氟维司群药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及氟维司群药物组合物。具体而言，本发明涉及一种用于肌肉注射的包含氟维司群的药物组合物，其包含1）氟维司群；2）蓖麻油基质；3）至少一种药学上可接受的醇；和4）选自中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或其任意混合物。所述药物组合物的药物安全性和稳定性表现优异，生物利用度更佳。
【专利说明】氟维司群药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及包含氟维司群（fulvestrant)的药用组合物。 具体而言，本发明涉及以氟维司群为活性成分，适合注射给药的新型缓释药用制剂。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌是乳腺导管上皮细胞在各种内外致癌因素的作用下，细胞失去正常特性而 异常增生，以致超过自我修复的限度而发生癌变的疾病。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤 之一，具有发病率高、侵袭性强、病程进展缓慢等特点。中国人口协会于2010年2月1日在 京发布《中国乳腺疾病调查报告》显示：我国城市地区乳腺癌的死亡率增长了 38. 91%，乳腺 癌已成为对妇女健康威胁最大的疾病，发病率位居大城市女性肿瘤的第一位。
[0003] 中国乳腺癌流行病学调研项目在上海首次发布的整体调研结果表明：我国乳腺癌 发病率为城市高于农村，东部地区高于西部地区；我国有60%?70%的乳腺癌患者雌激素或 孕激素受体呈阳性。
[0004] 氟维司群是一类新型的留体类雌激素受体拮抗剂，以乳腺癌细胞的雌激素受体为 靶点，下调其作用。2002年阿斯利康制药有限公司开发的氟维司群注射液在美国上市，并于 2010年获得SFDA批准进口，商品名为芙仕得，用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复 发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的 局部晚期或转移性乳腺癌。
[0005] 目前已上市的产品FASL0DEX的处方组成为：氟维司群；96% (V/V)乙醇，USP ;苯甲 醇，NF ;苯甲酸苄酯，USP ;和蓖麻油，USP，其生产和一般用途公开于US4, 659, 516。
[0006] 中国专利CN1222292C指出，苯甲酸苄酯对氟维司群在蓖麻油中的溶解度具有增 强作用，15%的苯甲酸苄酯可以使得氟维司群在共溶剂（10%乙醇+10%苯甲醇+15%的苯甲 酸苄酯+蓖麻油至100%)中的溶解度提高至65mg/ml，从而使得可供医学上治疗使用的上述 适合肌内注射的药用制剂成为可能。
[0007] 然而，已知苯甲酸苄酯对皮肤、眼睛和粘膜均具有较强的刺激性，因此接触该物质 时，需要做好必要的防护措施，如佩戴眼罩、口罩、手套等，而且应该尽量在通风橱中完成操 作（Raymond C. Rowe等人，《药用辅料手册》，第六版)。因此，FASL0DEX的处方中使用苯甲酸 苄酯，不仅会增加注射部位的皮肤刺激作用，而且对生产操作人员的身体健康存在潜在威 胁。
[0008] 因此，对于本发明的意图，必须寻找这样的溶剂或溶剂体系：刺激性小或无刺激、 可燃性差或基本无可燃性、安全有效、生物利用度好成为本领域不断追求的目标。然而，显 然目前市售的产品无法满足该要求。
【发明内容】
[0009] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种用于肌肉注射的氟维司群药物组合物， 其包含1)氟维司群；2)蓖麻油基质；3)至少一种药学上可接受的醇；和4)选自中链三酸 甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意 混合物，优选中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸 酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物。
[0010] 优选地，所述氟维司群药物组合物包含1)氟维司群；2)蓖麻油基质；3)至少一种 药学上可接受的醇；和4)中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三 甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯任意混合物。
[0011] 优选地，所述药学上可接受的醇的含量为10%?40% (w/v)，优选15%?35% (w/ v)，更优选 20% ?30% (w/v)。
[0012] 优选地，以所述氟维司群药物组合物的总重量计，所述中链三酸甘油酯、三甘油 辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物的含量为 5% ?30% (w/v)，优选 10% ?25% (w/v)。
[0013] 优选地，所述中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘 油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意混合物的含量为5%?30%(w/v)，优选10%?25%(w/ v);更优选地，当含有两者的混合物时，两者的含量比为1:1?1. 5。
[0014] 优选地，所述药学上可接受的醇选自乙醇、苯甲醇或其混合物；进一步优选地，当 选自两者的混合物时，每体积份数的制剂中乙醇和苯甲醇具有相同的重量百分含量。
[0015] 优选地，所述氟维司群的含量为5%?10% (w/v)。
[0016] 更优选地，在本发明的氟维司群药物组合物中，所述氟维司群的浓度为35? 127mg/ml，优选 45 ?100mg/ml，更优选 50mg/ml 和 100mg/ml。
[0017] 优选地，所述氟维司群药物组合物含有1)氟维司群；2)加至所需量的蓖麻油基 质；3)10%的苯甲醇和10%的乙醇；和4)15% (w/v)的中链三酸甘油酯或者15% (w/v)的三 甘油辛-癸酸酯或者15% (w/v)的三乙酸甘油酯或者15% (w/v)的三乙酸甘油酯和10%? 15% (w/v)的三甘油辛-癸酸酯。
[0018] 另一方面，本发明还提供一种制备所述氟维司群药物组合物的方法，其包括1)将 氟维司群加入到醇类试剂中溶解；2)加入适量中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸 甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物；和3)加蓖麻油基质至终体 积。
[0019] 更具体地，上述制备方法包括以下步骤：1)将氟维司群与至少一种药学上可接受 的醇混合均匀；2)加入中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆 蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物，混合均匀；3)加入适量的蓖麻油基质至预先设定的 体积，混合均匀；4)对经过上述步骤3)混合后的药液采用无菌过滤或终端灭菌处理；和5) 在N 2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0020] 本发明还涉及所述氟维司群药物组合物在制备用于治疗在抗雌激素辅助治疗后 或治疗过程中复发的或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后(包括自然绝经和人工绝经）雌 激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中用途。
