一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种增加骨密度的药物组合物，该药物组合物由下列重量份的原料制成：碳酸钙150～350份、D-氨基葡萄糖盐酸盐100～250份、维生素D30.2～0.6份。本发明针对骨质疏松发病的原因，采取补充钙质与修复软骨损伤、保护骨关节的方法来防止骨量丢失，增加骨密度，可用于防治骨关节炎、骨质疏松症。
【专利说明】一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种增加骨密度的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]骨质疏松症是一种严重影响人类健康、发病率高的常见病，随着全球人口的老龄化，已成为世界医学界研究的热点之一。骨质疏松症是一种全身性的骨量减少及骨组织显微结构发生变化，骨的脆性增加，骨的强度降低，在无创伤或轻度创伤情况下，可发生骨折的疾病。骨质疏松症早期可无任何症状，故称之为静悄悄的流行病。骨质疏松症的患者表现为周身骨骼的疼痛、体态变形、驼背、身长缩短以及一系列并发症，其中骨折是最严重的并发症，治疗效果往往不佳，甚至造成终身残疾，给患者造成巨大痛苦。[0003]发生骨质疏松症的原因与骨量的丢失有密切关系，骨的强度和完整，取决于来自造血组织的破骨细胞对骨的吸以及来自骨髓基质的成骨细胞对骨的重建之间的平衡。中老年人随着年龄老化、性激素分泌的减少、钙调节激素的分泌失调、体内维生素D的减少或由于骨关节炎、软骨损伤等疾病原因，骨吸收超过了骨形成，出现骨量丢失。市场上保健食品中增加骨密度功能的产品多以钙制剂结合补肾中药或保护软骨组织、抗关节炎症的药物组方，保健食品以其安全、可以长期食用的优点，作为药品的补充，为骨质疏松症的防治提供了很好的选择，使有骨质疏松易患骨折的人，能够早期干预治疗，避免发生严重并发症。本发明综合防治骨质疏松症的用药原则，针对骨质疏松发病的原因，采取补充钙质与修复软骨损伤、保护骨关节的方法来防止骨量丢失，增加骨密度，从而防治骨质疏松症。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是提供一种具有增加骨密度功能，用于防治骨质疏松症的药物组合物。
[0005]本发明要解决的另一技术问题是提供该药物组合物的制备方法。
[0006]为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的:
一种增加骨密度的药物组合物，由下列重量份的原料制成:碳酸钙150~350份、D-氨基葡萄糖盐酸盐100~250份、维生素D3 0.2~0.6份。
[0007]以上所述增加骨密度的药物组合物，优选由下列重量份的原料制成:碳酸钙200~300份、D-氨基葡萄糖盐酸盐150~200份、维生素D3 0.3~0.5份。
[0008]以上所述增加骨密度的药物组合物，进一步优选由下列重量份的原料制成:碳酸钙250份、D-氨基葡萄糖盐酸盐170份、维生素D3 0.4份。
[0009]利用上述原料配方，可按常规的制剂学方法，加适当的辅料制成各种制剂，如:胶囊剂、片剂等。
[0010]制备方法包括如下步骤:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A、辅料适量置混合机中混合均匀，制成制剂，即得。
[0011]上述步骤b中D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3的混合可采用等量递增法混合均匀。
[0012]制法中所述辅料可以是淀粉、硬脂酸镁等，其使用量按制剂学常规用量而定。
[0013]本发明中，碳酸钙既能作为骨吸收抑制剂又可作为骨形成促进剂来保证骨形成和骨吸收之间的平衡。通常对中老年人来说，每日摄入足够的钙元素，再配合适当的维生素D3强化，就能保证骨形成和骨吸收之间的平衡，预防骨质疏松。D-氨基葡萄糖盐酸盐能增加人体软骨细胞特异性II型胶原的合成，抑制IL -1介导的软骨细胞中聚合素酶的活性,从而减少关节病人软骨丢失，具有促进前成骨细胞分化、加速骨形成的作用，对骨膜下骨痂的生长能起导向作用。维生素D3是人体所必需的脂溶性维生素，具有促进小肠对钙的吸收，促进钙和磷在骨骼中的沉积，促进肾脏对钙、磷的重吸收的作用。此外，维生素D3对骨吸收、骨矿化、骨形成、骨发育有直接作用。本发明通过碳酸钙结合维生素D3为机体补充钙质，保证骨形成和骨吸收之间的平衡；D_氨基葡萄糖盐酸盐保护软骨组织，防治骨关节炎；三种原料配合共同发挥增加骨密度的保健功能。
[0014]通过阅读下面的描述和所附的权利要求书，可更好地理解本发明的这些和其他的特征、方面和优点。
【具体实施方式】
[0015]虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。
