专利名称：一种含白葡奈氏菌的膜包衣片剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，属于医药制剂技术领域。
背景技术：
近年来，随着空气污染程度的加重，人类生存环境和生活习惯等多种因素的影响，使得慢性支气管炎病人逐年增多。在20世纪70年代初期，山东省医学科学院从慢性支气管炎患者的痰液中分离出了主要的三种菌:白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢杆菌，发酵培养后制成灭活的菌体制剂，在临床上进行了有效性和安全性验证，证实这三种菌的灭活菌体制剂对慢性气管炎和哮喘的咳嗽、痰多有很好的疗效，并对预防感冒和慢性支气管炎的发作有一定疗效，基本无毒副作用。关于灭活的气管炎细菌菌体治疗慢性支气管炎和哮喘的作用机理，一般是从免疫学角度进行研究，而大多数研究者认为其疗效是由于非特异性免疫和脱敏所致。奈瑟氏卡他球菌的细胞壁上含有的脂多糖成分能诱生干扰素，可以直接激活补体C3途径，调动机体的网状内皮系统机能活跃，白细胞吞噬机能增强，提高机体非特异性免疫和呼吸道粘膜的特异性免疫功能，增强机体抵抗力。白色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的细胞壁上含有丰富的胞壁酸，它能直接作用于延脑的咳嗽中枢，抑制咳嗽反射，具有明显的镇咳作用；并能调节植物神经功能，抑制呼吸道黏膜腺体的分泌，能使痰量明显减少。虽然这三种细菌的菌粉制剂已在临床上应用，但由于这三种细菌发酵出来的菌粉气味较臭，口感很差，吸湿性强；且临床应用规格也小，给制剂的制备带来困难。在最初制备的片剂中，为了掩盖不良气味，降低吸湿性，采用了包糖衣的方法，但该方法操作繁琐，使片剂增重较多，且仍易吸湿，不利于贮存。后来，人们为了降低包糖衣片剂的吸湿性，对其制剂处方和工艺进行了改进，将糖衣改为水不溶性聚合物薄膜包衣，结果药物在水中的溶出和崩解不太理想。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种性能更优、辅料成本低、操作简单、易于贮存的白葡奈氏菌膜包衣片剂。术语说明:包衣层:本发明的膜包衣片剂至少具有两个包衣层，直接覆盖在片芯(未包衣片)上的包衣层称作第一层，从第一层向外，各层顺序的称为第二层、第三层(如果存在)等。含白葡奈氏菌的膜包衣片剂:是指含有白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、奈瑟氏卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)和枯草芽抱杆菌(Bacillus subtilis)灭活菌粉的膜包衣片剂。其中白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌和枯草芽孢杆菌灭活菌粉为现有技术。聚乙二醇:聚乙二醇是由H (OCH2CH2)nOH (η不小于4)表示的化合物，通常具有约200至20000的分子量。聚乙二醇后表明的数字指的是平均分子量。例如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。本发明提供了如下技术方案:—种含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，是将含白色葡萄球菌(Staphylococcusalbus)、奈瑟卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)、枯草芽抱杆菌(Bacillus subtilis)的菌粉添加辅料制成片芯，在该片芯外至少有两层膜包衣层，直接覆盖在片芯上的包衣层
为第一层；第一层膜包衣材料中的水溶性聚合物I为:羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)中的一种或多种；第二层膜包衣材料中的水溶性聚合物II为:羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或多种。根据本发明优选，第一层采用的水溶性聚合物I的用量为菌粉重量的2 5倍，第二层采用的水溶性聚合物II的用量为菌粉重量的3 6倍。根据本发明优选，所用菌粉占片芯质量比为0.3%-0.8%，其中所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢杆菌的灭活菌体按质量比20:20:1的组合。根据本发明优选，所述片芯的原料质量比组成如下:菌粉0.3%-0.8%，所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢杆菌的灭活菌体按质量比20:20:1的组合；赋形剂75.0%-90.0%，粘合剂1.0%_12.0%，崩解剂
