一种难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂【技术领域】，公开一种难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统及其制备方法。它由带有释药孔的半渗透性胶囊壳及装载在里面的内容物组成。内容物包括药理活性物质的纳米混悬剂粉末、助悬剂、促渗剂和助流剂，其重量百分比为：药理活性物质的纳米混悬剂粉末5%-50%，助悬剂20%-80%，促渗剂0%-40%，助流剂0%-5%，药理活性物质的纳米混悬剂粉末是通过将纳米化后的药理活性物质经干燥固体化后而得到的；半渗透性胶囊壳是通过将囊材液灌注到模具中挥发而成的，由囊帽和囊身组成；将内容物以粉末形式直接装载，并用囊材液将囊帽和囊身密封，同时在胶囊的任意一头打小孔。本发明在提高难溶性药物生物利用度的同时，减小了体内血药浓度波动。
【专利说明】一种难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统及其制备方法
[0001]
【技术领域】
[0002]本发明属于药物制剂【技术领域】，涉及一种难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统及其制备方法。
【背景技术】
[0003]溶解度和胃肠道粘膜通透性是影响药物生物利用度和体内吸收的关键因素。近年来药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但是筛选出的活性化合物大多分子量大，疏水性强。据统计目前40%以上的在研药物存在溶解性差的问题。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度已经成为近年来研究的热点。目前常用的共溶剂增溶、环糊精包合和乳剂等技术都有一定的局限性，例如共溶剂存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。
[0004]1994年Miiller等首次提出了纳米混悬剂(Nanosuspensions)的概念,它是利用表面活性剂或者高分子聚合物等稳定剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成的稳定的纳米胶态分散体系。不论是难溶于水的药物还是既难溶于水又难溶于油的药物，都可以通过此方法制备得到相应的纳米混悬剂。作为一种中间剂型，纳米混悬剂可以进一步制备成适合口服、注射或其他给药途径的药物剂型，从而提高药物的吸收和生物利用度。而且纳米混悬剂能提高制剂中的药物含量，特别适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。此外，由于处方中不含载体和共溶剂，注射给药的毒副作用很低。
[0005]但是目前报道的纳米混悬剂多为速释制剂，药物的释放均较快，普遍会使药物的Cmax增大，Tmax缩短。这一点对于一些特殊疾病，例如高血压和糖尿病等特殊疾病的患者无疑是不利的，血药浓度的过大波动`会增加药物的毒副作用。因此，寻找一种优良的缓控释给药系统与纳米混悬系统相结合，使其既能够发挥提高药物生物利用度的作用，又可以缓慢的释放药物是非常有意义的。
[0006]口服渗透泵控释给药系统是以渗透压为主要推动力，以零级释药为基本特征的一类口服控释制剂。它具有恒速释药、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、可同时控释多种药物等优点，因此被公认为是目前最理想的口服控释给药方法，并成为国内外竞相研究的热点。
[0007]关于渗透泵制剂的文献报道始见于1955年，由于其雏形结构复杂，不易于工业化生产，直到1974年由Theeuwes和Alza公司共同合作,对渗透泵制剂的结构进行简化,发明了初级渗透泵，才使得渗透泵制剂的发展达到了一个新的里程碑。但是由于初级渗透泵只适用于易溶性药物，因此1982年Cortese和Theeuwes等设计了一种具有双层片芯结构的推拉式渗透泵，该渗透泵的片芯由载有活性药物的含药层和具有膨胀推动作用的助推层构成，两层之间以一层弹性的隔膜分开，片芯外部包裹一层半透性衣膜，在衣膜的含药层一侧打一个释药孔。当生物液体透过衣膜进入片芯内部后，含药层吸水水化，形成药物的混悬液；同时助推层水化膨胀，从而将药物混悬液从释药孔中推出来。在此基础上，研究工作者对推拉式渗透泵进行了简化与改进，去掉了含药层和助推层之间的隔膜，两层之间仍能形成明显界面，达到理想的释药效果，成为目前最常用也是最经典的难溶性药物渗透泵剂型。然而双层结构对压片和打孔的工艺要求较高，这阻碍了渗透泵制剂工业化生产的进程。
【发明内容】
[0008]本发明所要解决的技术问题是将纳米混悬技术与口服渗透泵型控释技术相结合而得到的一种新型难溶性药物的纳米混悬渗透泵缓控释药物传递系统，通过改变药物的释放行为,来减小体内血药浓度波动；同时通过纳米混悬技术对药物溶解度的改善来解决难溶性药物制备成单层渗透泵的难点，扬长避短，同时发挥两种制剂技术的优势。
[0009]本发明是通过如下技术方案实现的:
本发明由带有释药孔的半渗透性胶囊壳及装载在里面的内容物组成。
