雷沙吉兰经口崩解组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。本发明还提供治疗患有帕金森病的受试者的方法，所述方法包含将治疗有效量的固体药物组合物施用到所述受试者，从而治疗所述受试者。最后，本发明提供制造这样的固体药物组合物的方法。
【专利说明】雷沙吉兰经口崩解组合物
[0001]本申请是国际申请号PCT/US2005/041882，国际申请日2005年11月17日，进入中国国家阶段日期为2007年7月10日，中国申请号200580046326.7，发明名称为“雷沙吉兰经口崩解组合物”的分案申请。
[0002]该申请要求2004年11月24日提出的美国临时申请号60/630，918的利益，在这
里将其内容通过参考结合到该申请中。
[0003]贯穿该申请，通过充分引用而参考多个出版物。将这些出版物的内容在这里通过参考整体结合到该申请中，以便在这里更充分描述为技术人员所知的本领域状态，其中所述本领域状态到描述和申请专利的本发明的日期为止。
[0004]发明背景
[0005]美国专利号5，532，415，5，387，612，5，453，446，5，457，133，5，599，991，5，744，500,5, 891，923,5, 668，181,5, 576，353,5,519, 061,5, 786，390,6, 316，504 和6，630, 514，和PCT国际公布号TO95/11016和TO96/37199，公开了 R(+) _炔丙基-1-氨基茚
满，也称为雷沙吉兰。已经显示雷沙吉兰是B-形式单胺氧化酶的选择性抑制剂，通过脑中MAO的抑制，用于治疗帕金森病和多种其它病症。
[0006]例如在W095/11016中公开了雷沙吉兰的药物剂型。然而，美国专利号6，126，968随后公开了 W095/11016的剂型有无法接受的稳定性，指出W095/11016的实施例20在六个月的保存后含有3.08%的降解物。然后美国专利号6，126，968进行提供雷沙吉兰的某些备选剂型，意欲相对于W095/11016的剂型提供改善的稳定性。美国专利号6，129，968中公开的剂型是关于可摄取的片剂形式组合物。在利用单胺氧化酶抑制剂例如雷沙吉兰的可摄取的形式中关注的主要来源`是高血压危险期的风险，通常称为“奶酪效应。” (SimpsonG.M.and White K., " Tyramine studies and the safety of MAOI drugs" , J ClinPsychiatry (1984JuI) Vol.45 (7pt2)，59-91页)。该效应是由外周MAO的抑制引起的(同前，在59页)。在胃中发现高浓度的外周MAO(同前，在59页)。因此，如果可以施用雷沙吉兰而不在胃中吸收，则可以避免任何奶酪效应的潜力。
[0007]此外，帕金森病患者患有吞咽病症，其阻止他们吞咽标准片剂或胶囊。(PotulskaA, " Swallowing disorders in Parkinson ' s disease " , ParkinsonismRelat.Disord.(2003Aug) Vol.9 (6)，349-53页)。该困难通过减少患者顺从性妨碍它们的治疗。如果不需要吞服片剂或胶囊，则患者将更可能顺应给药方案。
[0008]EP0814789公开了 MAO-B抑制剂的制剂，其试图解决一些已知的问题。然而，EP0814789依赖MAO-B抑制剂制剂的冷冻干燥法，所述冷冻干燥法是昂贵的方法并导致产品的高脆碎度，还由于需要昂贵的特殊的泡罩包装的包装增加成本。
[0009]发明概述
[0010]本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。
[0011]本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。
[0012]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物70重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的21.6重量％的木糖醇；所述组合物0.2重量％的二氧化硅；所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠(crosscarmelosesodium);所述组合物的2.8重量％的淀粉；所述组合物0.7重量％的增香剂；所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
[0013]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物63.3重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的25.7重量％的木糖醇；所述组合物0.3重量％的二氧化硅；所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的
3.3重量％的淀粉；所述组合物1.1重量％的增香剂；所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
[0014]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；()? 6mg 二氧化娃；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0015]本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg 二氧化娃；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0016]本发明也提供固体`药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐和糖醇，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0017]本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是非冻干的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0018]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无乳糖的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0019]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无微晶纤维素的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0020]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无硬脂酸镁的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0021]本发明还提供治疗被帕金森病折磨的受试者的方法，所述方法包含将治疗有效量的固体药物组合物施用到所述受试者，从而治疗所述受试者。
[0022]本发明提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，与崩解剂、流动试剂、和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物混
口 o
