2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了式（I）所示的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，还提供了上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法及其在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。。
【专利说明】2,4- 二苄氧基苯甲酸衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药化工领域，特别涉及2，4_ 二苄氧基苯甲酸衍生物，还涉及其制备方法及应用。
【背景技术】
[0002]心脑血管疾病的死亡率居各类疾病之首，其最终死因绝大多数是心肌肥大、心力衰竭(心衰)、脑卒中或致死性心律失常。尤其近年来严重心衰的病死率居高不下，已形成国际医药界的一个难题。这些疾病目前均缺乏有效的治疗药物。[0003]内皮素(endothclin，ET)是由血管内皮细胞、心肌、平滑肌等合成及分泌的一种含有21个氨基酸的活性多肽，具有强大的缩血管和促血管平滑肌细胞增殖作用，是一种内源性损伤因子，在许多心、脑、肺、肾和血管疾病的发病过程中都具有重要意义。ET有3种形式的异型体，分别称为ET - LET 一 2和E — 3,ET经内皮素转换酶(ECEs)作用而激活，激活的ET与其受体结合而发挥作用；其中ETl既有强烈而持久的血管收缩作用，又具有促进细胞生长和有丝分裂特性，是引起多种疾病的炎性因子。
[0004]由于内皮素拮抗剂蕴藏的潜在的治疗价值，世界各大制药公司都积极地投入到内皮素拮抗剂的研究与开发中，内皮素拮抗剂的研究现已成为热点。已发现的作用较强的肽类ET拮抗剂有BQ123、BQ160、FR2139317等，但由于肽类拮抗剂的口服生物利用率低而限制了其在须长期用药的心血管疾病中的应用。因此，许多制药公司致力于有口服活性的非肽类ET拮抗剂的研究。已经上市的内皮素受体拮抗剂有波生坦、替唑生坦、恩拉生坦、西他生坦、阿曲生坦及安贝生坦药物，在治疗高血压、肺动脉高压、肿瘤、糖尿病并发症、心肌梗死及脑血管痉挛等方面取得一定的治疗效果。
【发明内容】
[0005]发明目的:本发明的目的在于提供2，4- 二苄氧基苯甲酸衍生物，该类化合物口服生物利用度高、生物活性好。
[0006]本发明的第二目的在于提供上述化合物的制备方法。
[0007]本发明的第三目的在于提供上述化合物的应用。
[0008]技术方案:本发明提供了式(I)所示的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，
[0009]
Ri
^ ⑴
°、
Ar.[0010]其中，
[0011]Rl 为-C0CH3、-COOH 或-CN ；
[0012]R2 为-COOH 或-CN ;
[0013]Ar 为-Ph、-4-ClPh、-4-0CH3Ph、-3-0CH3Ph、-3，4-0CH20Ph、
【权利要求】
1.式(I)所示的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，
2.如权利要求1上述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可以接受的盐，选自:4- (2-乙酰基-5- (4-氯苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-乙酰基-5-苄氧基苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-乙酰基-5- (4-甲氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-乙酰基-5- (3-甲氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-乙酰基-5- (3，4_亚甲二氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-乙酰基-5- (2，1，3-苯并噁二唑-5-基-)甲氧基)苯氧基-4-苯基丁酸、4- (2-乙酰基-5- (2，1，3-苯并噻二唑-5-基-)甲氧基)苯氧基-4-苯基丁酸、4- (2-羧基-5-苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-羧基-5- (4-氯苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-羧基-5- (4-甲氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-羧基-5- (3-甲氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-羧基-5- (3，4-亚甲二氧基节氧基)苯氧基)~4~苯基丁酸、4- (2-臆基-5-节氧基)苯氧基-4-苯基丁酸、4- (2-腈基-5- (3，4-亚甲二氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁酸、4- (2-腈基-5- (2,1,3-苯并噁二唑-5-基)苄氧基)苯氧基-4-苯基丁酸、4-(2-腈基-5- (2，1，3-苯并噻二唑-5-基)甲氧基)苯氧基-4-苯基丁酸、4- (2-羧基-5-苄氧基)苯氧基-4-苯基丁腈和4-(2-羧基-5- (3，4-亚甲二氧基苄氧基)苯氧基)-4-苯基丁腈。
3.—种权利要求1或2所述的2，4- 二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)式(I)所示的化合物与取代的苄基氯(2)反应，得式(3)所示的化合物； (2)式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物反应后，酸性或碱性条件下水解，即得。
4.根据权利要求3所述的2，4_二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:步骤(1)中，式(I)所示的化合物与取代的苄基氯的摩尔比为1:(1_2)，反应温度为55-65°C，反应时间为2.5-12.5h。
5.根据权利要求3所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于:步骤(2)中，式(3)所示的化合物与式(4)所示的化合物的摩尔比为1:(1-2)，反应温度为50-70°C，反应时间为20-30h ;水解反应温度为70_90°C，时间为l_3h，pH为 10-14。
6.权利要求1或2所述的2，4-二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、肾病、哮喘或甲状腺亢进药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，所述药物剂型为针剂、输液剂、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
8.—种药物组合物，其特征在于:包括权利要求1或2所述的2，4- 二苄氧基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所 述的一种药物组合物，其特征在于:还包括药学上可接受的载体。
【文档编号】A61K31/433GK103539659SQ201310503670
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2013年10月23日 优先权日:2013年10月23日
【发明者】蔡进, 吉民 申请人:东南大学