含有利伐沙班的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及含有利伐沙班的药物制剂。具体而言，所述药物制剂是由3～30%的利伐沙班、7～50%的崩解剂、45～90%的稀释剂、0.1～5%的润湿剂和0.1～1%润滑剂组成，上述各组分的重量百分比之和为100%。本发明突破崩解剂的常规用量，增加粘性成分的比例，延长崩解时间以增加利伐沙班的润湿时间，解决了难溶性药物利伐沙班的溶出度差的问题，同时提高了制剂的稳定性。
【专利说明】含有利伐沙班的药物制剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及用于治疗择期髋关节或膝关节置换手术成年患 者，以预防静脉血栓形成（VTE)的含有利伐沙班的药物制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical (强生子公司）研发和上市，是 一种口服的Xa因子抑制剂。2008年于欧洲首先上市，2011年于美国上市，2010年在中国获 批上市，商品名为拜瑞妥，由拜耳公司生产。
[0003] 根据欧洲药监局（EM)针对拜瑞妥（Xarelto)的药物评估报告报道，利伐沙班在 生物药剂学分类系统（BCS)中属于第II类的药物(低溶解，高渗透)，溶解度将成为其体外 溶出和体内吸收的障碍，它是通过将原料微粉后处理来克服这个障碍的。
[0004] 为了提高难溶性药物的体外溶出度有多种方法，降低活性成分的粒度、增加活性 成分在亲水性辅料中的分散度、提高崩解剂用量以增加活性成分在溶出过程中与溶出介质 的接触面积等。专利CN1886120B保护了制备利伐沙班可口腔给药的固态药物组合物的方 法，其特征在于在湿法造粒阶段将活性成分使用亲水性粘合剂处理，从而显著提高生物利 用度。
[0005] 研究中尝试采用专利CN1886120B实施例的处方和制备工艺制备片剂，将所得片 剂按照FDA的溶出度方法进行评价，并与市售的拜瑞妥对比，结果发现所得片剂溶出的速 度和程度都不及拜瑞妥。
[0006] 崩解剂在片剂的处方中一般的用量为2?8%，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮 和交联羧甲基淀粉钠在片剂中的一般用量分别为：〇. 5?5. 0%、2?5%和2?8%(Raymond C Rowe，《药用辅料手册》，第六版第206页、208页和663页)。赵楠等在《新型口服固体速 释制剂-口腔崩解片的研究概况》（《药学实践杂志》，2000年，第18卷，第3期）一文中介 绍，孔隙率和强溶胀性是上述崩解剂最重要的崩解机理。一般情况下，当崩解剂含量超过 8%时，片剂内部毛细管变粗，水的快速渗透反而隔离了周围的细孔结构区，使其中的空气不 能及时逸出，阻止水分进入细孔区，崩解效果反而不佳。出乎意料的是，在活性成分不采用 亲水性粘合剂处理，虽然崩解剂用量超过8%崩解时间增加，但是溶出的速度和程度均有提 高，优于市售品。受此启发，增加处方中粘性成分的比例，也能解决利伐沙班溶出差的问题。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种突破崩解剂的常规用量而无需加入亲水性粘合剂的利 伐沙班制剂，以解决利伐沙班需加入亲水粘合剂改善溶出度的问题。
[0008] 本发明提供一种含有利伐沙班的药物制剂，其由利伐沙班、崩解剂、稀释剂、润湿 剂和润滑剂组成，其中各组分的重量百分比如下：
[0009] 利伐沙班 3?30% 崩解剂 7?50% 稀释剂 45?90% 润湿剂 0.1-5% 润滑剂 0.1-1%
[0010] 上述各组分的重量百分比之和为100%，本发明制剂中不包含亲水性粘合剂。
[0011] 作为优选方案，所述含有利伐沙班的药物制剂中各组分的重量百分比如下：
[0012] 利伐沙班 5?25% 崩解剂 7?40% 稀释剂 45?90% 润湿剂 0.5?2.5% 润滑剂 0.5?1%
[0013] 上述各组分的重量百分比之和为100%。
[0014] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠中的一种 或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为9%-20%。
[0015] 特别优选地，所述含有利伐沙班的药物制剂中各组分的重量百分比如下：
[0016] 利伐沙班 5?25% 崩解剂 9?40% 稀释剂 45?90% 润湿剂 0 5?2.5% 润滑剂 0.5?1%
[0017] 上述各组分的重量百分比之和为100%。
[0018] 进一步优选地，所述含有利伐沙班的药物制剂中各组分的重量百分比如下：
[0019] 利伐沙班 5-25% 交联羧甲基纤维素钠9?40% 微晶纤维素和乳糖 45?90% 润湿剂 0.5?2.5% 润滑剂 0.5?1%
[0020] 上述各组分的重量百分比之和为100%。
[0021] 特别优选地，所述含有利伐沙班的药物制剂中各组分的重量百分比如下：
[0022] 利伐沙班 5?25% 交联羧甲基纤维素钠10?30% 微晶纤维素和乳糖 45?90% 润湿剂 0.5?2.5% 润滑剂 0.5-1%
[0023] 上述各组分的重量百分比之和为100%。