[0023]本发明也提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245m g崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg 二氧化娃；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠混合。
[0024]本发明还提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg 二氧化娃；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠混合。
[0025]发明详述
[0026]本发明提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非-丝状微观结构的颗粒。
[0027]在一个实施方案中，所述至少两种糖醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇组成的组。在另一个实施方案中，所述至少两种糖醇选自由甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇组成的组。在又一个实施方案中，所述至少两种糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。
[0028]在一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至75重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至70重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至65重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至60重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至75重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至70重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至60重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至65重量％。
[0029]在一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含崩解剂。在一个实施方案中，所述崩解剂是高岭土、粉末糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠、或这些中任何的混合物。在另一个实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯酮、或所述两者的混合物。
[0030]在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的5重量％至15重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的5重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的10重量％至15重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的6重量％至13重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的7重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的8重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的7重量％至9重量％。在一个实施方案中，崩解剂的量是所述组合物的8重量％。
[0031]在一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含补充的糖醇。在一个实施方案中，所述补充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。在另一个实施方案中，所述补充的糖醇是木糖醇。在一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的20重量％
至30重量％。
[0032]在另一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含润滑剂。`在一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠。
[0033]在一个实施方案中，所述固体药物组合物是片剂的形式。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是胶囊、胶囊形片剂、压缩丸剂、包衣丸剂、糖衣丸、小药囊、硬质明胶胶囊或溶解条的形式。
[0034]在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于1%。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.5 %。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.2%。
[0035]在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
[0036]在一个实施方案中，所述固体药物组合物是无乳糖的。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是无微晶纤维素的。在又一个的实施方案中，所述固体药物组合物是无硬脂酸镁的。
[0037]在一个实施方案中，所述固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在45秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在40秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在35秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在30秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在25秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在20秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在15秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在10秒内在人口腔中崩解。
[0038]在一个实施方案中，所述雷沙吉兰的药用盐是甲磺酸雷沙吉兰。
[0039]本发明也提供一种固体药物组合物，所述药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物，补充的糖醇，补充的流动试剂，和补充的崩解剂。
[0040]在一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的至少两种糖醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇组成的组。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的至少两种糖醇选自由甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和木糖醇组成的组。在又一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的至少两种糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。
