓释剂型400包括缓释层402，第二层404，第二缓释层406，微囊化药物410，非微囊化药物412，第一聚合物骨架420，第二聚合物骨架422，和第三聚合物骨架424。缓释层402邻接第二层404。缓释层402包含聚合物骨架420和微囊化药物410。第二层404包含聚合物骨架422，微囊化药物410，和非微囊化药物412。第二缓释层406邻接第二层404，位于剂型400中与缓释层402相对的部分。第二缓释层406包含聚合物骨架424和微囊化药物410。试验中，需要治疗的病人服用剂型400后，缓释层402和第二缓释层406通过延缓非微囊化药物从第二层404与缓释层402和第二缓释层406相接触的部分形成的界面释放，从而起到延缓药物从剂型400中释放出来的作用。这可通过缓释层的溶蚀和药物透过缓释层的扩散起作用。适用于缓释剂型400的释放机理已经在剂型200里讨论过。图5展示本发明中的缓释剂型500。缓释剂型500包括缓释层502，第二层504，外部缓释层508，微囊化药物510，非微囊化药物512，第一聚合物骨架520，第二聚合物骨架522，和第三聚合物骨架524。外部缓释层508基本包裹缓释层502。缓释层502基本包裹第二层504。外部缓释层508包含聚合物骨架524。缓释层502包含第一聚合物骨架520和微囊化药物510。第二层504包含聚合物骨架522和非微囊化药物512。试验中，需要治疗的病人服用剂型500后，缓释层502通过延缓非微囊化药物512从第二层504中释放，从而起到延缓药物从剂型500中释放出来的作用。这可通过缓释层的溶蚀和药物透过缓释层的扩散起作用。外部缓释层508进一步延缓释放，以助于减少药物从剂型500中释放时的初始突然释放或者初始不受控的释放。适用于剂型500的释放机理已经在剂型200中讨论过。如图6所示为本发明缓释剂型600。缓释剂型600包括缓释层602，第二层604，第二缓释层606，第三缓释层608，第四缓释层609，微囊化药物610，非微囊化药物612，第一聚合物骨架620，第二聚合物骨架622，第三聚合物骨架624，第四聚合物骨架626，和第五聚合物骨架628。缓释层602邻接第三缓释层608。缓释层602包含第一聚合物骨架620和微囊化药物610。第三缓释层608邻接第二层604。第三缓释层608包含聚合物骨架622。第二层604包含第三聚合物骨架624和非微囊化药物612。第四缓释层609与第二层604邻接，位于剂型600中缓释层602对面的部分。第四缓释层606包含第四聚合物骨架626。第二缓释层606与第四缓释层609邻接，位于与第二层604对着的第四缓释层609的一侧。第二缓释层606包含第五聚合物骨架628和微囊化药物610。试验中，需要治疗的病人服用剂型600后，缓释层602，第二缓释层606，第三缓释层608，和第四缓释层609通过延缓非微囊化药物612的释放，从而起到延缓药物从剂型600中释放的作用。这可通过缓释层的溶蚀和药物透过缓释层的扩散相结合的方式起作用。特别是，第三缓释层608和第四缓释层609的成分和厚度的选择可以减少非微囊化药物612从剂型600的初始释放或者突释。适用于剂型600的释放机理已经在剂型200中讨论过。本发明剂型可以用已知的常用技术来制备。这些技术包括但不局限于授予Katzhendler等人的美国专利5,980,942中公开的技术。其他制备本发明剂型的相关信息可以在以下文献中找到Development of a Controlled Release Matrix Tablet Containing aWater-Soluble Drug Utilizing Hypromellose and Ethylcellulose(利用羟丙甲纤维素和乙基纤维素研制包含水溶性药物的控释骨架片)。TinaDasbach，Pushpa Inbasekaran，and Karen Balwinski.The Dow ChemicalCompany，Midland，MI 48674；The Effect of Process Conditions onVarious Sustained Release Formulations During Wet Granulation(湿法制粒中加工条件对不同缓释制剂的影响)。