铁皮石斛流浸膏解毒剂在有机磷农药中毒治疗中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及到铁皮石斛流浸膏解毒剂在有机磷农药中毒治疗中的应用，该发明以2年生长期以上的铁皮石斛茎枝为原料，经过一系列生产加工技术环节得到铁皮石斛流浸膏解毒剂，该配制品含有大量的铁皮石斛名贵中药特有药效成分元素，通过波谱技术鉴定，发现新化合物18个，这些新化合物具有滋阴清热、生津益胃、增强免疫力等功效，有耐缺氧提高应激能力和抗中毒等作用；本发明利用这种药用功效来治疗有机磷农药中毒，可有效提高患者解毒能力，增强患者抗氧化防卫系统功能，有效清除体内的自由基及毒素，保护患者受自由基侵害，减少并发症发生，治疗好转速度快，促进患者康复有很高的辅助治疗作用，开创了国内先例，填补了一项空白。
【专利说明】铁皮石斛流浸膏解毒剂在有机磷农药中毒治疗中的应用所属【技术领域】
[0001]本发明涉及到铁皮石斛药用医治疾病技术，属于药用植物的医用配制品与应用方面，具体涉及到铁皮石斛流浸膏解毒剂在有机磷农药中毒治疗中的应用。
技术背景
[0002]铁皮石斛，为兰科多年生附生草本植物。通常生长于北纬15° 3(V~25° 12'之间，海拔达1400米左右的山地半阴湿的岩石上，喜温暖湿润气候和半阴半阳的环境，不耐寒。一般均能耐_5°C的低温，且越向北延而种类则逐渐减少。石斛可分为铁皮、黄草、金钗、马鞭等数十种，铁皮石斛为石斛之极品，它因表皮呈铁绿色而得名。铁皮石斛具有独特的药用价值，以其茎入药，中药名:石斛，属补益药中的补阴药，《中国药典》:益胃生津，滋阴清热。铁皮石斛等少数品种之嫩茎，扭成螺旋状或弹簧状，晒干，商品称为耳环石斛，又名枫斗。
[0003]铁皮石斛(Dendrobium)是久享盛名的名贵中药，与灵芝，人参，冬虫夏草等被列为上品中药，药用历史悠久。
[0004]利用现代技术方法，从铁皮石斛药材分离出单体化合物72个，通过现代波谱技术鉴定了 63个，发现新化合物18个，所得化合物的结构类型如下。苯类及其衍生物共27个:铁皮石斛素A，铁皮石斛素B，铁皮石斛素C，铁皮石斛素D，铁皮石斛素E，铁皮石斛素F，铁皮石斛素G，铁皮石斛素H，铁皮石斛素I，铁皮石斛素J，铁皮石斛素K，铁皮石斛素L，铁皮石斛素M，铁皮石斛素 N，铁皮石斛素0，铁皮石斛素P，铁皮石斛素Q，4，4' - 二羟基-3，5- 二甲氧基联节，3,4- 二羟基-5,4' - 二甲氧基联节，3'-羟基-3,4,5' _ 二甲氧基联节，4,4' - 二羟基-3, 3'，5-二甲氧基联节,3,4' - 二羟基_5_甲氧基联节,3' ,4- 二羟基-3,5' - 二甲氧基联节，二氢白藜芦醇，dendromoniliside E, denbinobin, 2,4, 7-三羟基-9,10-二氢菲。
[0005]酚类化合物12个:N-P-香豆酰酪胺，反-N_(4-羟基苯乙基)阿魏酸酰胺，二氢松柏醇二氢对羟基桂皮酸酯，二氢阿魏酸酪胺，对羟基苯丙酰酪胺，丁香酸，丁香醛，香草酸，对羟基苯丙酸，对羟基桂皮酸，阿魏酸，对羟基苯甲酸。
[0006]木脂素类化合物4个:(+) - 丁香脂素-O- β -D-吡喃葡萄糖苷，icariolA_2-4-0--D-glucopyranoside, (+) -lyoniresinol-3a-0- β -D-glucopyranoside,及裂异落叶松脂醇。
[0007]内酯类化合物2个:钩状石斛素和洋地黄内酯。
[0008]二氢黄酮类化合物2个:柚皮素和3'，5，5'，7_四羟基二氢黄酮。
