一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂，通过超微粉碎技术将普拉格雷进行微粉化，然后和适用于制备普拉格雷固体制剂的可药用的添加剂制成固体制剂，其中普拉格雷占总重的0.1%-30%。本发明采用超微粉碎技术制备微粉化的普拉格雷化合物，提高了普拉格雷的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。
【专利说明】一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含微粉化的普拉格雷的固体制剂，具体涉及一种采用微粉碎技术制成的微粉化的普拉格雷和可药用的添加剂制成的固体制剂，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]普拉格雷(prasugrel)是一个新型的抗血小板药物，已在欧洲和美国上市。同氯批格雷(clopidogrel)相似,普拉格雷通过抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集从而发挥抗血小板作用。但普拉格雷的抗血小板作用比氯吡格雷更强，起效更快。普拉格雷是噻氯吡啶、氯吡雷格类似物，1993年由日本三共、Ube Industries、美国礼来共同开发的具有口服性的P2Y12嘌呤受体拮抗剂，2009年在欧盟和FDA先后批准上市，是一系列四氢噻吩并吡啶类衍生物中的先导化合物，用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成。
[0003]目前普拉格雷在国外上市的制剂为片剂，普拉格雷片在国外主要用于医院临床。临床研究显示，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血作用，同时对心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险低20%，并且见效快、疗效好，有良好的耐药性及生物利用度。该品种在国外市场的良好疗效，必将激发其在国内市场的使用规模。
[0004]普拉格雷及其盐的溶解性较差，导致生物利用度较低，利用现有的制剂技术提高其水溶解性，改善生物利用度，成为现在一项热门的课题。
[0005]超微粉碎是近20年迅速发展起来的一项高新技术,能把原材料加工成微米甚至纳米级的微粉，已经在各 行业得到了广泛的应用。超微粉技术是一种纯物理过程，粉碎过程药物不发生任何化学变化，不改变药物本身的药效物质基础，不会导致药物功能主治的改变。传统粉碎技术由于药粉粒径较大，有效成分释放率较低；超微粉碎后，由于细胞完整性被打破，细胞内的有效成分能够充分释放出来，使药物起效更加迅速。
[0006]气流超微粉碎技术是超微粉碎技术的一种，其利用物料在高速气流的作用下，获得巨大的动能，在粉碎室中造成物料颗粒之间的高速碰撞、剧烈摩擦，同时高速气流对物料产生剪切作用，从而达到粉碎物料的目的，它能将原料加工成极细的粉末(< 10 i! m)。但是目前，药物领域的技术人员主要是将超微粉碎技术应用于中药，迄今为止，几乎没有将超微粉碎技术应用于化学药品西药方面，以改善化学药品的制剂方面所存在缺陷的应用。
[0007]现有技术CN102675338A公开了一种微粉化普拉格雷及其为活性成分的药物组合物，其中微粉化普拉格雷，其90%累积体积处的粒径在25 ii m以下。
[0008]一般而言，通过对药物化合物结晶进行粉碎以具有较小的粒径，有助于改善药剂的溶出性，然而对于含有普拉格雷的固体制剂而言，要预测需要怎样粒径的药物微粒以便控制溶出性对于该领域专业技术人员而言是困难的。
[0009]仅通过测定药物制剂在模拟正常人体胃酸环境的盐酸介质中的溶出度，不足以预测药物在体内的溶出性能和生物利用度，只有使药物制剂在可能存在的多种PH条件下都具有较好的溶出特性才能有效的保证药物在不同人群体内都能发挥相应作用。[0010]事实上，药物微粒的粒径分布与药剂的生物利用度并非成线性变化。虽然现有技术教导了普拉格雷的微粉化技术的存在，然而，其生物利用度并非令患者满意，不适于临床使用。因此，寻找适于临床使用的具有令人满意的生物利用的微粉化普拉格雷的药学制剂成为当前临床治疗的迫切需要。
【发明内容】
[0011]针对普拉格雷存在的上述问题，本发明人经过长期认真的研究，发现普拉格雷化合物(包括药物上可接受的衍生物)颗粒粒径并非与其药代动力学效果成正比，而且膨胀系统对于普拉格雷化合物及其衍生物的药代动力学效果具有影响，因而，通过将超微粉碎技术应用于普拉格雷化合物的制备中，得到处于特定粒径和膨胀系数的的微粉化普拉格雷化合物的颗粒，不但能够可显著提高其水中的溶解性，还能较现有技术的微粉化普拉格雷制剂，大大改善了生物利用度，具有预料不到的技术效果。
[0012]普拉格雷分子式为C2tlH2tlFNO3S,分子量373.44，结构式为:
【权利要求】
1.一种含微粉化的普拉格雷化合物或其衍生物的固体制剂，其包括普拉格雷化合物或其衍生物，及适用于固体制剂的可药用的添加剂。
2.如权利要求1所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物可以以游离碱、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、盐酸盐醋酸合物、氢溴酸盐醋酸合物、富马酸盐醋酸合物、苯磺酸盐醋酸合物、萘二磺酸盐醋酸合物的形式存在。
3.如权利要求1所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物的用量为0.5mg至500mgo
4.如权利要求3所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物的用量为Img至50mgo
5.如权利要求1所述的固体制剂，其可以为片剂、胶囊剂、干混悬剂、散剂和颗粒剂。
6.如权利要求1所述的固体制剂，其中普拉格雷化合物及其衍生物占总重的0.1%-30%。
7.如权利要求1所述的固体制剂，其中可药用的添加剂选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、着色剂和它们的组合。
8.一种制备微粉化的普拉格雷固体制剂的方法，其步骤包括: (1)将微粉化的普拉格雷化合物及其衍生物和可药用的添加剂混合形式混合材料； (2)将所述混合材料过筛形成已过筛材料； (3)将已过筛材料混合形成混合/过筛材料； (4)将所述的混合/过筛材料以粉末、流化制粒、干法制粒或湿法制粒形成粉末或颗粒; (5 )将粉末或颗粒压制、分装或填充的形式制成固体制剂。
9.如权利要求1-8任一项所述的微粉化普拉格雷化合物及其衍生物的固体制剂，其中先将普拉格雷或用于制备普拉格雷固体制剂的可药用的添加剂用微粉技术进行微粉化，制成细粉。
10.如权利要求1-8任一项所述的微粉化普拉格雷化合物及其衍生物的固体制剂，其特征在于制备治疗抗血小板，预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成的药物中的应用。
【文档编号】A61P9/10GK103610674SQ201310661849
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月9日 优先权日:2013年12月9日
【发明者】陶灵刚 申请人:海南灵康制药有限公司