Pushpa Inbasekaran and KarenBalwinski.The Dow Chemical Company，Midland，MI 48674；DirectCompression of Sustained-Release Hydrophilic Matrix Tablets ContainingHypromelose and MCCEffects of a Lubricant(直接压片法制作包含羟丙甲纤维素和MCC的缓释亲水骨架片润滑剂的作用)。T.D.Cabelka.Technical Service and Development for METHOCEL Cellulose EthersLarkin Laboratory，The Dow Chemical Company，Midland，MI 48674USA；Lab-Scale to Full Production Scale Evaluation of a Controlled-Release Formulation Based on Hypromellose and Manufactured UsingRoll Compaction Technology(实验室规模到大规模生产基于羟丙甲纤维素和用滚轴紧压技术生产的控释制剂的评价)。Paul Sheskeyl，KerryPacholke1，Gary Sackett2，and Larry Maher，1 The Dow ChemicalCompany Larkin Laboratory Midland，MI 48674.2 The VectorCorporation Marion，IA 52302；The Utility of HydroxypropylMethylcellulose as a Porosity Modifier in an Ethylcellulose CompressionCoating(利用羟丙基甲基纤维素作为乙基纤维素压制包衣中的多孔性调节剂)。Douglas K.Pollock and Karen M.Balwinski.at the 27thInternational Symposium on Controlled Release of Bioactive MaterialsParis(27届世界生物材料控释座谈会论文，法国巴黎)2000-7-7-13，TheDow Chemical Company Larkin Laboratory，Midland，MI 48674 USA。本发明剂型中的药物的量根据不同的药物，治疗效果和期望的给药时间而变化，例如每12小时，每24小时，等等。根据期望给予的药物的量，可给予一个或者多个剂型。通过服用能够长时间提供缓释和上升的释放速率的剂型，很多的临床表现和药物疗法可以得到改善。本文公开的示例性剂型包括中枢神经系统药物和心血管药物。本领域的技术人员可以领会本发明适用于其它其他类型的药物和药物疗法。合适的药物类型的实例包括，但不限于抗感染药、镇痛药、麻醉药、抗关节炎药、镇喘药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗组胺药、抗炎药、抗偏头痛、抗瘤药、抗帕金森药、止痒药、抗精神病药物、解热药、解痉药、抗胆碱能药、拟交感神经药、钙通道阻断药、β-阻滞剂、抗心律不齐药、抗高血压药、ACE阻断药、利尿剂、血管扩张剂、解充血药、激素、催眠药、免疫抑制剂、拟副交感神经药、前列腺素、蛋白质、肽、镇静药和镇定剂。本发明中的剂型可以用来治疗很多的症状，包括但不限于中枢神经系统药物和心血管病症。下述实施例是对本发明的举例说明，并且这些实施例不应该以任何方式被解释为对本发明范围的限制，因为本领域技术人员根据本公开及所附权利要求书，可以熟练掌握这些实施例和它的其他等同方案。