[0016]如本文所用，单词“优选的”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，
一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。
[0017]组方
本发明的增加骨密度的药物组合物，由下列重量份的原料制成:碳酸钙150~350份、D-氨基葡萄糖盐酸盐100~250份、维生素D3 0.2~0.6份。
[0018]为了递送更好的有益效果，即介于“增加骨密度的疗效”和“生产成本”之间的平衡，原料的用量优选为:碳酸钙200~300份、D-氨基葡萄糖盐酸盐150~200份、维生素D3 0.3~0.5份。更优选为:碳酸钙250份、D-氨基葡萄糖盐酸盐170份、维生素D3 0.4份。
[0019]制备方法
本发明的增加骨密度的药物组合物，可以制成胶囊剂、片剂等，其最优选的剂型是胶囊剂。
[0020]本发明的增加骨密度的药物组合物，制备方法是:
a按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A、辅料适量置混合机中混合均匀，制成胶囊剂即得。[0021]其最优剂型胶囊剂的制备方法是:
a按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A、辅料适量置混合机中混合均匀，待色泽一致，无色差，装入胶囊，每粒装0.45g，即得。
[0022]以下通过药效、毒理试验来进一步说明本发明的优点。
[0023]毒理试验
一、试验目的:检验产品是否具有毒性。
[0024]二、试验材料:
样品:实施例1产品，内容物为白色粉末，摄入量为2.70g/60kg.bw.日。
[0025]实验动物:SPF级昆明种小鼠、Wistar大鼠。
[0026]实验动物饲养环境:温度20~25°C，相对湿度40~70%。
[0027]三、试验方法:
通过小鼠经口急性毒性试验(取实施例1产品，以20.0g/kg.BffX2的剂量经口二次染毒，灌胃量为0.20ml/10g.BWX 2)、大鼠经口急性毒性试验(取实施例1产品，以20.0g/kg.Bff X 2的剂量经口二次染毒，灌胃量为0.20ml/100g.BWX 2)、Ames试验(试验设0.2、
0.5、1.0,2.5,5.0mg/皿5个剂量，同时设空白对照、溶剂对照和阳性对照)、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验(采用间隔24h两次经口灌胃法进行试验，以40mg/kg.Bff剂量的环磷酰胺为阳性对照，以蒸馏水为阴性对照，试验组3个剂量分别为:2.50,5.00、10.00g/kg.Bff的受试液给小鼠灌胃)、小鼠睾丸染色体畸变试验(以2.0mg/kg.BW剂量的丝裂霉素为阳性对照，以蒸馏水为阴性对照，试验组3个剂量分别为:2.50,5.00,10.00g/kg.Bff的受试液给小鼠灌胃)、30天喂养试验(取实施例1产品，根据人体日摄入量为2.70 g/60kg.BW，设计三个剂量:1.13g/kg.Bff,2.25 g/kg.BW、4.50 g/kg.Bff,分别取受试物 169.50g、337.50g、675.0Og加基础饲料至15kg，制成块料喂养30天，以基础饲料喂养阴性对照组)来进行毒理学试验的评定。
[0028]四、试验结果:
1、急性毒性试验:实施例1产品对两种性别的大、小鼠经口急性毒性(MTD)均大于20.0g/kg.BW,根据急性毒性分级,实施例1产品属无毒物。
[0029]2、遗传毒性试验:
(I)Ames试验:结果为阴性。
[0030](2)小鼠骨髓嗜多染红细胞核试验:结果为阴性。
[0031](3)小鼠睾丸染色体畸变试验:结果为阴性。
[0032](4)30天喂养:根据卫生部《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)中30天喂养试验的评价标准判定:以1.13,2.25,4.50/kg.BW的实施例1产品内容物掺入饲料中喂养大鼠30天，在试验期间，各组动物生长活动良好，体重、增重、食物利用率及脏体比值与对照组比较，差异均无显著性(P > 0.05);血液学指标、生化指标均在本检测单位正常范围内；大体解剖未见异常，未发现与受试样品相关的病理组织学改变，本品经30天喂养试验未见明显的毒性作用。
[0033]药理试验一、试验目的:检验产品是否具有增加骨密度的保健作用
二、试验材料:
1.样品:实施例1产品，内容物为白色粉末，摄入量为2.70g/60kg.bw.日。
[0034]2.试验动物:二级雄性Wistar大鼠70只，体重为52~75g。
[0035]3.实验动物饲养环境:实验室温度20~23°C，湿度44~60%RH。
[0036]4.主要仪器:
原子吸收光谱仪、单光子骨密度仪、精密卡尺、动物解剖器械、千分之一天平、万分之一天平、动物天平、105 °C烘箱、消化炉。
[0037]5.动物分组:
