专利名称：一种复方阿莫西林油混悬液组方及其制备方法
技术领域：
本发明涉及兽药制剂技术领域，具体是兽药组方与生产工艺的新技术。
背景技术：
:随着抗生素长期大剂量的广泛使用，细菌耐药性、药物残留等问题被普遍关注，并且多年来动物疾病愈发复杂，混合感染情况多，抗生素的合理的联合应用显得愈发重要。复方制剂是由两种或两种以上药物组成，如果配伍得当，可降低药物毒性、改善活性、扩大抗菌谱、减少用量，减少和延缓耐药菌株的产生等，对于单药无法治疗的混合感染也有很好的疗效。它的研究开发所需投入少，具有广阔的应用前景，对我国的兽药企业而言不失为一种研究新兽药的好方法。国外企业和研发机构依托其强大的研发能力和先进技术，开发出了较多的复方制齐U。有资料表明，1998-2003年全球上市的新兽用复方制剂22种，新化学药物有24种，数量相当。与国外相比，国内的复方制剂研发要落后的多，虽然国内地方批准的复方制剂数量不少，但大多数未进行系统的试验研究，部分品种组方不合理。农业部批准的兽用复方制剂很少。中西复方兽药的品种在国内数量很多，但是使用却较混乱，需规范和遴选。说明书附1生产工艺流程图
发明内容
本发明解决了阿莫西林容易降解、半衰期短、抗菌谱窄等诸多不足之处。本发明的新组方和制备工艺具有药物不降解，半衰期长，长效缓释，抗菌谱广，协同增效等诸多优点。适用于部分耐药菌株感染、混合感染疾病的需要。一、本发明组方:阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g注射用大豆油约889g。二、本发明的生产工艺:(1)取100%注射大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160 170°C，灭菌2小时，取出放冷至60 80°C，备用。(2)往配液灌中加入95%注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀。(3)将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全；(4)将油冷却至40度左右成胶体油备用；(5)取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；(6)调节胶体磨研磨粒径5-10um,将上述溶液过胶体磨。(7)将药液投入配液灌，加入剩余胶体液，定容，搅拌。(8)过高压均质机混匀。 (9)质检
(10)灌装，包装，入库。本发明创新点如下:1、组方:阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g注射用大豆油约889g。2、工艺温度控制:将药液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全。3、工艺粒径控制:取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀；调节胶体磨研磨粒径5-lOum，将上述溶液过胶体磨。4、工艺均匀度控制:将药液定容后，过高压均质机混匀。
具体实施例方式实施例一:复方阿莫西林油混悬液的制备1、取阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g，注射用大豆油约889g，备用。2、取100%注射大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160 170°C，灭菌2小时，取出放冷至60 80°C，备用。
3、往配液灌中加入95%注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀。4、将上述溶液加热到100-120度，搅拌5_30分钟使硬脂酸铝溶解完全；5、将油冷却至40度左右成胶体油备用；6、取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素，加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混勻；7、调节胶体磨研磨粒径5-10um,将上述溶液过胶体磨。8、将药液投入配液灌，加入剩余胶体液，定容，搅拌。9、过高压均质机混匀。10、质检11、灌装，包装，入库。实施例二、对本发明所述工艺制备的复方阿莫西林混悬液的检测1、性状:白色油状混悬液，久置分层。2、鉴别1:试验取本品与庆大小诺霉素标准品、阿莫西林标准品适量，各加水制成每Iml中含IOmg的溶液，样品和阿莫西林标准品溶液分别超声15分钟，照薄层色谱法(附录23页)试验，吸取上述溶液各5ul，分别点于同一硅胶G薄层板(临用前于105°C活化2小时)上。另取氯仿-甲醇-氨水(I: I: I)混合振摇后放置，分取下层混合液为展开齐U，展开后，于20-25°C晾干，置碘蒸气中显色，供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点相同。鉴别2 ;阿莫西林含量测定项下记录的色谱图中供试品主峰的保留时间与对照品主峰的保留时间一致。3、水分:取样品2支，挤出内容物，混匀，精密称取适量，加无水甲醇-氯仿(30: 70)使溶解，照水分测定法(附录58，第一法)测定，含水分不得过2.5%。4、无菌检验:取样品6支,挤出内容物,混勻,取混合样品1.0g(大约1.0ml),置薄膜滤器内，加入IOOml含0.1 %聚乙二醇或I %吐温-80的0.1 %中性胰蛋白灭菌溶液(取酪蛋白胨lg，加水1000ml,加热融解,调节pH值至7.6,过滤,分装灭菌),抽干,用上述灭菌溶液冲洗滤膜3次，每次100ml，抽干。照薄膜过滤法(附录140页)检查，应符合规定。5、阿莫西林有关物质检验:取混悬剂适量(相当于AM030mg)，精密称定，置200mL容量瓶中，加甲醇IOmL振摇使溶解,再加IOmL流动相,超声提取15min,放冷,加水稀释至刻度，摇匀，过滤，用0.22um的滤器过滤，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。另取AMO对照品30mg，精密称定，置200mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。相关物质应不超过2%色谱柱:Symmetry.MS C18 (5um, 4.6X150mm),流动相 A:0.05mol/L 憐酸二氢钾溶液(用2mol/L的氢氧化钾调节pH至5.0) 一乙睛(体积比为99: 1，流动相B:0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(pH5.0) —乙睛(体积比为80: 20。检测波长230nm，柱温30°C，流速为lmL/min，进样量20uL。线性梯度洗脱程序见表2_2。