实施例实施例1约5％标示量的药物在制剂的缓释层中以微囊化药物形式存在，大约95％标示量的药物在第二层中以游离药物形式存在。这种结构的目的是提高释放速率。托吡酯微囊化称取50g的托吡酯放入烧杯。取6g Kollicoat30DEMM逐滴加入到托吡酯中，用刮刀混合5分钟。湿粒过8目筛后风干72小时。干粒过12目筛。将颗粒放在托盘中，将6g Kollidon30DEMM喷在颗粒的表面，放在28C环境湿度的烘箱中。包衣过程再重复两次，每次加入6g左右的Kollidon 30DEMM。第三次包衣后，颗粒在烘箱中放置过夜，然后干颗粒过8目筛。缓释层的制备230.8mg上面制备好的微囊化托吡酯与1.3g的HPMC K 100M Prem CR和1.3g乙基纤维素混合。这些材料在滚轴混合器(美国Stoneware瓷制球磨罐(型号764AVM))中混合30分钟。第二层的制备2.8g托吡酯和1.9g HPMC K 15M Prem CR和1.7g乙基纤维素在滚轴混合器(美国Stoneware瓷制球磨罐(型号764AVM))混合30分钟。3.4g PEG 3350和30mg的黑色三氧化二铁在滚轴磨碎机中混合20分钟。加入30mg硬脂酸镁并混合30秒。片剂的压制称量32.5mg缓释层组合物加入3/8”圆形的凹面压片装置(punch set)的冲模腔中。轻压缓释层。335mg的第二层组合物加入轻压的缓释层并轻压。加入32.5mg缓释层组合物，并且用2吨的压力在压片机(carver press)中压制成片剂。药物释放的检测压制的片剂用USP 2型设备在水中分析药物释放。结果如图7。
实施例2大约5％标示量的药物在制剂的缓释层中以微囊化药物形式存在，大约95％标示量的药物在第二层中以42.5％的非微囊化药物和42.5％微囊化药物形式存在。这种结构的目的是提高释放速率。托吡酯微囊的制备和实施例1中的制备方法一样。缓释层组合物的制备也和实施例1中的一样。第二层的制备将1.4g托吡酯与1.4g微囊化托吡酯(制备方法与实施例1相同)、1.9g HPMC K 15M Prem CR和1.7g乙基纤维素在滚轴混合机(美国Stoneware瓷制球磨罐(型号764AVM))中混合30分钟。加入3.4g PEG 3350和30mg黑色三氧化二铁，在滚轴磨碎机中混合20分钟。加入30mg硬脂酸镁，混合30分钟。压片过程与实施例1中的过程相同，缓释层组合物如实施例1所述制备，第二层组合物如上所述制备。结果如图8。
实施例367％标示量的药物在制剂核心中以微囊化药物形式存在，33％标示量的药物在制剂核心层中以微囊化药物形式存在。外端覆盖层不含药物。这个结构提供上升释放曲线。
步骤1帕潘立酮微囊化批次#1称量1mg帕潘立酮，与2mg HPMC K100 Prem一起置于烧杯中。加入大约1.4mg乙醇/Kollicoat EMM 30D(83/17wt./wt.)混合物，将混合物制粒。批次#2称量6mg帕潘立酮，与2mg HPMC K100 Prem一起置于烧杯中。加入大约1.8mg乙醇/Kollicoat EMM 30D(75/25wt./wt.)混合物，将混合物制粒。批次#3约4.8mg的Kollicoat EMM 30D加入1.35mg批次#2，将混合物制粒。
步骤2外层，内药物层和内核的制备
步骤3核心的压制称量30mg内部核心层，加入到5/32”圆形凹面压片机的冲模腔中。将1吨的压力作用在压片机上，得到单层内核。称量80mg外层，加入到3/8”圆形凹面压片机的冲模腔中。轻压这层。称量329mg内部层。将部分内部药物层加入到轻压过的外部层，并将内部轻压过的核心置于冲模腔的中心。剩余的内部药物层颗粒加入冲模腔中，并且轻压。称量80mg外层，加入冲模腔，将带有包囊化内核的三层核心用2吨的压力压制。核心布局如图9。
步骤4药物释放的检测将步骤3得到的压制的核心用USP II型设备在AGF中检测药物的释放(UV检测)。结果如图10。
实施例467％标示量的药物在内核中以微囊化药物存在，33％标示量的药物在内层中以微囊化药物形式存在。外端覆盖层不含药物。这个结构提供上升释放曲线。
步骤1利培酮的微囊化批次#1
称量1mg的利培酮和2mg的HPMC K100 Prem，置于烧杯中。加入大约1.4mg的乙醇/Kollicoat EMM 30D(83/17wt./wt.)混合物，将混合物制粒。批次#2
称量6mg的利培酮和2mg的HPMC K100 Prem，置于烧杯中。加入大约1.8mg的乙醇/Kollicoat EMM 30D(75/25wt./wt.)混合物，将混合物制粒。批次#3
1.34mg批次#2中加入大约4.8mg Kollicoat EMM 30D，将混合物制粒。
步骤2外层，内药物层和内核的制备
步骤3核心压制
用实施例3中的操作来制备压制片，并且使用实施例3中的核心层组合物。
对照实施例1
