一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药制剂【技术领域】，涉及一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物的制备方法和用途，该复合物中，盐酸吡格列酮以非晶态的形式存在，药物与聚合物的重量比为1:0.1～50。本发明所述的非晶态盐酸吡格列酮复合物可以显著提高盐酸吡格列酮的溶出速率，进而可能改善药物的生物利用度。该复合物还可以抑制过饱和状态下非晶态药物的结晶生长，增加了非晶态药物的稳定性。
【专利说明】一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂【技术领域】，涉及一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物的制 备方法和用途，该复合物可以提高难溶性药物溶出速率，抑制非晶态药物的结晶，增加了非 晶态盐酸吡格列酮的稳定性。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是现代疾病中的第二杀手，其对人体的危害仅次于癌症。其实，糖尿病本 身并不可怕，可怕的是糖尿病的并发症，糖尿病带来的危害，几乎都来自它的并发症。根 据流行病学调查估计，目前全球糖尿病患者总数已逾1亿，其中90%左右为II型糖尿 病，II型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM)。特点是人体自身能够产生胰岛素， 但细胞无法对其做出反应，使胰岛素的效果大打折扣。近年来开发了一类不刺激胰岛素 分泌，通过靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡 格列酮（Pioglitazone)、曲格列酮（Troglitazone)、环格列酮（Ciglitazone)、恩格列酮 (Englitazone)等。此类药物不良作用较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性。一问世就 受到临床的广泛关注。
[0003] 盐酸吡格列酮（Pioglitazone)，化学名：（±)5-[[4-[2_ (5-乙基-2-吡啶基）乙 氧基]苄基]-2,4-噻烷二酮盐酸盐，为噻唑烷二酮类口服降糖药，主要用于治疗II型糖尿 病。盐酸吡格列酮为高度选择性的过氧化物酶增殖体激活受体1 (PPAR Y )的激动剂，能 激活PPAR γ，调节许多控制葡萄糖及脂质代谢的胰岛素相关基因转录。受体水平增加组织 对胰岛素的敏感性，降低胰岛素的抵抗，从而达到降低血糖的目的。盐酸吡格列酮的化学结 构如下所示：
[0004]
【权利要求】
1. 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物，其特征在于：含有盐酸吡格列酮和聚合 物，所述盐酸吡格列酮与聚合物的重量比为1:0. 1?50 ;所述盐酸吡格列酮以非晶态的形 式存在。
2. 根据权利要求1所述的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物，所述复合物以粉末形式 存在，选自：固体分散体、包合物、沉淀物、冷冻干燥粉末、喷雾干燥粉末。
3. 根据权利要求1所述的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物，其特征在于：所述的复 合物粒径小于200 μ m。
4. 根据权利要求1所述的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物，所述聚合物选自聚乙二 醇4000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨醇、丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、甲基 纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙 烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、胆固醇、尿素、β-环糊精、羟丙基-β环 糊精中的任意一种。
5. 根据权利要求1所述的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物，所述盐酸吡格列酮与聚 合物的重量比为1:10?30。
6. 根据权利要求1所述的稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物的制备方法，选自：熔融 法、溶剂挥干法、熔融-溶剂挥干法、沉淀法、喷雾干燥法、冷冻干燥法。
7. 根据权利要求6所述的制备方法，所述熔融法制备步骤包括：①将聚合物加热至 60?70° C，使其成为均一相的溶液；②加入盐酸吡格列酮粉末，搅拌均匀；③将搅拌的粘 稠物迅速骤冷并固化，研碎，过80目筛，即得非晶态盐酸吡格列酮复合物。
8. 根据权利要求6所述的制备方法，所述溶剂挥干法制备步骤包括：①将聚合物和盐 酸吡格列酮溶解，使其成为均一相的溶液，加热至50?60° C ;②旋转蒸干溶剂，得到固态 物质；③固态物质干燥，研碎，并过80目筛，即得非晶态盐酸吡格列酮复合物。
9. 根据权利要求8所述的制备方法，所述步骤①的溶解溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮中 的任意一种或几种溶剂的混合。
10. 根据权利要求6所述的制备方法，所述熔融-溶剂挥干法制备步骤包括：①将盐酸 吡格列酮溶解，将聚合物加热至60?70° C融化，使其成为均一相的溶液；②在不断搅拌 下，将盐酸吡格列酮溶液慢慢滴加到聚合物的熔融溶液中，搅拌下挥干溶剂；③将熔融物迅 速骤冷并固化，研碎，过80目筛，即得非晶态盐酸吡格列酮复合物。
11. 根据权利要求10所述的制备方法，所述步骤①的溶解溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮 中的任意一种或几种溶剂的混合。
12. 根据权利要求6所述的制备方法，所述沉淀法制备步骤包括：①将盐酸吡格列酮和 聚合物溶于乙醇中，使其成为均一相的溶液；②在不断搅拌下，加入氯仿，搅拌均匀，溶液开 始出现沉淀；③将沉淀物过滤，放入烘箱干燥，研碎，过80目筛，即得非晶态盐酸吡格列酮 复合物。
13. 根据权利要求6所述的制备方法，所述冷冻干燥法制备步骤包括：①将盐酸吡格 列酮溶解，再将配方量的聚合物溶于水中，将盐酸吡格列酮溶液加入聚合物溶液中，搅拌均 匀，使其成为均一相的溶液；②冷冻12-24小时；③冷冻物迅速置于真空冷冻干燥机中进行 冷冻干燥，冷冻干燥结束后，研碎，过80目筛，即得非晶态盐酸吡格列酮复合物。
14. 根据权利要求13所述的制备方法，所述步骤①的溶解溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮 中的任意一种或几种溶剂的混合。
15. 根据权利要求6所述的制备方法，所述喷雾干燥法制备步骤包括：①将盐酸吡格列 酮和聚合物溶解，搅拌均匀，使其成为均一相的溶液；②将混合液加入至喷雾干燥器的储液 器内，泵压为70-200大气压，控制喷雾温度为50° C，开始喷雾干燥，将喷雾干燥后的粉末 置于烘箱内干燥，过80目筛，即得非晶态盐酸吡格列酮复合物。
16. 根据权利要求15所述的制备方法，所述步骤①的溶解溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇或 丙酮中的任意一种或几种的混合。
【文档编号】A61K47/40GK104055774SQ201310093026
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2013年3月22日 优先权日:2013年3月22日
【发明者】时念秋, 王杏林, 宋丽明, 雷勇胜, 魏巍 申请人:天津药物研究院