[0024] 所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种，优选微晶纤维素和 乳糖；优选地，所述微晶纤维素和乳糖的比例为2:1?1:6。
[0025] 在本发明的实施方案中，所述活性物质以微粉化形式使用。其中粒径d(0. 9) < 20 μ m，优选 d (0· 9) < 15 μ m。
[0026] 所述含有利伐沙班的药物制剂的制备方法是将微粉后的原料药先分散到润湿剂 溶液中，然后加入已混合均匀的稀释剂和崩解剂进行湿法制粒，烘干后加入润滑剂混合均 匀，然后压片，包衣；或将微粉后的原料药与稀释剂和崩解剂混合均匀，然后加入润湿剂溶 液湿法制粒，烘干后加入润滑剂混合均匀，然后压片，包衣。
[0027] 在一般情况下，如果制剂中的崩解剂突破常规用量，则会造成崩解延迟，进而会影 响药物溶出效果。本发明惊奇地发现，通过突破崩解剂的常规用量，利用了崩解剂过量加入 造成的崩解延迟，延长了活性成分的润湿时间，意外地解决了利伐沙班溶解性差造成的溶 出度低的缺陷。尤其是在不加亲水性粘合剂的情况下，所制备的片剂的溶出度却优于添加 亲水性粘合剂的现有制剂。
[0028] 除此之外，本发明制剂的稳定性经过验证也具有非常好的效果。
【专利附图】
【附图说明】
[0029] 图1为不含亲水性粘合剂自制品与市售品拜瑞妥的溶出曲线对比；
[0030] 图2为含有亲水性粘合剂自制品与市售品拜瑞妥的溶出曲线对比；
[0031] 图3为崩解剂用量为7%的不含亲水化粘合剂自制品与市售品拜瑞妥的溶出曲线 对比；
[0032] 图4为崩解剂用量为7%的含有亲水化粘合剂自制品与市售品拜瑞妥的溶出曲线 对比；
[0033] 图5为崩解剂用量为15%的不含亲水化粘合剂自制品与市售品拜瑞妥的溶出曲线 对比；
[0034] 图6为崩解剂用量为50%的不含亲水化粘合剂自制品与市售品拜瑞妥的溶出曲线 对比；
[0035] 图7为崩解剂用量为7%的不含亲水化粘合剂(微晶纤维素：乳糖=1:6)自制品与 市售品拜瑞妥的溶出曲线对比。
【具体实施方式】
[0036] 下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于 说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0037] 实施例1.不含亲水性粘合剂的片剂的制备(崩解剂用量为3. 5%)
[0038] 1 · 1片剂的组成（mg/片）
【权利要求】
1. 含有利伐沙班的药物制剂，其由利伐沙班、崩解剂、稀释剂、润湿剂和润滑剂组成，其 中各组分的重量百分比如下： 利伐沙班 3?30% 崩解剂 7?50% 稀释剂 45?90% 润湿剂 0.1-5% 润滑剂 0.1-1% 上述各组分的重量百分比之和为1〇〇%。
2. 根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，各组分的重量百分 比如下： 利伐沙班 5?25% 崩解剂 7?40% 稀释剂 45?90% 润湿剂 0.5?2.5% 润滑剂 0.5-1% 上述各组分的重量百分比之和为100%。
3. 根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂选自交 联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
4. 根据权利要求3所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，所述崩解剂为交联 羧甲基纤维素钠，优选地，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为9%-20%。
5. 根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，所述稀释剂选自微 晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，所述稀释剂为微晶 纤维素和乳糖。
7. 根据权利要求6所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，所述微晶纤维素和 乳糖的比例为2:1?1:6。
8. 根据权利要求1所述的含有利伐沙班的药物制剂，其特征在于，所述利伐沙班的粒 径 d (0? 9) < 20 u m。
9. 一种制备根据权利要求1至7中任一项所述的含有利伐沙班的药物制剂的方法，其 包括将微粉后的原料药先分散到润湿剂溶液中，然后加入已混合均匀的稀释剂和崩解剂进 行湿法制粒，烘干后加入润滑剂混合均匀，然后压片，包衣。
10. -种制备根据权利要求1至7中任一项所述的含有利伐沙班的药物制剂的方法，其 包括将微粉后的原料药与稀释剂和崩解剂混合均匀，然后加入润湿剂溶液湿法制粒，烘干 后加入润滑剂混合均匀，然后压片，包衣。
【文档编号】A61K47/38GK104337787SQ201310340710
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月6日 优先权日:2013年8月6日
【发明者】孙运栋, 孙长安, 王小雷 申请人:江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司