2.0%-15.0%，润滑剂0.5%-2.0% ;各成分加量之和为100%。根据本发明，片芯中所述赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等辅料按本领域现有技术即可。本发明优选如下:根据本发明，所述赋形剂选自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中一种或几种的组合；进一步优选的，所述赋形剂选用淀粉、蔗糖、糊精的组合，质量比为淀粉:蔗糖:糊精=2 5:2 5:1 ;还可以进一步选择这三种赋形剂与其他赋形剂的组合。本发明人基于改善药物口感，保证药物溶出，利于产品生产和贮存的目的，优选这淀粉、蔗糖、糊精的组合作为赋形剂，并经过大量实验选择了此用量范围。如果淀粉的用量过大，会导致颗粒过于松散；蔗糖的用量过大，由于蔗糖的粘合力强，会影响制剂溶出，蔗糖的吸湿性也较强，不利于制剂的贮存；糊精有较强的黏结性，也不能大量应用。所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素中的一种或多种。所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。根据本发明优选的，第一、二层膜包衣材料中所述分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。第一、二层膜包衣材料中除上述水溶性聚合物外，包衣层中还可以包含着色剂、润滑剂、光泽剂等辅料中的一种或几种。包衣层中的辅料按常规技术即可，优选如下:着色剂选自二氧化钛和三氧化二铁，各层中的用量为0.1 10wt% ;润滑剂为滑石粉，各层中的用量为0.1 10wt% ;光泽剂选自轻质无水硅酸，各层中的用量为0.1 5wt%，以各包衣层总质量为基数计。第一、二层膜包衣层之外，还可以有增加片剂光泽的第三层，按现有技术即可，如用川蜡或巴西棕榈蜡在包衣锅中转动滚光制得。本发明上述原料均可市场购买。根据本发明所述的含有白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢杆菌的白葡奈氏菌膜包衣片剂，水分含量控制在3_6wt%。如果水分含量低于3%，片剂易碎裂；水分含量高于6%，则不利于贮存。本说明书中涉及到水分含量时均为质量百分比。本发明优选方案之一，一种含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，以1000片计配方如下:
片芯各成分用量为:菌粉0.3g 0.8g，赋形剂75g 85g，粘合剂3g 8g，崩解剂5g IOg,润滑剂0.5g 1.5g ;第一层包衣液中主要成分为HPMC或PVA，用量为0.8g 2.0g ;第二层包衣液中主要成分为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或PVP，用量为1.5g
3.0g0根据本发明，所述白葡奈氏菌膜包衣片剂的制备方法，包括步骤如下:片芯的制备:包括按现有技术湿法制粒制得的软材、进行湿整粒、干燥、干整粒、总混合、所得颗粒压片成片芯；其中，湿整粒后控制温度在50-80°C干燥，颗粒水分控制在3 6wt% ；片芯包衣:第一层包衣:将所述水溶性聚合物I溶解或悬浮于醇溶液中，得到包衣液，并将该包衣液喷在片芯上。或者，该包衣液中还添加有所述的着色剂、润滑剂、光泽剂之一或组合。第二层包衣:将所述水溶性聚合物II溶解或悬浮于水或水醇混合溶液中，得到包衣液，并将该包衣液喷在已具有第一层的片上。或者，该包衣液中还添加有所述着色剂、润滑剂、光泽剂之一或组合。任选地，在第二层外面还有增加片剂光泽的第三层。第三层可以按照现有技术制备，比如加入川蜡或巴西棕榈蜡在包衣锅中转动滚光。上述制备方法中优选的，步骤(I)所述的粘合剂的水溶液或水醇混合溶液，是将粘合剂配制成质量浓度5 10%的水溶液或水醇混合溶液加入。所述的水醇混合溶液中水与醇以任意比例混合都可以，所述的醇优选为甲醇、乙醇或异丙醇。所述的水醇混合溶液优选为水一乙醇4:1体积比的混合。上述制备方法中优选的，步骤(3)所述的水溶性聚合物1、11均分别配制成质量浓度为5 10%的水溶液或水醇混合溶液，水醇混合溶液中水与醇的体积比为1:2 5。上述制备方法中，片芯的制备和片芯包衣工艺条件未详加限定的，均按现有技术。本发明的白葡奈氏菌膜包衣片剂，主要技术特定点如下:I)采用水溶性聚合物包衣，利于药物快速溶出；2)至少具有两个包衣层，其中第一层不含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，由于PVP吸湿性较强，因此为降低产品的吸湿性，在与片芯接触的第一层包衣中不采用PVP作为包衣材料，这样既可以掩盖臭味，也降低了吸湿性；同理，第一、二层膜包衣材料中的聚乙二醇不选用低分子量聚乙二醇，低分子量聚乙二醇吸湿性较强，因此，一般选用分子量大于2000的聚乙二醇，比如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。
2)为了掩盖臭味和改善口感，采用了蔗糖、淀粉、糊精三种主要辅料共同作为赋形剂；4)水分含量控制在3-6%，利于终产品成型和包装。本发明的白葡奈氏菌膜包衣片剂通过采用以上技术方案，取得了如下技术效果:1、采用了至少两层水溶性聚合物包衣，既很好的掩盖了菌粉臭味，降低了吸湿性，也不影响药物溶出，保证了药物的快速起效。2、采用主要辅料蔗糖、糊精、淀粉很好的改善了口感，成本也低。3、制备工艺简单，适合工业化生产。