时间(分钟)流动相A (%)流动相B (%)
O928
25O100
40O100
4192855 92 86、装量 检验取样品10支，照最低装量检查法(附录67，重量法)检查，平均装量与标示装量的偏差应小于10%。7、阿莫西林含量检验:取混悬剂适量(相当于AM030mg)，精密称定，置200mL容量瓶中，加甲醇IOmL振摇使溶解,再加IOmL流动相,超声提取15min,放冷,加水稀释至刻度，摇匀，过滤，用0.22um的滤器过滤，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。另取AMO对照品30mg,精密称定，置200mL容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取滤液20uL进行HPLC测定。色谱柱:XTerraBMS C18(5um,4.6X250mm)，流动相为磷酸盐缓冲液(将15.60g无水磷酸二氢钠溶解到IOOOml水中，用磷酸调节PH至4.0)-甲醇(95: 10)，紫外检测波长为216nm。流速为lml/min,进样量20uL。8、硫酸庆大小诺霉素含量检验:硫酸庆大小诺霉素取本品适量，精S称定，加青霉素酶(按青霉素酶:样品中阿莫西林=I: 4)，振摇30分钟，加灭菌水制成每Iml中含1000单位的溶液，过滤，照抗生素微生物检定法(附录122页，二剂量法)测定，即得。实施例三复方阿莫西林油混悬液防治干奶期乳房炎临床试验一:在黑龙江某大型奶牛合作社，对2333头奶牛进行普查，选择了 54头患有乳房炎的干奶期奶牛随机分为3组，I组用复方阿莫西林乳房注入剂(批号20111203，辉瑞动物药业有限公司，规格3g/支，有效成分阿莫西林三水物0.2g (以阿莫西林计)+克拉维酸钾50mg(以克拉维酸计)+泼尼松龙IOmg)治疗,每乳室3g, —天三次,用药3_5天；2组用复方阿莫西林油混悬液(批号20120101，黑龙江省汇丰动物保健品有限公司生产，规格IOml:阿莫西林0.67g、硫酸庆大-小诺霉素20万，IOml/支)治疗，每乳室10ml，一天一次，用药3-5天；3组用注射用水稀释注射用阿莫西林钠(批号20120302，四川乾兴动物药业有限公司，规格0.5g(以阿莫西林计),0.5g/支)，每乳室用阿莫西林0.67g+硫酸庆大小诺霉素注射液(批号20120701哈尔滨天丰动物保健品有限公司，规格5ml:20万单位，5ml/支)每乳室5ml联合乳房注入治疗，连用3-5天。试验结果如下:
权利要求
1.一种复方阿莫西林油混悬液制剂，其特征在于，其组方为:阿莫西林三水物67g(以阿莫西林计)，硫酸庆大-小诺霉素200万单位，维生素E3g，硬脂酸铝15g注射用大豆油约889g0
2.权利要求1所述的阿莫西林油混悬液制剂，其特征在于，所述制剂按照如下生产工艺制备: (1)取100%注射大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160 170°C，灭菌2小时，取出放冷至60 80°C，备用； (2)往配液灌中加入95%注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀； (3)将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全； (4)将油冷却至40度左右成胶体油备用； (5)取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素,加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀； (6)调节胶体磨研磨粒径5-10um,将上述溶液过胶体磨； (7)将药液投入配液灌，加入剩余胶体油，定容，搅拌； (8)过高压均质机混匀。
(9)质检 (10)灌装,包装,入库。
3.一种复方阿莫西林油混悬液制剂的生产方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: (1)取100%注射大豆油过滤密封后移置干热灭菌器中加热至160 170°C，灭菌2小时，取出放冷至60 80°C，备用； (2)往配液灌中加入95%注射用大豆油，加入维生素E搅拌溶解；加入硬脂酸铝搅拌30分钟，混匀； (3)将上述溶液加热到100-120度，搅拌5-30分钟使硬脂酸铝溶解完全； (4)将油冷却至40度左右成胶体油备用； (5)取容器加入阿莫西林、硫酸庆大-小诺霉素,加入少量胶体油搅拌混匀，再加入三分之一胶体油混匀； (6)调节胶体磨研磨粒径5-10um,将上述溶液过胶体磨； (7)将药液投入配液灌，加入剩余胶体油，定容，搅拌； (8)过高压均质机混匀。
(9)质检 (10)灌装,包装,入库。
全文摘要
本发明涉及兽药制剂技术领域，具体是兽药组方与生产工艺的新技术。本发明解决了阿莫西林容易降解、半衰期短、抗菌谱窄等诸多不足之处。本发明的新组方和制备工艺具有药物不降解，半衰期长，长效缓释，抗菌谱广，协同增效等诸多优点。适用于部分耐药菌株感染、混合感染疾病的需要。
文档编号A61K31/43GK103211827SQ201310124129
公开日2013年7月24日 申请日期2013年4月11日 优先权日2013年4月11日
发明者蔡显玲, 赵风立, 尹建华 申请人:黑龙江省汇丰动物保健品有限公司, 青岛汇丰动物保健品有限公司, 黑龙江省百洲生物工程有限公司