[0009]其他类型化合物16个:铁皮石斛素lerigesidell，腺苷，尿苷，蔗糖，5-羟甲基糠醒，koaburaside,反式阿魏酸二十八烷基酯,对羟基反式肉桂酸三十烷基酯,对羟基顺式肉桂酸三十烷基酯，胡萝卜苷，谷留醇，十六烷酸，十七烷，三十一烷醇，及十七烷酸。
[0010]18个新化合物为:铁皮石斛素Α，铁皮石斛素B，铁皮石斛素C，铁皮石斛素D，铁皮石斛素Ε，铁皮石斛素F，铁皮石斛素G，铁皮石斛素H，铁皮石斛素I，铁皮石斛素J，铁皮石斛素K，铁皮石斛素L，铁皮石斛素M，铁皮石斛素N，铁皮石斛素O，铁皮石斛素P，铁皮石斛素Q，及铁皮石斛素R。
[0011]浸膏剂系指药材用适宜溶剂浸出有效成分，蒸去部分或全部溶剂，调整浓度至规定标准而制成的制剂，浸膏剂的浓度每克相当于2-5克药材。铁皮石斛作为医治顽病和养生保健的极品，为历代名医推崇，患者渴望，老者睛睐，需求量大，但铁皮石斛生长条件苛亥IJ，生长缓慢，资源稀缺，价格昂贵。新鲜铁皮石斛药材不好保存，凉干的铁皮石斛药引使用不方便，影响治疗效果，凌云铁皮石斛流浸膏解毒剂，可提高铁皮石斛解毒效果，降低成本，提闻经济和社会效益。
[0012]现有技术
[0013]近期研究表明，有机磷农药中毒(OPP)患者，其化合物的分子在有机磷毒物的作用下，共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团，在氧化物质代谢中扮演很重要的角色，备受关注，OPP患者，有机磷进入机体后，其磷酰基与乙酰胆碱酯酶(AchE)的酯解部位丝氨酸羟基的氢被碱基吸引，形成的带负电荷的羟基氧具有亲核性，攻击正磷原子，并以共价键相结合形成复合物，酯解部位的酸基提供一个质子给离开基团，使之脱落，从而形成稳定的磷酰化胆碱酯酶，磷酰化胆碱酯酶既不能分解乙酰胆碱(Ach)的能力，又抑制AchE活力，导致ACh迅速灭活发生障碍，体内ACh大量蓄积，使中枢神经系统及胆碱能神经过度兴奋，最后转入抑制和衰竭，患者出现中毒症状和体征；采用西药治疗，易产生并发症，治疗效果欠佳，而且会留下后遗症。药用植物铁皮石斛茎枝含有多种生物碱、多糖、氨基酸及淀粉等，具有滋阴清热、生津益胃、润肺止咳、明目强身、增强免疫力等功效，有耐缺氧、耐中毒、耐疲劳、抵御肿瘤、延缓衰老等作用；怎样利用药用植物铁皮石斛的特殊药用功效配合西医来治疗有机磷农药中毒，目前国内外很是少见，甚至没有；本发明开创了国内外先例，填补了一项国内空白，拓宽了名贵中药铁皮石斛医用治疗疾病的方法途径。
[0014]发明的目的
[0015]有机憐农药中毒(Organophosphoruspesticide poisoning, 0ΡΡ)是有机憐类毒物通过直接接触皮肤、吸入呼吸道或误服误用等导致机体中毒。有机磷对机体的毒性主要是对乙酰胆碱酯酶(acetylcholine esterase, AchE)的抑制，引起乙酰胆碱(acetylcholine, Ach)蓄积，使胆碱能神经受到持续冲动，导致毒蕈碱样、烟碱样神经系统症状损害而形成的中毒症状，若单一采用西药治疗，效果欠佳，还会留下严重的后遗症。近来的研究表明，正常AchE活性在机体代谢、生物效应、电生理效应及行为效应、神经细胞的发育与再生等均有重要的作用。因此，在抢救OPP患者的过程中，恢复AchE活力，保障AchE生理功能，对恢复胆碱能神经功能、缓解患者中毒症状、控制中毒症状加重进展以及防止并发症的发生是一项非常重要治疗措施。
[0016]铁皮石斛茎枝含有多种生物碱、多糖、氨基酸及淀粉等，具有滋阴清热、生津益胃、润肺止咳、明目强身、增强免疫力等功效，有耐缺氧、耐中毒、耐疲劳、抵御肿瘤、延缓衰老等作用。