[0041]在一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至75重量％。在另一个实施方案中，具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的55重量％至65重量％。在一个实施方案中，所述补充的崩解剂是高岭土、粉末糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠、或这些中任何的混合物。在另一个实施方案中，所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯酮并且所述补充的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至4.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至
4.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至3.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至3.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至2.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至2.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至1.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至4.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至4.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至3.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至3.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至2.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至2.0重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.0重量％至1.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.5重量％。在另一个实施方案中，补充的崩解剂的量是所述组合物的1.7重量％。
[0042]在一个实施方案中，所述流动试剂是二氧化硅，并且所述补充的流动试剂是二氧化硅。所述流动试剂可以是胶态二氧化硅、凝胶二氧化硅、沉淀的二氧化硅或其组合。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至1.0重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.9重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.8重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.7重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.6重量％。在另一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至0.5重量％。在又一个实施方案中,补充的流动试剂的量是所述组合物的0.2重量％。在又一个实施方案中，补充的流动试剂的量是所述组合物的0.3重量％。
[0043]在一个实施方案中，所述补充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。在又一个实施方案中，所述补充的糖醇是木糖醇。在一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的20重量％至30重量％。在又一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的21.6重量％。在又一个实施方案中，补充的糖醇的量是所述组合物的25.7重量％。
[0044]在另一个实施方案中，所述固体药物组合物还包含润滑剂。在一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠。
[0045]在一个实施方案中，所述固体药物组合物是片剂的形式。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是胶囊、胶囊形片剂、压缩丸剂、包衣丸剂、糖衣丸、小药囊、硬质明胶胶囊或溶解条的形式。
[0046]在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于1%。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.5 %。在一个实施方案中，所述固体药物组合物的特征在于脆碎度等于或小于0.2%。
[0047]在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是无乳糖的。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物是无微晶纤维素的。在另一个的实施方案中，所述固体药物是无硬脂酸镁的。
[0048]在一个实施方案中，所述固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在45秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在40秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在35秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在30秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在25秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合 物在20秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在15秒内在人口腔中崩解。在另一个实施方案中，所述固体药物组合物在10秒内在人口腔中崩解。
[0049]在一个实施方案中，所述雷沙吉兰的药用盐是甲磺酸雷沙吉兰。
[0050]在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含Img雷沙吉兰的单位剂型。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含2mg雷沙吉兰的单位剂型。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含1.56mg甲磺酸雷沙吉兰的单位剂型。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰的单位剂型。