按推荐用量计算每人每天可补钙约567mg，将动物随机分为6组，即低钙基础饲料组、受试物低、中、高剂量实验组，分别相当于成人每公斤体重推荐量的5倍、10倍及20倍(根据大鼠平均每公斤体重进食80g，按0.22g/kg.BW、0.45g/kg.BW、0.90g/kg.Bff的剂量配制成半合成饲料，饲料中受试物的含量分别为2.81g/kg、5.62g/kg、ll.25g/kg)，再根据实验组饲料的含钙量设置中、高剂量碳酸钙模型组。每组10只动物，单笼喂养，自由进食，饮去离子水，称体重，记录进食量，实验周期为12周。
[0038]6.饲料的配制:
低钙饲料配方(g/kg):酪蛋白100g，黄豆粉150g、小麦面粉540g、花生油40g、纤维素20g、淀粉110g、混合维生素10g、混合无机盐26g、DL-蛋氨酸2g、氯化胆碱2g、调整饲料的钙含量为1500mg/kg左右，饲料中维生素D的含量为1000IU/kg。第I组为低钙基础饲料组，第2、3组为碳酸钙中剂量和高剂量组，第4、5、6组为实施例1产品低、中、高剂量实验组，每组配制22kg的饲料。其中:
低钙基础饲料组:实测每公斤饲料含钙量1453mg。
[0039]碳酸钙模型组饲料:
中剂量碳酸钙组:在低钙基础饲料中添加碳酸钙2.95g/kg，配制中剂量碳酸钙组饲料，实测每公斤饲料含韩量2623mg。
[0040]高剂量碳酸钙组:在低钙基础饲料中添加碳酸钙5.91g/kg，配制高剂量碳酸钙组饲料，实测每公斤饲料含韩量3752mg。
[0041]样品各剂量组饲料:
低剂量受试物实验组:在低钙基础饲料中添加受试物2.81g/kg,配制样品低剂量组饲料，实测每公斤饲料含钙量2100mg。
[0042]中剂量受试物实验组:在低钙基础饲料中添加受试物5.62g/kg,配制样品中剂量组饲料，实测每公斤饲料含韩量2650mg。
[0043]闻剂量受:试物实验组:在低钙基础词料中添加受:试物11.25g/kg,配制样品闻剂量组饲料，实测每公斤饲料含钙量3720mg。
[0044]三、试验步骤:
1.生长发育:大鼠经适应期一周后，分笼饲养12周，每组10只，每周称体重一次。
[0045]2.股骨重量测量:动物喂养12周后处死，剥离出一侧股骨，于105烘箱中烘烤至恒重，称量骨干重。
[0046]3.股骨密 度测量:用单光子骨密度仪测量股骨中点及股骨远心端的骨密度。[0047]4.钙含量的测定:准确称取受试物样品、动物饲料0.300~1.000，大鼠一侧股骨烤至恒重后整体采用湿法消化，用原子吸收分光光度法测定钙含量(GB/T5009.92-2003)。
[0048]5.统计学方法:用SPSS10.0for Windows软件进行方差分析检验。
[0049]四、试验结果:
1、样品各剂量组与相应的碳酸钙模型组比较进食量、钙摄入量无显著性差异，在钙剂量相同的情况下，实施例1产品实验组与碳酸钙模型组比较，大鼠的体重差异均无显著性(P > 0.05)。
[0050]2、低、中、高剂量受试物实验组大鼠股骨长度和股骨重量及中、高剂量受试物实验组大鼠的股骨钙含量(每克)高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P < 0.05)；在钙剂量相同情况下，受试物实验组与碳酸钙模型组比较，中、高剂量受试物实验组大鼠的股骨长度、重量及股骨钙含量高于碳酸钙模型组，且差异有显著性(P < 0.05)。
[0051]3、低、中、高剂量受试物实验组大鼠股骨远心端和股骨中点的骨密度高于低钙基础饲料组，且差异有显著性(P < 0.05);在钙剂量相同情况下，受试物实验组与碳酸钙模型组比较，受试物实验组大鼠股骨远心端及股骨中点的骨密度高于碳酸钙模型组，且有显著差异(P < 0.05)。
[0052]结论:实施例 1的产品相对于低钙基础饲料组及碳酸钙对照组具有显著的增加骨密度的效果。
[0053]实施例
[0054]下列实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施方案。这些实施例仅仅是说明性的，而非限制本发明的范围，因为在不背离本发明的实质和范围的情况下其许多变型是可能的。
[0055]实施例1
配方:碳酸钙250g、D-氨基葡萄糖盐酸盐170g、维生素D3 0.4g。
[0056]制备方法:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素队用等量递增法混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A及淀粉26g、硬脂酸镁3.6g，置混合机中混合30分钟，混合均匀，混合粉色泽一致，无色差，得总混合粉；
d.将步骤c混合后的总混合粉填充胶囊，每粒0.45g,即得。
[0057]实施例2
配方:碳酸1丐200g、D-氨基葡萄糖盐酸盐100g、维生素D3 0.35g。
