一种用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体为一个石蒜科生物碱类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用及在防治阿尔茨海默症方面的应用。该化合物为换锦花素(Tortuosine)，是从换锦花或其他植物中提取分离纯化获得或通过化学合成得到。经实验表明，换锦花素对乙酰胆碱酯酶具有强烈的抑制作用，且其抑制活性强于加兰他敏。因此，换锦花素可用于制备乙酰胆碱酯酶剂及用于防治阿尔茨海默症方面的药物。该药物含有有效治疗量的换锦花素，以及药学上可以接受的载体。
【专利说明】一种用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及防治老年痴呆的药物，具体涉及石蒜科生物碱类化合物换锦花素(Tortuosine)对乙酰胆碱酯酶的抑制作用及在预防和治疗阿尔茨海默症及其它老年痴呆疾病药物中的应用。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默病(Alzheimer，s Disease,AD)是一种在老年期发生的以进行性痴呆为主要特征的神经元退行性疾病，其主要临床表现为进行性认知功能障碍和记忆力衰退，性格和行为改变，判断力下降，社交障碍，生活自理能力丧失，最终死亡，是继心血管疾病、癌症和中风之后的第四大杀手，严重危害着老年人的身体健康和生活质量。随着社会人口的老龄化，该病的患病率呈急剧上升趋势，寻找和发现新型抗AD药物已成为全球研究的热点。
[0003]近年来，大量研究表明AD的发生是多种病因相互作用的结果，并提出了多种不同的假说，包括:基因学说，胆碱能学说，β_淀粉样蛋白(Αβ)沉积学说，钙平衡失调学说，自由基损伤学说，代谢紊乱学说。尽管AD的确切病因及发病机制尚不明确，但这些假说从不同的角度阐述了 AD的病因及发病机制，并且以此提出了不同的治疗途径。目前最为成熟和成功的方法是依据胆碱能学说采用胆碱酯酶抑制剂治疗AD且胆碱酯酶抑制剂是迄今为止唯一一类通过美国FDA批准用于治疗AD的药物。大量研究证实AD伴有脑内多种神经递质的紊乱，目前较为肯定且与痴呆相关的有乙酰胆碱系统、单胺系统和氨基酸类神经递质，其中尤以乙酰胆碱(Ach)的减少最为突出。乙酰胆碱酯酶(AChE)是催化Ach水解的主要生物酶，把Ach水解成胆碱和乙酸。乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)能减少Ach的水解，从而使AD患者的病情有所改善。
·[0004]从植物中分离的天然药物具有多靶点、多环节、多方式的作用机制，能够改善AD患者的症状，调理脑功能，在AD治疗和预防中，起到越来越重要的作用。如加兰他敏是从石蒜科植物中分离得到的一种啡啶类生物碱，是可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，目前仍然是治疗AD的首选药物之一。现已被证实具有不同程度的抗AD活性的其它天然药物有石杉碱甲、人参皂苷、远志皂苷、姜黄素、白藜芦醇、银杏提取物、蛇床子素、丹酚酸等。
【发明内容】
[0005]本发明的任务是提供一种用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物。
[0006]本发明的另一个任务是提供这种用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物的制备方法。
[0007]实现本发明的具体方案是:
[0008]本发明提供的用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物具有以下式(I)所示的化学结构:
[0009]
【权利要求】
1.具有以下式⑴结构的化合物:
2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括以下步骤: 步骤一:用有机溶剂提取石蒜科植物的鳞茎，提取液减压浓缩得浸膏； 步骤二:将所得浸膏均匀分散于水中，先用二氯甲烷萃取除去中性成分；然后以盐酸调节水相pH值至2~5，用二氯甲烷萃取除去其它非生物碱成分，再以碱性溶液调节水相pH值至9~12，用二氯甲烷或氯仿萃取得到生物碱部位总浸膏；所述碱性溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾，或其它碱性溶液； 步骤三:将所得生物碱部位总浸膏进行硅胶柱层析，以二氯甲烷:甲醇的混合溶剂按体积比1: O至O:1梯度洗脱，洗脱液经薄层层析检测后，按薄层板上的色谱行为合并洗脱液，得I至Vn 7个部位，其中第Vn部位为二氯甲烷:甲醇20: 1-2: I洗脱下来的部分，将部位VII再进行ODS色谱层析，以甲醇:水的混合溶剂按体积比1: 4至1: O梯度洗脱，洗脱液经薄层层析检测后，合并洗脱液，得Α、B、C三个部位，其中部位B为甲醇:水1:1-5:1洗脱下来的部分，部位B经过重结晶得黄色针晶状产物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的有机溶剂是10% -100%含I至4个碳原子的醇中的I种或2种以上的混合醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤一中所述的石蒜科植物是换锦花Lycoris sprengeri或其它石蒜科植物的新鲜或干燥鳞莖。
5.权利要求1所述化合物在制备用于预防或治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
6.权利要求1所述化合物在制备乙酰胆碱酯酶抑制中的应用。
7.一种用于治疗阿尔茨海默症或作为乙酰胆碱酯酶抑制使用的药物，含有作为活性成分的权利要求1所述的化合物。
8.—种药物组合物，由权利要求1所述的化合物和药学上可以接受的载体组成。
9.一种用于治疗阿尔茨海默症或作为乙酰胆碱酯酶抑制使用的药物制剂，其特征在于，它是以权利要求1所述的化合物为活性成分的片剂或注射剂。
【文档编号】A61K31/475GK103709160SQ201310673854
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】阮汉利, 朱云云, 吴文明 申请人:华中科技大学