100％标示量的药物存在于骨架核心中。发现这些结构可以提供约零级释放速率，见下述。将28.6g托吡酯与21.5g HPMC K100M Prem和14.3g乙基纤维素和35.14g聚乙二醇3350混合。这些成分在滚轴混合器(美国Stoneware瓷制球磨罐(型号764 AVM))中混合30分钟。加入0.5g硬脂酸镁，混合30秒钟。将350mg混合物用2吨的压力压制，使用3/8”冲模压片机。药物释放的检测压制的片剂用USP 2型设备在水中分析。结果如图11。
对照实施例2
100％标示量的药物以微囊化药物形式存在于内层中。外端覆盖层(cap)不含药物。这个结构可以提供零级释放曲线。
步骤1外层和内部药物层的制备
第二步核心的压制
称量75mg外层，加入到3/8”圆凹面压片装置的冲模腔中。轻压外层。称量300mg内层，加入到轻压过的外层。轻压颗粒。称量75mg外层，加入到冲模腔中，将三层核心用3吨的压力在压片机中压制。核心布局如图12。
第三步药物释放的检测
第二步得到的压制的核心的药物释放用USP II型设备在AGF中检测(UV检测)。结果如图13。
权利要求
1.一种药物缓释剂型，包括缓释层，包含(i)聚合物骨架，和(ii)微囊化药物，其中缓释层基本上不含非微囊化药物；和第二层，包含(iii)聚合物骨架，和(iv)非微囊化药物骨架；其中第二层与缓释层相邻接。
2.权利要求1的剂型，其中缓释层中微囊化药物的重量与第二层中非微囊化药物的重量的比例在约0.01∶1到约10∶1之间。
3.权利要求1的剂型，其中第二层还包含微囊化药物。
4.权利要求1的剂型，在缓释层与第二层之间还含有亚层。
5.权利要求1的剂型，还包括含聚合物骨架材料和微囊化药物的第二缓释层，其中第二缓释层基本不含非微囊化药物；且其中第二缓释层邻接第二层，位于剂型中与缓释层相对的部分。
6.权利要求1的剂型，其中缓释层基本上包裹着第二层。
7.权利要求1的剂型，其中药物包括托吡酯、利培酮或者帕潘立酮。
8.权利要求7的剂型，其中托吡酯的用量范围在约10到约1000mg之间。
9.权利要求7的剂型，其中利培酮的用量范围在约1到约15mg之间。
10.权利要求7的剂型，其中帕潘立酮的用量范围在约1到约15mg之间。
11.权利要求1的剂型，其中微囊化药物被微囊化材料包裹，这些材料包括蛋白质、多糖、淀粉、蜡、油脂、天然和合成的聚合物、树脂或其组合。
12.一种制备药物缓释剂型的方法，包括提供包含以下的缓释层(v)聚合物骨架，和(vi)微囊化药物，其中缓释层基本上不含非微囊化药物；并提供包含以下的第二层(vii)聚合物骨架，和(viii)非微囊化药物骨架；并将第二层邻接于缓释层。
13.权利要求12的方法，其中缓释层中微囊化药物的重量与第二层中非微囊化药物的重量的重量比在约0.01∶1到约10∶1之间。
14.权利要求12的方法，其中第二层还包含微囊化药物。
15.权利要求12的方法，进一步包括提供位于缓释层与第二层之间的亚层。
16.权利要求12的方法，进一步包括提供第二缓释层，该层包括聚合物骨架材料和微囊化药物，其中第二缓释层基本上不含非微囊化药物；且其中将第二缓释层邻接于第二层，使其位于剂型中与缓释层相对的部分。
17.权利要求12的方法，其中缓释层基本上包裹着第二层。
18.权利要求12的方法，其中药物包括托吡酯、利培酮或者帕潘立酮。
19.权利要求18的方法，其中托吡酯的用量范围在约10到约1000mg之间。
20.权利要求18的方法，其中利培酮的用量范围在约1到约15mg之间。
21.权利要求18的方法，其中帕潘立酮的用量范围在约1到约15mg之间。
22.权利要求12的方法，其中微囊化药物被微囊化材料包裹，这些材料包括蛋白质、多糖、淀粉、蜡、油脂、天然和合成的聚合物、树脂或其组合。
全文摘要
本发明公开了一种药物缓释剂型及其制备方法，该剂型包括含聚合物骨架和微囊化药物的缓释层，其中缓释层中基本不含非微囊化药物；含聚合物骨架和非微囊化药物骨架的第二层；其中第二层邻接缓释层。
文档编号A61K9/20GK101035519SQ200580033594
公开日2007年9月12日 申请日期2005年8月2日 优先权日2004年8月4日
发明者G·卡萨德瓦尔, R·苏布拉马尼安, B·巴克莱, C·阿尔芬, P·什瓦南德, N·V·亚姆 申请人:阿尔扎公司