[0058]制备方法:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素队用等量递增法混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A及淀粉30g、硬脂酸镁4g，置混合机中混合20分钟，混合均匀，混合粉色泽一致，无色差，得总混合粉；
d.将步骤c混合后的总混合粉填充胶囊，每粒0.40g。[0059]实施例3
原料配方:碳酸韩300g、D-氨基葡萄糖盐酸盐150g、维生素D3 0.5g0
[0060]制备方法:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素队用等量递增法混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A及淀粉25g、硬脂酸镁5g，置混合机中混合30分钟，混合均匀，混合粉色泽一致，无色差，得总混合粉；
d.将步骤c混合后的总混合粉填充胶囊，每粒0.30g。
[0061]实施例4
原料配方:碳酸韩350g、D-氨基葡萄糖盐酸盐120g、维生素D3 0.6g。
[0062]制备方法:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素队用等量递增法混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A及淀粉35g、硬脂酸镁6g，置混合机中混合35分钟，混合均匀，混合粉色泽一致，无色差，得总混合粉；
d.将步骤c混合后的总混合粉填充胶囊，每粒0.35g。
[0063]实施例5
原料配方:碳酸钙150g、D-氨基葡萄糖盐酸盐250g、维生素D3 0.2g。
[0064]制备方法为:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素队用等量递增法混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A及淀粉10g、硬脂酸镁3g，置混合机中混合40分钟，混合均匀，混合粉色泽一致，无色差，得总混合粉；
d. 将步骤c混合后的总混合粉填充胶囊，每粒0.38g。
[0065]实施例6
原料配方:碳酸韩280g、D-氨基葡萄糖盐酸盐200g、维生素D3 0.3g。
[0066]制备方法:
a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙；
b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3混合均匀，得混合粉A，备用；
c.将碳酸钙、混合粉A及淀粉40g、硬脂酸镁2g置混合机中混合50分钟，混合均匀，混合粉色泽一致，无色差，得总混合粉；
d.将步骤c混合后的总混合粉填充胶囊，每粒0.50g。
【权利要求】
1.一种增加骨密度的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料制成:碳酸钙150~350份、D-氨基葡萄糖盐酸盐100~250份、维生素D3 0.2~0.6份。
2.根据权利要求1所述增加骨密度的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料制成:碳酸钙200~300份、D-氨基葡萄糖盐酸盐150~200份、维生素D3 0.3~0.5份。
3.根据权利要求1所述增加骨密度的药物组合物，其特征在于，由下列重量份的原料制成:碳酸钙250份、D-氨基葡萄糖盐酸盐170份、维生素D3 0.4份。
4.根据权利要求1~3中任一所述增加骨密度的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制成胶囊剂或片剂。
5.一种如权利要求1~3中任一所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: a.按照配方量称取D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3和碳酸钙； b.将D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3混合均匀，得混合粉A，备用； c.将碳酸钙、混合粉A、辅料适量置混合机中混合均匀，制成制剂，即得。
6.根据权利要求5所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤b中D-氨基葡萄糖盐酸盐、维生素D3的混合是采用等量递增法混合均匀。
【文档编号】A61K31/593GK103720710SQ201310715610
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月23日 优先权日:2013年12月23日
【发明者】阮碧芳, 罗桂容, 黄园, 陈晓军, 李品, 梁尚焕, 韦慧鲜 申请人:广西博科药业有限公司