专利名称：苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及苯甘氨酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类功能复杂的水解酶。在细胞核中，由DNA链缠绕着的组蛋白八聚体构成的核小体是构成染色体的结构单元，组蛋白去乙酰化酶(HDACs)能将组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基水解掉(如反应式I)，从而导致组蛋白的正电荷密度增高，继而引起组蛋白与负电性的DNA的亲和力增强，基因转录被抑制，(参见Christian, A.H., et al.Curr.0pin.Chem.Biol., 1997，1，300; Kouzaridesj T.,Curr.0pin.Genet.Dev.，1999，9，40) ; Wolffej A.P.Sc1.Washington, 1996，272，371。此外，核小体组蛋白的去乙酰化还与染色质组装，DNA修复与重组密切相关，(参见Polo, S.E., et al.Cancer Lett., 2005, 220, I; Vidanes, G.Μ., et al.Cell,2005, 121，973)。近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等，(参见Glozak，M.A., et al.Gene, 2005, 363，15)。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括:癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中，癌症无疑是对人类生命健康威胁最为严重的疾病。研究表明，HDACs与肿瘤细胞发生发展密切相关，如:抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等，(参见 Witt, 0., et al.Cancer Letter., 2009, 277, 8)。目前在人体中发现了HDACs家族有18个成员，根据其结构，功能和分布的不同可分为四类。其中，I 类(HDAC1，2，3 和 8)，II 类(IIa:HDAC4，5，7 和 9 ；IIb:HDAC6,10)，IV类(HDACll)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs (SIRT 1_7)是NAD+依赖性的。研究表明，与肿瘤密 切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDAC抑制剂(HDACs Inhibitors,HDACi)能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。目前报道的HDACi药效团大都包括如下三个部分:锌离子螯合基团(ZBG)，疏水性的长链(Linker)和蛋白表面识别区(Surface Recognition Domain)。锌离子螯合基团可以螯合HDACs活性中心的锌离子，从而抑制酶的活性。目前已知的活性最强，应用最广的锌离子螯合基团是异羟肟酸基团。然而，现在很多处于临床研究的化合物没有很好的药效，虽然它们在临床前的研究中表现出了很优异的活性。而且，上市的HDAC抑制剂(SAHA和FK228)在治疗实体瘤方面药效很差，它们还存在着半衰期短，难吸收和药物代谢动力学性质较差的缺点
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用，本发明采用异羟肟酸基团为锌离子螯合基团，L-苯甘氨酸是人体的必需氨基酸之一，应用到HDACi结构中可以改善其脂水分配系数，促进药物的吸收。本发明的技术方案如下:
具有通式I的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
权利要求
1.苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂，具有通式I的结构， 以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
2.如权利要求1所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂，其特征在于:所述R1中的芳香基团优选被一个或多个如下基团取代:异羟肟酸基、羧基、甲氧羰基、酰胺基、酰肼基、羟基、卤素、硝基、氰基、卤C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基。
3.如权利要求1所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂，其特征在于:所述R2中的芳香基团任选被一个或多个如下基团取代:羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、卤C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基、芳基、杂芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-9烷基、芳基C2-6烯基、杂芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂芳基C2-6炔基、C1-6烷基、杂烷基或环烷基。
4.如权利要求3所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂，其特征在于:所述R2优选被一个或多个如下基团取代:羟基、卤素、硝基、氰基、卤C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧羰基、芳基C1-8烷氧羰基。
5.如权利要求1所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂，其特征在于:是下述化合物之一: (S)-叔丁基-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-胺基甲酸酯(hi)； (S)-4-氯-N-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(h2)； (S)-2-氯-N-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(h3)； (S)-N-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-2-萘甲酰胺(h4)； (S)-4-氟-N-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(h5)； (S)-N-羟基-4-(2-(萘基-2-磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-苯甲酰胺(h6)； (S)-4-(2-(4-(叔丁基)-苯磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羟基-苯甲酰胺(h7)； (S)-4-(2-苯甲酰胺基-2-苯乙酰胺基)-N-羟基-苯甲酰胺(h8)； (S) -N-羟基-4- (2-苯基-2- (4-(三氟甲基)-苯磺酰胺基)-乙酰胺基)-苯甲酰胺(h9)； (S)-4-(2-(2, 