[0017]中医认为有机磷中毒是寒湿浊邪，导致脏腑功能失调，易伤阳气，气机逆乱是其致病的主要病机，治疗上应当使用排毒、解毒、益气、生津和调节免疫等，铁皮石斛味甘，微寒，有生津养胃，滋阴清热，润肺益肾等功效。《药性论》认为:铁皮石斛能补肾积精、养胃阴、益气力。利用多种色谱方法，从铁皮石斛药材分离出单体化合物72个，通过现代波谱技术鉴定了 63个，发现新化合物18个，具有提高应激能力和抗中毒等作用。
[0018]目前认为急性有机磷中毒患者，其下丘脑释放因子促使垂体前叶释放内啡肽，β_内啡肽水平明显增高，引起重要脏器功能障碍，组织缺氧，产生大量的自由基，脂质过氧化反应增强，清除自由基的抗氧化酶超氧化物歧化酶(SOD)活性减少，氧化终产物丙二醛(MDA)增多，后者对患者的蛋白质、核酸等有交联聚合作用，对患者细胞的正常代谢产生毒性作用。用铁皮石斛治疗后患者的乙酰胆碱酯酶、SOD和MDA好转速度较常规治疗组快(P <0.01)。急性有机磷中毒迅速使机体发生胆碱能危象、内毒素血症和其他损伤途径等导致抗氧化功能受损，使MDA水平升高，SOD水平降低，引起中毒反应综合征。表明自由基代谢障碍参与有机磷中毒的发生和发展过程。
[0019]发明的内容 [0020]本发明的主要技术路线:(I)原料采集一(2)清洗、盐水浸泡一(3)粉碎一(4)润湿一(5)装筒一(6)排气一(7)浸溃一⑶渗漉一(9)浓缩一(10)调整含量一(11)成品
与使用。
[0021]具体的实施方式:
[0022](I)原料采集:采用有2年生长期以上的铁皮石斛茎枝1000克。
[0023](2)清洗、盐浸泡:将采集的原料用干净的清水浸泡30min，连续冲洗3次，再用盐水浸泡20min ；
[0024](3)粉碎:用粉碎机将经过清洗、盐水浸泡处理后的原料进行粉碎，粒度一般以《中国药典》中等粉或粗粉规格为宜，如过细易堵塞，且吸附性增强，浸出效果差，过粗不易压紧，溶剂与药材的接触面小，皆不利于浸出；
[0025](4)润湿:将粉碎后的药粉用浸提溶剂润湿，避免在渗漉筒中膨胀造成堵塞，影响渗漉操作的进行，一般加药粉I倍量的溶剂，拌匀后视药材质地，密闭放置15分钟至6小时，以药粉充分地均匀润湿和膨胀为度；
[0026](5)装筒:把充分润湿后的药粉装入渗漉筒，装筒时应均匀，松紧一致，装得过松，溶剂很快流过药粉，浸出不完全，反之，又会使出液口堵塞，无法进行渗漉；
[0027](6)排气:药粉填装完毕，加入溶剂时应最大限度地排除药粉间隙中的空气，溶剂始终浸没药粉表面，否则药粉干涸开裂，再加溶剂从裂隙间流过而影响浸出；
[0028](7)浸溃:浸溃放置40~48小时，使溶剂充分渗透扩散，特别是制备高浓度制剂时特别重要；
[0029](8)渗漉:渗漉速度铁皮石斛药引1000克每分钟流出2mL ;大量生产时，每小时流出液应相当于渗漉容器被利用容积的1/24，有效成分是否渗漉完全，可由渗漉液的色、味、嗅等辨别，若用渗漉法制备流浸膏时，先收集药物量85%的初漉液另器保存，续漉液用低温浓缩后与初漉液合并，调整至规定标准，若用渗漉法制备酊剂等浓度较低的浸出制剂时，不需要另器保存初漉液，可直接收集相当于欲制备量的3/4的漉液，即停止渗漉，压榨药渣，压榨液与渗漉液合并；
[0030](9)浓缩:将充分渗漉后得出的初漉液用低温进行浓缩；
[0031](10)调整含量:根据不同的使用含量，用乙醇添加至规定浓度与容量后静置；
[0032](11)成品与使用:把静置滤过后得到的浓缩药品就是铁皮石斛流浸膏解毒剂成品，使用时，每次3克，100ml开水冲服，每天早、中、晚各I次(一天3次)，连用3天。[0033]发明的效果
[0034]采用铁皮石斛流浸膏解毒剂治疗有机磷中毒患者，可有效提高患者解毒能力，增强患者抗氧化防卫系统功能，有效清除体内的自由基及毒素，保护患者受自由基侵害，治疗好转速度快，在治疗过程中减少并发症发生，能促进患者在较短的时间内康复。
