专利名称：一类呋喃香豆素类化合物在制备抗乙型肝炎病毒(hbv)药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物用途发明领域，具体地，涉及一类呋喃香豆素类化合物在制备抗乙型肝炎病毒(HBV)药物中的应用。
背景技术：
乙肝病毒(Heptatis B Virus, HBV),属于曬肝性病毒科小DNA病毒。该病毒于1965年被丹娜(Dane)发现，并将其命名为丹娜(Dane)颗粒(Seeger and Mason 2000)。HBV特异性的感染肝细胞，引起肝细胞炎性反应，产生乙型肝炎(H印tatis BhHBV复制过程中，产生的cccDNA难以根除，易导致慢性乙型肝炎的产生(Bowden, Jackson et al.2004)。流行病学研究证实=HBV感染是慢性肝炎发生的重要因素，同时也是肝硬化、肝癌等严重肝病发生的主要原因(Perz, Armstrong et al.2006)。HBV感染已对全球人类健康构成重大威胁。核苷类药物(NAs)及干扰素是目前美国FDA批准可用于临床治疗乙型肝炎的两类药物。由于慢性乙型肝炎感染需要长期应用，加之NAs耐药形势严峻，干扰素治疗无应答现象，严重地限制了这两类药物的使用。FDA批准上市的5个抗HBV NAs药物，均已出现耐药病毒株，且出现交叉耐药现象。拉米夫定(3TC)作为第一个应用于乙型肝炎治疗的NA类药物，在连续用药两年后，耐药发生率高达50%，且病毒大部分突变位点对其他NA类药物耐药。NAs治疗乙型肝炎受到了极大的挑战。抑制HBV病毒复制(以NAs为代表)，激活人体自身免疫系统清除HBV (以·干扰素为代表)，是目前抗HBV药物开发的主要方向。当前，处于抗HBV药物临床研究的药物主要是围绕着这两个方向进行，但是，由于耐药性和免疫应答失败，加之cccDNA无法清除，这两类药物很难根治乙型肝炎。因此，目前医药界迫切的需求一种针对HBV感染的特效药物问世，以改善HBV相关恶性疾病的治疗效果。开发新靶标及非核苷类似物是解决上述问题的关键。目前尚未有非核苷类抗HBV小分子药物被批准用于HBV感染的治疗。随着人们对HBV发病机理的深入研究，抗HBV药物开发靶标已经从病毒吸附、DNA复制、组装、释放各个环节相关蛋白、酶等，延伸到人类自身相应革巴标。人体内多种受体或蛋白如核转录因子kappa B受体(NF_ k B)是HBV复制重要的辅助因子，干扰这些辅助因子的功能，能有效的抑制HBV复制，NF-k B在慢性乙型肝炎病毒感染及致肝细胞癌发生过程中发挥着重要作用(Tai，Tsai et al.2000)。研究发现，IFN- a / 0、IL_1和Toll-样受体信号关键的信号转换器蛋白MyD88通过激活NF- k B来达到抑制HBV效果的，阻断NF- K B信号通路，则废除了 MyD88抑制HBV复制的功能(Xiong，Wang et al.2004)。干扰NF-k B正常功能，对HBV复制及HBV引起的免疫炎症反应有抑制作用。因此以NF- K B为药物靶点，是开发新型抗HBV药物的理想方向。呋喃香豆素类化合物是一种具有很强的生理活性、药理活性及生物活性的天然产物。具有抗凝血、抗肿瘤、抗病毒、增强自身免疫能力、抗细胞增生、抗菌、抗艾滋病、抗疲劳及钙拮抗性等功效。目前，还没有关于呋喃香豆素类化合物用于制备抗乙型肝炎病毒(HBV)药物的相关报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中缺乏不易耐药、能根治乙型肝炎病毒的药物的缺陷，提供一类呋喃香豆素类化合物在制备抗乙型肝炎病毒(HBV)药物中的应用。本发明通过以下技术方案予以实现上述目的:
本发明的设计思路是以人类NF-k B DNA结合位点为药物设计靶点，通过计算机药物虚拟筛选技术筛选获得一系列化合物可能具有人类NF- K B抑制活性，然后在细胞水平对筛选获得的化合物进行抗HBV复制抑制实验，发现其中一类高治疗指数的新型呋喃香豆素类化合物可以有效抑制HBV DNA复制，并且能抑制HBV表面抗原(HBsAg)和E抗原(HBeAg)分泌。所以，此类呋喃香豆素类化合物可安全用于制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒药物，尤其是用于治疗和/或预防HBV感染引起的急慢性肝炎。本发明所选取的化合物均为现有的化合物。计算机筛选指的是运用计算机辅助药物设计相关软件，如Discovery Studio之类的药物设计软件，采用分子对接、相似度检索等技术手段对现有的化合物库进行筛选，筛选得到的化合物进行生物活性测试。一类呋喃香豆素类化合物、其药学上可接受的盐或酯或含有它们中任一种的药物组合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，所述呋喃香豆素类化合物的结构式如式(I )所示:
权利要求
1.一类呋喃香豆素类化合物、其药学上可接受的盐或酯或含有它们中任一种的药物组合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，所述呋喃香豆素类化合物的结构式如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述Rl为氢、crciO的烷基或糖苷，R2为氢、甲基或羟基，R3为氢、烃基、烷基或crciO的烷氧基，R4为氢、羟基、crciO的烷基或CfClO的烷氧基，R5为氢、羟基、烷基或CfClO的烷氧基。
3.据权利要求1所述应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为结构式如式(I)所示呋喃香豆素类化合物与酸或碱形成的药学上可接受的盐。
4.据权利要求1所述应用，其特征在于，所述呋喃香豆素类化合物的结构式为
5.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述呋喃香豆素类化合物、其药学上可接受的盐或酯或含有它们中任一种的药物组合物能抑制乙型肝炎病毒DNA的复制。
6.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述呋喃香豆素类化合物、其药学上可接受的盐或酯或含有它们中任一种的药物组合物能抑制乙型肝炎病毒HBsAg和HBeAg的分泌。
7.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述应用为结构式如式(I)所示呋喃香豆素类化合物与药学上可接受的载体和/或赋形剂在制备治疗和/或预防由乙型肝炎病毒感染引起的相关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述相关疾病为由乙型肝炎病毒感染引起的急慢性肝炎。
全文摘要
本发明涉及药物用途发明领域，具体地，公开了一类呋喃香豆素类化合物在制备抗乙型肝炎病毒(HBV)药物中的应用。所述化合物与当前上市抗HBV药物不同，属于非核苷类化合物，经细胞学试验研究表明，该类化合物能够抑制乙型肝炎病毒DNA的复制，并能抑制HBsAg和HBeAg的分泌；细胞毒性测试表明该类化合物具有很小的毒性，因此，此类化合物可安全用于制备治疗和/或预防由HBV感染引起的相关疾病的药物。
文档编号A61P31/20GK103191105SQ201310085889
公开日2013年7月10日 申请日期2013年3月18日 优先权日2013年3月18日
发明者徐峻, 黄丹娥 申请人:中山大学