本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种含有盐酸纳美芬的药物组合物及其制备方法，属于制药
技术领域：
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背景技术：
：盐酸纳美芬(NalmefeneHydrochloride)是一种阿片类受体拮抗剂，于1975年由美国佛罗里达州的Miami制药公司研制而成，其化学名为(5α)-17-环丙基亚甲基-4，5-环氧-6-亚甲基吗啡喃-3，14-二醇盐酸盐，化学结构式为：盐酸纳美芬注射液(商品名：)于1995年经美国FDA批准可用于手术后逆转阿片类药物的作用，包括呼吸抑制、嗜睡和低血压。盐酸纳美芬注射液在临床上广泛应用于抗休克、吗啡类药物急性中毒的治疗以及对戒毒患者复吸的预防、麻醉催醒即解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状等方面，具有起效快、作用时间长、疗效好、安全性高、可防止可能并发症的发生等优势。但是，随着对盐酸纳美芬注射液的深入研究，发现盐酸纳美芬注射液室温长期放置，有较显著量的纳美芬被氧化成双纳美芬(SatayaS.Murthy等，Stabilityofrevex，NalmefeneHydrocholorideInjectioninInjectableSolutions，J.Pharm.Biomed.Anal.15(1996))，此外，盐酸纳美芬注射液在长期放置过程中pH值变化明显。以上两个问题已严重影响了盐酸纳美芬注射液在临床上使用的安全性和有效性。为克服以上问题，中国专利CN1895251中公开了一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法，其制剂核心为处方中加入抗氧剂亚硫酸氢钠和螯合剂乙二胺四乙酸二钠，但是按该处方进行的稳定性试验结果表明，无法达到其说明书的稳定效果，在长期12个月稳定性考察期内有关物质有较明显的变化(由0.7％增加到1.4％)，pH值变化也较明显(由3.9增加到5.3左右)，对用药的安全性、有效性存在一定的风险。中国专利CN101658488中公开了一种稳定的盐酸纳美芬注射液及其制备方法，其制剂核心为处方中加入枸橼酸钠、醋酸和醋酸钠、枸橼酸和磷酸氢二钠的任一种形成缓冲体系。但是按该说明书中处方进行的影响因素试验结果表明，在处方中添加以上弱酸盐可以起到稳定溶液pH值的效果，但是对于降低样品中有关物质含量的效果并不满意。基于现有技术存在的问题，本发明意欲提供一种既能稳定溶液pH值，又能降低样品中有关物质含量的含有盐酸纳美芬的药物组合物及其制备方法，以达到用药安全、有效的目的。技术实现要素：为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种盐酸纳美芬注射液，其特征在于含有盐酸纳美芬和药用载体，其中药用载体包含磷酸二氢钠。本发明所述的盐酸纳美芬注射液中盐酸纳美芬以纳美芬计与磷酸二氢钠的重量配比为1∶10～100；其中注射液的pH值在3.5～4.5的范围内。本发明所述的盐酸纳美芬注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：取适量注射用水，加入全量盐酸纳美芬和磷酸二氢钠，搅拌使溶解；适当浓度的盐酸调节pH值至3.5～4.5，加入活性炭，搅拌吸附，过滤，补充注射用水至全量；过滤后分装，充氮气，熔封，灭菌。本发明所述的盐酸纳美芬注射液，采用磷酸二氢钠为pH值稳定剂，灭菌前后pH值变化较小，生产容易控制，且有关物质较小；稳定性好，影响因素试验、加速试验及长期试验24个月样品的性状、pH值、有效成分含量及有关物质等均无显著变化，保证了用药的安全性和有效性。附图说明图1样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配比与pH值关系图图2样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配比与总杂含量关系图具体实施方式下面结合实施例与比较例对本发明作进一步说明，实施例与比较例仅用于描述本发明的一些具体实施方案，而不用于限制本发明的保护范围。实施例1本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸二氢钠1g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例2本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸二氢钠2g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例3本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸二氢钠5g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例4本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸二氢钠10g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。实施例5本实施例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬1.108g和磷酸二氢钠20g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。比较例1本比较例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸氢二钠5g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。比较例2本比较例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和枸橼酸钠5g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。比较例3本比较例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸二氢钠0.5g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。比较例4本比较例制备1000支盐酸纳美芬注射液(规格：1ml:0.1mg)制备步骤：(1)取注射用水900ml，加入盐酸纳美芬0.1108g和磷酸二氢钠15g，搅拌使溶解；(2)用0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH值至3.5～4.5，加入0.5％(w/v)的药用炭，搅拌吸附15分钟，过滤，补充注射用水至足量；(3)经0.22μm滤器过滤后分装，充氮气，熔封，121℃湿热灭菌12分钟，得到盐酸纳美芬注射液。稳定性比较：1.影响因素试验将实施例1～5和比较例1～4样品，分别在光照(照度为4500lx±500lx的强光)和高温(60℃烘箱)条件下放置10天，并与0天结果比较，检测结果如下：结论：本发明实施例1～5和比较例1～2样品在光照(4500lx)及高温(60℃)条件下放置10天，其性状、pH值和含量检查指标均无明显变化。比较例1～2样品有关物质明显大于实施例1～5样品的，尤其体现在其他单杂和其他总杂的含量，提示磷酸二氢钠较其他弱酸盐，能明显降低杂质水平，且保证盐酸纳美芬注射液的稳定性。实施例1～4、比较例3～4样品中盐酸纳美芬以纳美芬计与磷酸二氢钠的重量配比分别为1∶10、1∶20、1∶50、1∶100、1∶5、1∶150，样品间性状和含量均无显著差异，能反映产品质量指标为pH值和有关物质，其中，样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配比与pH值关系见图1，样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配比与总杂含量关系见图2。由图1、图2可知，样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配比小于1∶10，灭菌前后pH值变化大，且在光照(4500lx)及高温(60℃)条件下放置10天，pH值和有关物质变化明显；样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配比大于1∶100，虽然pH值较稳定，但杂质水平明显较高；样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配在1∶10～100之间，pH值稳定且有关物质较小，质量最佳。因此，确定样品中盐酸纳美芬(以纳美芬计)与磷酸二氢钠的重量配在1∶10～100之间。2.加速与长期试验为进一步考察实施例1～5样品的稳定性，将实施例1～5样品按市售包装，温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样检测，并与0月结果比较；按市售包装，温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的长期试验条件下放置24个月，于第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月、第24个月末取样检测，并与0月结果比较。加速试验考察结果如下：长期试验考察结果如下：加速试验及长期24月试验中，实施例1～5样品的性状、pH值、有效成分含量及有关物质等均无显著变化。3.总结通过实施例1～5与比较例1～4的对比研究可知，实施例1～5样品在生产过程中就已显示其优越性，主要表现在灭菌前后pH值变化较小，生产容易控制，且有关物质较小；稳定性试验样品的性状、pH值、有效成分含量及有关物质等均无显著变化，可以使产品的储藏期达到通常的24个月。当前第1页1 2 3