[0035]实施实例
[0036]铁皮石斛流浸膏解毒剂治疗急性有机磷中毒患者解毒及其抗氧化的临床疗效。方法:对29例急性有机磷中毒患者在常规治疗的基础上，用流浸膏解毒剂，每次3g，100ml开水冲服，每天3次，连用3天，观察乙酰胆碱酯酶(AchE)、超氧化物歧化酶(SOD)、和丙二醛(MDA)水平，并与29例常规治疗组比较。结果治疗前两组AchE水平低于健康组(P <0.01)，治疗后两组AchE水平均有升高(P < 0.01)，治疗组升高的幅度较对照组大(P < 0.01)，治疗前两组SOD水平低于健康组(P < 0.01)，MDA水平高于健康组(P < 0.01)，治疗后治疗组SOD和MDA与健康组比较差异无统计学意义(P > 0.05)，对照组SOD和MDA水平虽有好转，但与健康组比较差异仍有统计学意义(P < 0.01)。
[0037]经过 临床医疗应用，铁皮石斛流浸膏解毒剂治疗有机磷农药中毒能显著提高患者的耐中毒能力，有效改善患者的胆碱能代谢紊乱和氧化应激功能紊乱，对减轻患者的中毒症状，减少并发症的发生，促进患者康复等有很高的辅助治疗作用。
【权利要求】
1.本发明主要涉及到铁皮石斛流浸膏解毒剂在有机磷农药中毒治疗中的应用，其特征包括如下步骤: (1)原料采集:采用有2年生长期以上的铁皮石斛茎枝1000克。 (2)清洗、盐浸泡:将采集的原料用干净的清水浸泡30min，连续冲洗3次，再用盐水浸泡 20min ； (3)粉碎:用粉碎机将经过清洗、盐水浸泡处理后的原料进行粉碎，粒度一般以《中国药典》中等粉或粗粉规格为宜，如过细易堵塞，且吸附性增强，浸出效果差，过粗不易压紧，溶剂与药材的接触面小，皆不利于浸出； (4)润湿:将粉碎后的药粉用浸提溶剂润湿，避免在渗漉筒中膨胀造成堵塞，影响渗漉操作的进行，一般加药粉I倍量的溶剂，拌匀后视药材质地，密闭放置15分钟至6小时，以药粉充分地均匀润湿和膨胀为度； (5)装筒:把充分润湿后的药粉装入渗漉筒，装筒时应均匀，松紧一致，装得过松，溶剂很快流过药粉，浸出不完全， 反之，又会使出液口堵塞，无法进行渗漉； (6)排气:药粉填装完毕，加入溶剂时应最大限度地排除药粉间隙中的空气，溶剂始终浸没药粉表面，否则药粉干涸开裂，再加溶剂从裂隙间流过而影响浸出； (7)浸溃:浸溃放置40~48小时，使溶剂充分渗透扩散，特别是制备高浓度制剂时特别重要； (8)渗漉:渗漉速度铁皮石斛药引1000克每分钟流出2mL;大量生产时，每小时流出液应相当于渗漉容器被利用容积的1/24，有效成分是否渗漉完全，可由渗漉液的色、味、嗅等辨别，若用渗漉法制备流浸膏时，先收集药物量85%的初漉液另器保存，续漉液用低温浓缩后与初漉液合并，调整至规定标准，若用渗漉法制备酊剂等浓度较低的浸出制剂时，不需要另器保存初漉液，可直接收集相当于欲制备量的3/4的漉液，即停止渗漉，压榨药渣，压榨液与渗漉液合并； (9)浓缩:将充分渗漉后得出的初漉液用低温进行浓缩； (10)调整含量:根据不同的使用含量，用乙醇添加至规定浓度与容量后静置； (11)成品与使用:把静置滤过后得到的浓缩药品就是铁皮石斛流浸膏解毒剂成品，使用时，每次3克，100ml开水冲服，每天早、中、晚各I次(一天3次)，连用3天。
【文档编号】A61P39/02GK103585476SQ201310633923
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年12月3日 优先权日:2013年12月3日
【发明者】李天资, 梁烨, 李近都, 朱启发 申请人:广西浙商投资有限公司