[0021] 本发明使用的中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉 豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物的刺激性小或几无刺激性，所制备的制剂成品安全 有效。
[0022] 此外，令人惊讶的是，当制剂中选用中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸 甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物，尤其是选用中链三酸甘油 酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油酯的任意 混合物时，制备的制剂成品稳定性表现十分突出，而且有更好的生物利用度。
【具体实施方式】
[0023] 下面将结合具体实施例，对本发明的实施方案进行详细描述。下面实施例仅用于 说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0024] 实施例I :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0025] 维Iij群 25g (w/v,5%) 乙 β (95%) 50g (w/v, 10%) 苯屮酔： 50g (w/v, 10%) 屮链::.....i 酸甘油fft 75g (w/v, 15%) +座麻油 加令500ml
[0026] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的中链三酸甘油酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至 终体积（500ml)，搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μπι滤器过滤1?2次除菌。在无菌、充 N2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0027] 实施例2 :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0028] IR维 +Rj群 25g (w/v, 5%) 乙_ (95%) 50g (w/v, 10%) 苯1Tt 醉 50g (w/v, 10%) ?:H.油 t:.-癸？75g C w/v, 15%) ll麻油 加个:500ml
[0029]
[0030] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的三甘油辛-癸酸酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油 至终体积（500ml)，搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μπι滤器过滤1?2次除菌。在无菌、 充N 2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0031] 实施例3 :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0032] M维司群 25g (w/v,5%) 乙醇（95% ) 50g (w/v，10%) 苯50g (w/v, 10%) -乙酸甘__ 75g (w/v, 15%) 蓖麻油 加至500ml
[0033] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的三乙酸甘油酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终 体积（500ml )，搅拌混勻。将混合好的溶液经0. 2 μ m滤器过滤1?2次除菌。在无菌、充N2 保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0034] 实施例4 :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0035] 5?λ维· iJ 群 25g (w/v, 5%) 乙醇（95%) 50g (w/v, 10%) 笨fP_: 50g (w/v, 10%) 乙酸乙il 75g Cw,%, 15%) Il 麻油 Ι?ΠΦ? 500ml
[0036] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的乙酸乙酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体积 (500ml)，搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μπι滤器过滤1?2次除菌。在无菌、充队保 护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0037] 实施例5 :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0038] ΙΛ维群 25g (WZv5 5%) 乙醇（95%) 50g (w/v, 10%) 苯 rPS# 50g (w/vt 10%) _ΙΓ蓮酸异内-SI 75g (w/v, 15%) ?笔麻油 500ml
[0039] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的肉豆蘧酸异丙酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至 终体积（500ml)，搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μπι滤器过滤1?2次除菌。在无菌、充 N2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0040] 实施例6 :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0041] M维"·〗群 25g (W&5%) 乙醇（95%) SOg (w/v, 10%) 苯 IT1 醇 50g (w/v，10%) .:.......::乙酸 t.l-油 Bi 75g (w/vt 15%) .....油辛-癸酸50g (w/v, 10%) ?笔麻油 Ijliti 500ml
[0042] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的三乙酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯，搅拌，混合均匀；加入 处方量的蓖麻油至终体积（500ml )，搅拌混匀。将混合好的溶液经0. 2μπι滤器过滤1?2 次除菌。在无菌、充N2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0043] 实施例7 :100mg/ml氟维司群注射液的制备