[0010]所述的半渗透性胶囊壳是一种由囊材液灌注到模具中，挥发干燥而成的膜壳，详见图1。它的形成原理为:囊材液中含有纤维素类聚合物、致孔剂、增塑剂及其溶剂，灌满囊材液的模具在适宜温度下溶剂挥发，当囊材液的重力和其对模具壁的粘附力相等时，溶剂不断以一定速度挥发至干燥即得。囊材液按重量百分比含有如下组分:纤维素类聚合物5%-15%，溶剂70%-90%，致孔剂0.5%-10%、增塑剂0%_5%。更为优选的组成是:纤维素类聚合物6.5%-9.5%,溶剂70%-90%，致孔剂1.5%_5%、增塑剂0.5%-2.5%。其中纤维素类聚合物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种或几种；所述的致孔剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400或聚乙二醇600中的一种或几种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯或邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。
[0011]所述的半渗透性胶囊壳的具体制备方法为:
(I)配制胶囊液:分别称取处方量的纤维素类聚合物、致孔剂和增塑剂，置于锥形瓶中，加入溶剂适量，密封，搅拌，待全部溶解后，超声5min，得到胶囊液。
[0012](2)将胶囊液灌入模具中，在4°C下干燥12小时以上，然后根据需要切割成适当长度。
[0013]本发明是将药理活性物质的纳米混悬剂粉末和辅料直接以粉末形式灌入半渗透性胶囊身中，并用囊材液将囊帽和囊身密封，同时在胶囊的任意一头打一个小孔。
[0014]内容物由药理活性物质的纳米混悬剂粉末、助悬剂、促渗剂和助流剂组成。其中药理活性物质选自抗心律失常药、血管舒张药、抗高血压药、β —受体阻滞剂、口服抗糖尿病药、抗风湿药、消炎药、抗抑郁药、利尿药、抗癫痫药、镇静剂、抗生素、止痛剂、维生素、激素、抗菌剂、多肽、酶和粘多糖、中药提取物。药理活性物质的纳米混悬剂粉末是通过将制备成纳米混悬剂后的药理活性物质经冷冻干燥或者喷雾干燥的方式固体化后而得到的。助悬剂选自共聚维酮、聚维酮、分子量为100000?500000的聚氧乙烯、阿拉伯胶、海藻酸钠或羟丙甲基纤维素中的一种或几种；促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、蔗糖、乳糖或甘露醇中的一种或几种；助流剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种。药理活性物质的纳米混悬剂粉末、助悬剂、促渗剂和助流剂的重量百分比为:药理活性物质的纳米混悬剂粉末5%-50%，助悬剂20%-80%，促渗剂0%-40%，助流剂0%_5%。更为优选的组成是:药理活性物质的纳米混悬剂粉末10%-45%，助悬剂25%-65%，促渗剂5%_30%，助流剂0.5%_3%。所述的释药孔是在胶囊的任意一头打一个直径为0.3-0.5mm的小孔。
[0015]所述的药理活性物质的纳米混悬剂粉末是在适宜稳定剂的保护作用下，通过介质研磨法或者控制沉淀法或者高压均质法或者控制沉淀联合高压均质法制备而成的，各成分的重量百分比为:药理活性物质0.001%-10%，稳定剂0.1%-30%，良溶剂0%-30%，赋形剂
0.1%_20%，蒸馏水余量。更为优选的组成是:药理活性物质0.5%-8%，稳定剂0.1%-15%，良溶剂0%-30%，赋形剂0.1%-20%，蒸馏水余量。所述的稳定剂选自聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆127、吐温80、磷脂、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、维生素E琥珀酸酯和维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一种或几种。所述的良溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿和三乙酸甘油酯中的一种或几种。所制备的纳米混悬剂加入赋形剂后以冷冻干燥或者喷雾干燥的方式进行固体化，以利于目标剂型的制备。所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐、葡萄糖、微粉硅胶和微晶纤维素中的一种或几种。
[0016]所述的药理活性物质纳米混悬剂的制备方法中，介质研磨法是先将分散药物的稳定剂溶液和研磨介质放入介质研磨机，研磨介质在电动机作用下高速旋转，使药物粒子之间及其与研磨介质、研磨室内壁发生猛烈碰撞，从而使药物粒子被粉碎成纳米粒子；研磨介质一般为玻璃粒子、氧化锆粉末或特制的高聚物如聚氧乙烯衍生物等。控制沉淀法是通过将药物溶解在一定量与水相溶的良溶剂中形成药物溶液，将药物溶液以一定速度加入含有稳定剂的水中，药物因在水中达到过饱和而迅速析出结晶，继而可通过高剪切分散、超声、微射流法控制沉淀。高压均质法是将微粉化药物混悬于含有稳定剂的水溶液中，再将该粗分散体经过高压均质多次循环所产生的剪切力和空穴效应等共同作用，使药物粒子裂解破碎后得到理想粒度的药物结晶。控制沉淀联合高压均质法是将通过控制沉淀法得到的初混悬液使用高压均质机进一步均化为理想粒度药物结晶的方法，该方法能够将控制沉淀法获得的粒子转化为稳定的结晶状 态，从而保持沉淀法获得的药物粒子大小，另一方面可以克服沉淀法得到粒子粒径分布不均匀的问题，增加最终产品的物理稳定性，同时可以减少高压均质机狭缝堵塞的风险。
[0017]普通渗透泵型缓控释制剂是将药理活性物质和辅料均匀混合后压制成片，进一步包衣而成。本发明则模拟了普通渗透泵片的结构，当胶囊置于释放介质中后，介质中的水分逐渐扩散进入胶囊，使胶囊内容物水化，由于渗透压活性物质和药物纳米粒子的溶解，聚合物的水化膨胀，在胶囊内形成渗透压很高的均一药物纳米混悬液，由于囊壳为刚性结构，作为释药动力的囊壳内外渗透压差将维持水分的持续进入，导致片芯内静水压的形成，从而使药物纳米混悬分散液不断从释药小孔中均匀的释出。药物恒速释放过程将持续到内容物完全溶解，半透膜内仅剩溶液。剩余的药物将以逐渐下降的速率释放，直至膜内外渗透压相等，见图2。与普通渗透泵片不同的是，本发明首先将药理活性物质制备成纳米混悬剂，改善了药物溶解性、提高其生物粘附性、促进胃肠道吸收进而提高药物生物利用度，同时克服了难溶性药物渗透泵体系药物释放不完全，生物利用度不高的缺陷，进而将其制备成渗透泵胶囊，有效避免了药物体内血药浓度的峰谷现象(见图3)，减少了药物副作用，提高了患者的顺应性。
