用于治疗急性髓细胞样白血病或慢性髓细胞样白血病的新组合产品的制作方法
【专利摘要】本发明涉及N-[2-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基氨基)-6-(2,6-二氯苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(1,1-二甲基乙基)-脲和阿糖胞苷的组合产品以及它们用于治疗AML或CML的用途。
【专利说明】用于治疗急性髓细胞样白血病或慢性髓细胞样白血病的新 组合产品
[0001] 本发明涉及白血病，具体涉及髓细胞样白血病（myeloidleukaemias)的治疗。
[0002] 白血病是一种骨髓和血液的癌性疾病。可以区分四种类型白血病：慢性髓细胞样 白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴白血病和急性淋巴白血病。
[0003] 迅速发展的急型髓细胞样白血病称为AML或急性髓细胞样白血病。渐进性、较少 激进发展的慢型髓细胞样白血病称为CML或慢性髓细胞样白血病。这些是以骨髓细胞的克 隆扩张为特征的骨髓克隆性疾病，其中骨髓细胞的克隆扩张通常不能区分并且积累在骨髓 和血液中。
[0004] 根据美国癌症学会（AmericanCancerSociety)的研究，据估计美国于2006年会 诊断出11，930例新AML病例和4, 500例新CML病例。在2002至2006年期间，AML的5年存 活率为 20. 4%，而CML的 5 年存活率为 42. 3 %(CancerFactsandFigures2006,American CancerSociety,www.leukemia-lymphoma,org/)〇
[0005] 根据1976年法国-美国-英国（FAB)分类，有8种亚型AML，称为MO至M7,取决于 白血病发展来源的细胞的类型（Bennett等，〃Proposalsfortheclassificationofthe acuteleukaemias.French-American-British(FAB)co-operativegroup〃·BrJHaematol 33(4) :451-8)。
[0006] 罹患CML的患者中95%带有白血病细胞染色体9和22之间的基因易位。这种异 常，称为费城染色体（Phl)，导致所有类型的白细胞和血小板的增殖和不受控制的倍增。
[0007] 目前，几种药物可用于治疗白血病。然而，仍然需要新的活性治疗化合物 用于改进治疗罹患白血病的患者的策略或开发已知治疗的替代方案（PIO等，Mo1 Pharmacol, 2002, 62:304-312)。
[0008] 化合物N-[2-(2, 1，3_苯并噻二唑-5-基氨基）-6-(2,6-二氯苯基）吡啶并 [2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν' - (1，1-二甲基乙基）-脲描述于国际申请W02007/003765中，其如 下式所示：
[0009]
【权利要求】
1. 组合产品，包含化合物N- [2- (2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6- (2, 6-二氯苯基） 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν'-(1，1-二甲基乙基）-脲（A)或其水合物、盐或溶剂合物， 与阿糖胞苷（Β)，用于治疗急性髓细胞样白血病。
2. 组合产品，包含化合物Ν- [2- (2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6- (2, 6-二氯苯基） 吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-基]-Ν'-(1，1-二甲基乙基）-脲（Α)或其水合物、盐或溶剂合物， 与阿糖胞苷（Β)，用于治疗慢性髓细胞样白血病。
3. 根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物（Α)通过静脉途径给药。
4. 根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物（Α)通过口服途径给药。
5. 根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物（Α)通过静脉途径给药之后通过口服 途径给药。
6. 根据权利要求1或2的组合产品，其中化合物（Α)通过腹腔途径给药。
7. 根据前述权利要求任一项的组合产品，其中阿糖胞苷（Β)通过静脉途径给药。
8. 根据前述权利要求任一项的组合产品，其中阿糖胞苷（Β)通过腹腔途径给药。
9. 根据权利要求1的组合产品，其中化合物（Α)通过静脉途径给药且阿糖胞苷（Β)通 过静脉途径给药。
10. 根据权利要求1的组合产品，其中化合物（Α)通过口服途径给药而阿糖胞苷（Β)通 过静脉途径给药。
11. 根据权利要求1的组合产品，其中化合物（Α)通过静脉途径给药之后通过口服途径 给药而阿糖胞苷（Β)通过静脉途径给药。
12. 根据权利要求2的组合产品，其中化合物（Α)通过静脉途径给药且阿糖胞苷（Β)通 过静脉途径给药。
13. 根据权利要求2的组合产品，其中化合物（Α)通过口服途径给药而阿糖胞苷（Β)通 过静脉途径给药。
14. 根据权利要求2的组合产品，其中化合物（Α)通过静脉途径给药之后通过口服途径 给药而阿糖胞苷（Β)通过静脉途径给药。
15. 根据权利要求2的供使用的组合，其中化合物（Α)通过腹腔途径给药之后通过口服 途径给药而阿糖胞苷（Β)通过腹腔途径给药。
16. 根据前述权利要求任一项的组合产品，其中化合物（Α)和（Β)同时、分开或依次给 药。
17. 根据前述权利要求任一项的组合产品，其中它用于治疗对标准化疗具有抗性的 AML或CML患者。
18. 根据前述权利要求任一项的组合产品，其中它用于治疗高危细胞遗传患者中的 AML 或 CML。
19. 一种试剂盒，其包含： -化合物Ν-[2-(2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6-(2, 6-二氯苯基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7-基]-Ν' -(1，1-二甲基乙基）-脲（A)或其水合物、盐或溶剂合物， -阿糖胞苷（B) -用于治疗急性髓细胞样白血病的说明书。
20. -种试剂盒，其包含： -化合物N-[2-(2, 1，3-苯并噻二唑-5-基氨基）-6-(2, 6-二氯苯基）吡啶并[2, 3-d] 嘧啶-7-基]-Ν' -(1，1-二甲基乙基）-脲（A)或其水合物、盐或溶剂合物， -阿糖胞苷（B) -用于治疗慢性髓细胞样白血病的说明书。
【文档编号】A61K31/704GK104302298SQ201380025090
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年3月13日 优先权日:2012年3月14日
【发明者】B·布里, P·卡塞拉斯, S·科斯尼尔-普丘, S·杰加姆, P·佩里奥特 申请人:赛诺菲