[0044] M维· lIIif: 50g (w/v, 10%) 乙醇（95%) 50g (w/v, 10%) 苯甲醇 50g (w/v, 10%) 一:乙酸甘汕SI 75g (w/v, 15%) -?:甘油辛-癸酸fi_ 50g (w/v; 10%) 鹿麻油 加$ 500ml
[0045] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的三乙酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯，搅拌，混合均匀；加入 处方量的蓖麻油至终体积（500ml )，搅拌混匀。将混合好的溶液经0. 2μπι滤器过滤1?2 次除菌。在无菌、充N2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0046] 对比实施例I :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0047] M维 Η 群 25g (W/V，5%) 乙爵：（95%) 50g (W/VJ0%) 苯甲辞 50g (W/VJ0%) 苯1++P_ 苄+_ 75g (W/^15%) 蓖麻油 加乍500ml
[0048] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的苯甲酸苄酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油至终体 积（500ml )，搅拌混匀。将混合好的溶液经0. 2 μ m滤器过滤1?2次除菌。在无菌、充N2保 护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0049] 对比实施例2 :50mg/ml氟维司群注射液的制备
[0050] M维"'H1I 25g (wM5%) 乙醇（95%) 50g Cw/v, 10%) 苯 Ψ 醉 50g (w/v, 10%) 屮链：-酸 11'油酷 fi 75g (w/v, 15%) 蓖麻油 加至500ml
[0051] 制备：称取处方量的氟维司群、乙醇（95%)和苯甲醇混合，搅拌至氟维司群完全溶 解；向上述溶液中加入处方量的中链三酸甘油酯酯，搅拌，混合均匀；加入处方量的蓖麻油 至终体积（500ml)，搅拌混匀。将混合好的溶液经0.2μπι滤器过滤1?2次除菌。在无菌、 充N 2保护状态下，分装样品至西林瓶或预填充注射器中。
[0052] 试验例1 :氟维司群药物制剂的刺激性比较
[0053] 按照上述7个实施例和对比实施例制取试验样品，进行大鼠的刺激性试验。将 0. 2ml的药液注射大鼠尾部静脉并观察大鼠活动情况，当大鼠行为比大鼠正常运动稍微剧 烈一些时，被定义为轻微刺激，当大鼠行为比大鼠正常运动剧烈时，被定义为中性刺激，当 大鼠在鼠笼中持续运动并伴有持续性尖叫时，定义为强烈刺激。试验结果见表1。
[0054] 表1.大鼠刺激性试验结果
[0055]
【权利要求】
1. 用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其包含1)氟维司群；2)蓖麻油基质；3)至少 一种药学上可接受的醇；和4)选自中链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙 酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物。
2. 根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述氟 维司群组合物包含1)氟维司群；2)蓖麻油基质；3)至少一种药学上可接受的醇；和4)中 链三酸甘油酯、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘 油酯的任意混合物。
3. 根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述药 学上可接受的醇含量为10%?40%w/v，优选15%?35%w/v，更优选20%?30%w/v。
4. 根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，以所述 氟维司群药物组合物的总重量计，所述中链三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、 乙酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物的含量为5%?30%w/v，优选10%? 25%w/v。
5. 根据权利要求2所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述中 链三酸甘油、三甘油辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯中的一种或三甘油辛-癸酸酯和三乙酸甘油 酯的任意混合物的含量为5%?30%w/v，优选10%?25%w/v ;更优选地，当含有两者的混合 物时，两者的含量比为1:1?1.5。
6. 根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述药 学上可接受的醇选自乙醇、苯甲醇或其混合物；优选地，当选自两者的混合物时，每体积份 数的制剂中乙醇和苯甲醇具有相同的重量百分含量。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征 在于，所述氟维司群的含量为5%?10%w/v。
8. 根据权利要求1所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物，其特征在于，所述氟 维司群药物组合物中含有1)氟维司群；2)加至所需量的蓖麻油基质；3)10%w/v的苯甲醇和 10%w/v的乙醇；和4) 15%w/v的中链三酸甘油或者15%w/v的三甘油辛-癸酸酯或者15%w/ v的三乙酸甘油酯或者15%w/v的三乙酸甘油酯和10%?15%w/v的三甘油辛-癸酸酯。
9. 一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物 的方法，其包括1)将氟维司群加入到醇类试剂中溶解；2)加入适量中链三酸甘油、三甘油 辛-癸酸酯、三乙酸甘油酯、乙酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯中的一种或其任意混合物；和3)加 蓖麻油基质至终体积。
10. 根据权利要求1至8中任一项所述的用于肌肉注射的氟维司群药物组合物在制备 用于治疗在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的或是在抗雌激素治疗中进展的绝经 后雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的药物中的用途，其中所述绝经包括自然绝 经和人工绝经。
【文档编号】A61K31/565GK104337761SQ201310341335
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月7日 优先权日:2013年8月7日
【发明者】董礼, 黄玉超, 孙长安, 王小雷 申请人:江苏豪森药业股份有限公司, 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司