[0018]Beagle犬体内药动学研究
选取的受试制剂为实施例1制备的卡维地洛纳米混悬渗透泵胶囊，选取的参比制剂为市售卡维地洛片。将8只Beagle犬随机分为两组，对空腹下Beagle犬(给药前禁食12h)进行单次给药，每个周期的洗净期为一周，给药剂量为50mg。给药前两周及实验期间不得服用任何其他药物，给药期间自由饮水，给药4h后统一进食。具体给药方案见下表:
【权利要求】
1.一种难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，它由带有释药孔的半渗透性胶囊壳及装载在里面的内容物组成，其特征在于: 所述的半渗透性胶囊壳是一种由囊材液灌注到模具中，挥发干燥而成的膜壳；它由囊帽和囊身组成；将内容物以粉末形式直接装载其中，并用囊材液将囊帽和囊身密封，同时在胶囊的任意一头打一个释药孔； 所述的囊材液按重量百分比含有如下组分:纤维素类聚合物5%-15%，溶剂70%-90%，致孔剂0.5%-10%、增塑剂0%-5% ； 所述的内容物包括药理活性物质的纳米混悬剂粉末、助悬剂、促渗剂和助流剂，其重量百分比为:药理活性物质的纳米混悬剂粉末5%-50%，助悬剂20%-80%，促渗剂0%-40%，助流剂 0%-5% ； 所述的纳米混悬剂粉末中，各成分的重量百分比为:药理活性物质0.001%-10%，稳定齐[J 0.1%-30%，良溶剂0%-30%，赋形剂0.1%-20%，蒸馏水余量； 所述的释药孔是在胶囊的任意一头打一个直径为0.3-0.5mm的小孔。
2.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的纤维素类聚合物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素中的一种或几种；所述的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、丁醇、辛醇、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一种或几种；所述的致孔剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的一种或几种；所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯和邻苯二甲酸二甲氧基乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的药理活性物质选自抗心律`失常药、血管舒张药、抗高血压药、β —受体阻滞剂、口服抗糖尿病药、抗风湿药、消炎药、抗抑郁药、利尿药、抗癫痫药、镇静剂、抗生素、止痛剂、维生素、激素、抗菌剂、多肽、酶和粘多糖、中药提取物。
4.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的药理活性物质的纳米混悬剂粉末是在稳定剂的保护作用下，通过介质研磨法或者控制沉淀法或者高压均质法或者控制沉淀联合高压均质法制备而成的。
5.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的稳定剂选自聚维酮、聚乙二醇、，聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、泊洛沙姆F68、泊洛沙姆127、吐温80、磷脂、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、维生素E琥珀酸酯或维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯中的一种或几种；所述的良溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、氯仿或三乙酸甘油酯中的一种或几种；所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨醇、海藻糖、右旋糖酐、葡萄糖、微粉硅胶或微晶纤维素中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的助悬剂选自共聚维酮、聚维酮、分子量为100000?500000的聚氧乙烯、阿拉伯胶、海藻酸钠或羟丙甲基纤维素中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的促渗剂选自氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钠、蔗糖、乳糖或甘露醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的难溶性药物的纳米混悬渗透泵型缓控释系统，其特征在于:所述的助流剂选自硬脂酸镁·、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种。
【文档编号】A61K47/38GK103432101SQ201310394268
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】潘卫三, 刘丹丹, 陈奋, 李非, 蔺聪聪, 潘昊, 李威, 杨星钢 申请人:沈阳药科大学