[0051]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物70重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的21.6重量％的木糖醇；所述组合物0.2重量％的二氧化硅；所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的2.8重量％的淀粉；所述组合物0.7重量％的增香剂；所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
[0052]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰；所述组合物63.3重量％的崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；所述组合物的25.7重量％的木糖醇；所述组合物0.3重量％的二氧化硅；所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠；所述组合物的
3.3重量％的淀粉；所述组合物1.1重量％的增香剂；所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和所述组合物2重量％的硬脂酰延胡索酸钠。
[0053]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg 二氧化娃；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg`硬脂酰延胡索酸钠。
[0054]本发明也提供固体药物组合物，所述固体药物组合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg 二氧化娃；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠。
[0055]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐和糖醇，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0056]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是非冻干的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
[0057]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无乳糖的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
[0058]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉的药用盐，其是无微晶纤维素的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。
[0059]本发明也提供一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，其是无硬脂酸镁的，该固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。在一个实施方案中，所述固体药物组合物是非冻干的形式。[0060]在一个实施方案中，所述固体药物组合物具有4_13kPa的硬度。[0061]在一个实施方案中，所述固体药物组合物的颗粒是至少两种糖醇的共加工的颗粒。在另一个实施方案中，所述颗粒是至少两种糖醇的共喷雾干燥的颗粒。[0062]本发明还提供治疗被帕金森病折磨的受试者的方法，所述方法包含将治疗有效量的固体药物组合物施用到所述受试者，从而治疗所述受试者。[0063]本发明提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐，与崩解剂、流动试剂、和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物混合。在一个实施方案中，所述方法还包含将补充的糖醇、补充的流动试剂和补充的崩解剂混口 ο[0064]本发明也提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；245m g崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物； 77.276mg木糖醇；0.6mg 二氧化娃；5.25mg交联羧甲基纤维素钠；10.0mg淀粉；2.334mg增香剂；1.0mg甜味剂；和6.8mg硬脂酰延胡索酸钠混合。[0065]本发明还提供制造固体药物组合物的方法，所述方法包含将3.12mg甲磺酸雷沙吉兰；94.75mg崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物； 38.64mg木糖醇；0.45mg 二氧化娃；2.265mg交联羧甲基纤维素钠；5.0mg淀粉；1.665mg增香剂；0.75mg甜味剂；和3.0mg硬脂酰延胡索酸钠混合。[0066]上述固体药物组合物的全部实施方案可以是本发明任何固体药物组合物的实施方案。[0067]本发明提供避免雷沙吉兰在胃中吸收并且不需要吞服片剂的方法，所述方法通过在抵达胃以前将雷沙吉兰吸收到身体中来进行。这样的雷沙吉兰吸收可以伴随着与口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的粘膜的接触。为了完成这个，本发明公开了设计成在口腔内快速分散的口服组合物，以容许雷沙吉兰与口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的粘膜的最大接触。在雷沙吉兰的现有技术制剂中没有公开这样的组合物。[0068]雷沙吉兰的药用盐可以是甲磺酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、氢溴酸盐、 esylate、对-甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐或硫酸盐。在优选实施方案中，所述盐是甲磺酸盐、esylate或硫酸盐。在还更优选的实施方案中，所述盐是甲磺酸盐。[0069]在该申请的上下文内，“崩解剂”是在片剂的药物制剂中使用的试剂，在与水分接触时所述崩解剂引起片剂的药物制剂崩解并释放它们的医药物质。优选地，在50秒内，优选在40秒内，更优选在30秒内，甚至更优选在20秒内，所述片剂在口腔中快速崩解。[0070]在该申请的上下文之内，将“糖醇”定义为具有不超过一个附着于每个碳原子的羟基的多羟基醇，由糖的羰基还原成羟基而形成。糖醇的实例包括:甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。在其它效果中，糖醇增加本发明组合物的令人愉悦的味道，并且便于口腔中的迅速崩解。由于它们的吸热溶解性质，糖醇也在溶解时的口腔中提供凉爽感觉， 因此有助于掩蔽不良味道的有效成分及其他赋形剂的味道。[0071]崩解增强剂 [0072]赋形剂诸如PharmaburstTMCl可以用于增强崩解速率。Pharmaburst?是容易使用的快速溶解递送平台，其可以容易地与活性成分配制。Pharmaburst?是与特定赋形剂共加工的赋形剂体系，其容许迅速崩解和对于打孔表面的低附着力。制剂中需要的Pharmaburst?的量将取决于活性成分的类型和每一片剂所需的成分的量。Pharmaburst? 是光滑的和乳脂状的并且有助于掩蔽有效成分的味道和砂性。Pharmaburst?包含糖醇(像甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇)，崩解剂(像交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯酮)和二氧化硅。[0073]Pharmaburst Cl是利用下列USP/EP赋形剂制造的:[0074]