6-二氟苯磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羟基-苯甲酰胺(hlO); (S)-4-(2-((4-氯苯磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羟基-苯甲酰胺(hll)； (S)-N-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(hi2)； (S)-N-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(hi3)；(S)-N-羟基-4-(2-(4-甲基-苯甲酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl4)； (3)-3-溴4-(2-((4-(羟胺基)-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-苯甲酰胺(hi5)； (S) -N-羟基-4- (2-苯基-2-(丙基戊酰胺基)-乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl6)； (S)-N-羟基-4-(2-苯基-2-(2-苯乙酰胺基)-乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl7)； (S)-N-羟基-4-(2-(3-(2-甲氧基-苯基)-脲基)-2-苯乙酰胺基)-苯甲酰胺(hl8)；(S)-4-(2-(3-(2，6-二异丙基-苯基)-脲基)-2-苯乙酰胺基)-N-羟基-苯甲酰胺(hl9)； (S) -4- (2- (5- (二甲胺基)-萘基-1-磺酰胺基)-2-苯乙酰胺基)-N-羟基-苯甲酰胺(h20)； (S)-4-(3-(2-(苄胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-￠-(羟胺基)-6-氧-己基)-苯甲酰胺(ql); (S)-4-(3-(2-((2-氟-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(q2); ⑶-4-(3-(2-((4-氟-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(q3); (S) -4- (3- (2- ((4-叔丁基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(q4); ⑶-4- (3- (2-(呋喃甲基-2-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羟胺基)-6-氧-己基)-苯甲酰胺(q5)； (S) -N- (6-(羟胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((2-(甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q6); (S)-N-￠-(羟胺基)-6-氧-己基)-4-(3-(2-(萘基-1-基氨基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q7)； (S) -N- (6-(羟胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((3-(三氟甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q8)； (S) -N- (6-(羟胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((4-(甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(q9); (S)-N-(6-(羟胺基)-6-氧-己基)-4-(3-(2-((2-甲氧基-苯基)-胺基)-2_氧-1-苯乙基)_脲基)_苯甲酰胺(qlO); ⑶-N- (6-(羟胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2- ((2-羟基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)_脲基)_苯甲酰胺(qll); (S)-4-(3-(2-((3-氯-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql2); (S) -4- (3- (2- ((3，5- 二甲基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql3); (S) -4- (3- (2- ((3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql4); ⑶-4-(3-(2-((4-氟-苄基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N-(6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql5); (S)-4-(3-(2-((3-溴-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N46-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql6); (S) -4- (3- (2- ((2，6- 二异丙基-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql7); (S) -N- (6-(羟胺基)-6-氧-己基)-4- (3- (2-氧-1-苯基-2- ((3-(甲基)-苯基)-胺基)-乙基)-脲基)-苯甲酰胺(ql8)； (S)-4- (3- (2- ((2，4- 二氯-苯基)-胺基)-2-氧-1-苯乙基)-脲基)-N- (6-(羟胺基)-6_氧-己基)_苯甲酰胺(ql9)。
6.权利要求1、2、3、4或5所述苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: 合成路线1:以光学纯的L-苯甘氨酸为原料，相继经胺基保护，多肽缩合连接对氨基苯甲酸甲酯盐酸盐，胺基脱保护， 多肽缩合连接R基团，与羟胺钾亲核反应，最后做成羟肟酸得到终产物，反应式如下: 合成路线1:
7.权利要求1或2所述苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: 合成路线2:以L-苯甘氨酸和对氨基苯甲酸为原料，L-苯甘氨酸经保护胺基，多肽缩合连接R基团，胺基脱Boc保护得到中间体对氨基苯甲酸经保护胺基，多肽缩合连接6-胺基己酸甲酯盐酸盐，胺基脱Boc保护，三光气亲电反应得到中间体P ;中间体与中间体P亲核反应得到中间体ql_ql9，ql_ql9与羟胺钾亲核反应，最后做成羟肟酸；反应式如下: 合成路线2:
8.权利要求1、2、3、4或5所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用，所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括:癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病。
9.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1、2、3、4或5所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
10.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1、2、3、4或5所述的苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及苯甘氨酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明涉及具有通式(I)结构的化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。可有效治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病，。
文档编号A61P29/00GK103172540SQ20131008590
公开日2013年6月26日 申请日期2013年3月18日 优先权日2013年3月18日
发明者徐文方, 张磊, 张英杰, 侯金宁 申请人:潍坊博创国际生物医药研究院