具体实施例方式需要理解的是，对于本领域中的普通技术人员而言，在本发明的实施中，很明显并且可以很容易作出而不背离上述本发明的范围和宗旨的其它实施方案和修改，均包含在本发明的保护范围内。因此，不应理解为权利要求书的范围被限制在以下实施例。实施例中所用菌粉均按照白色葡萄球菌:奈瑟氏卡他球菌:枯草芽孢杆菌质量比20:20:1的比例配制。实施例中所用包衣机均为意大利伊马Perfima500包衣机。实施例1:白葡奈氏菌未包衣片芯的制备，以1000片计，各成分用量如下:
权利要求
1.一种含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，是将含白色葡萄球菌(Staphylococcus albus)、奈瑟卡他球菌(Neisseria B.catarrhalis)、枯草芽抱杆菌(Bacillus subtilis)的菌粉添加辅料制成片芯，在该片芯外至少有两层膜包衣层，直接覆盖在片芯上的包衣层为第一层； 第一层膜包衣材料中的水溶性聚合物I为:轻丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、中的一种或多种； 第二层膜包衣材料中的水溶性聚合物II为:羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、分子量大于2000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:第一层采用的水溶性聚合物I的用量为菌粉重量的2 5倍，第二层采用的水溶性聚合物II的用量为菌粉重量的3 6倍。
3.根据权利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:所用菌粉占片芯质量比为的为0.3%-0.8%，其中所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢杆菌的灭活菌体按质量比20:20:1的组合。
4.根据权利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:所述片芯的原料质量比组成如下: 菌粉0.3%-0.8%，所述菌粉是白色葡萄球菌、奈瑟氏卡他球菌、枯草芽孢杆菌的灭活菌体按质量比20:2:1的组合；赋形剂75.0%-90.0%，粘合剂1.0%_12.0%，崩解剂2.0%_15.0%，润滑剂0.5%-2.0% ;各成分加量之和为100%。
5.根据权利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:所述赋形剂选自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中一种或几种的组合。
6.根据权利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:所述赋形剂是质量比为淀粉:鹿糖:糊精=2 5:2 5:1的组合。
7.根据权利要求4所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:第一、二层膜包衣层之外，还有增加片剂光泽的第三层，用川蜡或巴西棕榈蜡在包衣锅中转动滚光制得。
9.根据权利要求1-8任一项所述的含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，其特征在于:所述膜包衣片剂水分含量控制在3-6%。
10.权利要求1-8任一项所述白葡奈氏菌膜包衣片剂的制备方法，包括步骤如下: 片芯的制备:包括按现有技术湿法制粒制得的软材、进行湿整粒、干燥、干整粒、总混合、所得颗粒压片成片芯；其中，湿整粒后控制温度在50-80°C干燥，颗粒水分控制在3 6wt% ； 片芯包衣: 第一层包衣:将所述水溶性聚合物I溶解或悬浮于醇溶液中，得到包衣液，并将该包衣液喷在片芯上；或者，该包衣液中还添加有着色剂、润滑剂、光泽剂之一或组合； 第二层包衣:将所述水溶性聚合物II溶解或悬浮于水或水醇混合溶液中，得到包衣液，并将该包衣液喷在已具有第一层的片上；或者，该包衣液中还添加有着色剂、润滑剂、光泽剂之一或组合。
全文摘要
本发明涉及一种含白葡奈氏菌的膜包衣片剂，是将含白色葡萄球菌、奈瑟卡他球菌、枯草芽孢杆菌的菌粉添加辅料制成片芯，在该片芯外至少有两层膜包衣层，包膜材料为水溶性聚合物。所述膜包衣片剂水分含量控制在3-6%。本发明的白葡奈氏菌的膜包衣片剂很好的改善口感及降低其吸湿性，在保证制剂中活性成分快速溶出的前提下，采用水溶性聚合物作为主要包衣材料，提高了患者用药的依从性。
文档编号A61P11/06GK103142659SQ20131008592
公开日2013年6月12日 申请日期2013年3月18日 优先权日2013年3月18日
发明者孙立明, 李霞 申请人:齐鲁制药有限公司