【权利要求】
1.一种固体药物组合物，所述固体药物组合物包含雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐、和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒。
2.权利要求1的固体药物组合物，其还包含崩解剂或补充的崩解剂。
3.权利要求1或2中任一项的固体药物组合物，其还包含补充的糖醇。
4.权利要求1的固体药物组合物,其包含 雷沙吉兰或雷沙吉兰的药用盐， 混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物， 补充的糖醇， 补充的流动试剂，和 补充的崩解剂。
5.权利要求1-4中任一项的固体药物组合物，其中所述至少两种糖醇选自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇组成的组。
6.权利要求1-5中任一项的固体药物组合物，其中所述至少两种糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。
7.权利要求1-6中任一项的固体药物组合物，其中具有非丝状微观结构的颗粒的量是所述组合物的50重量％至75重量％。
8.权利要求2-7中任一项的固体药物组合物，其中所述崩解剂或补充的崩解剂是高岭土、粉末糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、海藻酸钠、或这些中任何的混合物。
9.权利要求8的固体药物组合物，其中所述崩解剂是交联聚乙烯吡咯酮，并且所述补充的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。
10.权利要求2-9中任一项的固体药物组合物，其中补充的崩解剂的量是所述组合物的0.5重量％至5重量％。
11.权利要求10的固体药物组合物，其中补充的崩解剂的量是所述组合物的1.5重量％ ;或是所述组合物的1.7重量％。
12.权利要求2-11中任一项的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量是所述组合物的5重量％至15重量％。
13.权利要求12的固体药物组合物，其中所述崩解剂的量是所述组合物的8重量％。
14.权利要求3-13中任一项的固体药物组合物，其中所述补充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇或乳糖醇。
15.权利要求2-14中任一项的固体药物组合物，其中所述补充的糖醇的量是所述组合物的20重量％至30重量％。
16.权利要求1-15中任一项的固体药物组合物，其还包含润滑剂。
17.权利要求16的固体药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酰延胡索酸钠。
18.权利要求1-17中任一项的固体药物组合物，其为片剂形式。
19.权利要求1-17中任一项的固体药物组合物，其为胶囊、胶囊形片剂、压缩丸剂、包衣丸剂、糖衣丸、小药囊、硬质明胶胶囊或溶解条形式。
20.权利要求18的固体药物组合物，其脆碎度等于或小于I%。
21.权利要求1-20中任一项的固体药物组合物，其为非冻干形式。
22.权利要求1-21中任一项的固体药物组合物，其不含乳糖，不含微晶纤维素，或不含硬脂酸镁。
23.权利要求1-22中任一项的固体药物组合物，其中所述固体药物组合物在50秒内在人口腔中崩解。
24.权利要求1-23中任一项的固体药物组合物，其包含雷沙吉兰的药用盐，所述盐是甲横Ife雷沙吉兰。
25.权利要求4的固体药物组合物，其中所述流动试剂是二氧化硅，并且所述补充的流动试剂是二氧化硅。
26.权利要求4、9、10或25中任一项的固体药物组合物，其中所述补充的流动试剂的量是所述组合物的0.1至1.0重量％。
27.权利要求26的固体药物组合物，其中所述补充的流动试剂的量是所述组合物的0.2重量％或是所述组合物的0.3重量％。
28.权利要求4的固体药物组合物，其中补充的糖醇的量是所述组合物的21.6重量％或是所述组合物的25.7重量％。
29.单位剂型的权利要求1-28中任一项的固体药物组合物，其包含Img雷沙吉兰、2mg雷沙吉兰、1.56mg甲磺酸雷沙吉兰或3.12mg甲磺酸雷沙吉兰。
30.权利要求4的固体药物组合物，其包含 所述组合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉兰； 所述组合物的70重量％的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物； 所述组合物的21.6重量％的木糖醇； 所述组合物的0.2重量％的二氧化硅； 所述组合物的1.5重量％的交联羧甲基纤维素钠； 所述组合物的2.8重量％的淀粉； 所述组合物的0.7重量％的增香剂； 所述组合物的0.3重量％的甜味剂；和 所述组合物的2重量％的硬脂酰延胡索酸钠；或者 其包含 所述组合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉兰； 所述组合物的63.3重量％的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物； 所述组合物的25.7重量％的木糖醇； 所述组合物的0.3重量％的二氧化硅； 所述组合物的1.7重量％的交联羧甲基纤维素钠； 所述组合物的3.3重量％的淀粉； 所述组合物的1.1重量％的增香剂； 所述组合物的0.5重量％的甜味剂；和 所述组合物的2重量％的硬脂酰延胡索酸钠；或者其包含 `3.12mg甲横酸雷沙吉兰； 245mg的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物； ` 77.276mg木糖醇； ` 0.6mg 二氧化硅； ` 5.25mg交联羧甲基纤维素钠； ` 10.0mg 淀粉； ` 2.334mg增香剂； ` 1.0mg甜味剂；和 `6.8mg硬脂酰延胡索酸钠；或者 其包含 ` 3.12mg甲磺酸雷沙吉兰； `94.75mg的混合物，所述混合物为崩解剂、流动试剂和具有至少两种糖醇的非丝状微观结构的颗粒的混合物； ` 38.64mg木糖醇； ` 0.45mg 二氧化娃； ` 2.265mg交联羧甲基纤维素钠； ` 5.0mg淀粉； ` 1.665mg增香剂； ` 0.75mg甜味剂；和` 3.0mg硬脂酰延胡索酸钠。
31.权利要求18、19或30中任一项的固体药物组合物，其具有4-13kPa的硬度。
32.权利要求1-30中任一项的固体药物组合物，其中所述颗粒是至少两种糖醇的共加工的颗粒。`
33.权利要求32的固体药物组合物，其中所述颗粒是至少两种糖醇的共喷雾干燥的颗粒。
34.权利要求1-33中任一项的固体药物组合物用于治疗被帕金森病折磨的受试者的应用。
【文档编号】A61P25/16GK103494766SQ201310439164
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2005年11月17日 优先权日:2004年11月24日
【发明者】舒拉米特·帕塔斯尼克, 丹尼尔勒·利希特, 阿德里安·吉尔贝特 申请人:特瓦制药工业有限公司